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Sindrome hemofagocítico
- 1. “SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO” UNIVERSIDAD NACIONAL DETRUJILLO ESCUELA DE MEDICINA FACULTAD DE MEDICINA INTERNADO HOSPITAL BELÉN DE TRUJILLO – 2021 I.M. GRADOS ARANDA GEORDI MAIKEL JIANPIERRE AUTOR:
- 2. SINDROME HEMOFAGOCÍTICO LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA (HLH) • Síndrome de activación inmunitaria patológica, a menudo asociado con defectos genéticos de la citotoxicidad de los linfocitos. LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA HEREDITARIA O SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO FAMILIAR • Patrón de herencia autosómico recesivo • Condiciones • SH: mutaciones en el gen de la perforina (FHLH-2), genes MUNC13.4 (FHLH-3), sintaxina 11 (STX11 o FHLH-4) y sintaxina unida a la proteína 2 (STXBP2 o FHLH-5). • SH + albinismo parcial: mutaciones en el transporte de lisosomas (LYST o Chediak-Higashi), en la proteína 27A asociada a RAS (RAB27A o Griscelli 2), o en la subunidad de la proteína 3 B1 (AP3B1 o Hermansky-Pudlak 2) LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA ADQUIRIDA O SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO SECUNDARIO • Se asocia a causas infecciosas, neoplasias (principalmente enfermedades linfoproliferativas), enfermedades autoinmunes (llamado síndrome de activación de macrófagos) y algunas enfermedades metabólicas • El virus de Epstein Barr (VEB) es la infección más frecuentemente asociada. 2 • Espinosa Bautista K, Garciadiego Fossas P, León Rodríguez E. Síndrome hemofagocítico. Conceptos actuales. Gaceta Médica de México. 2013;149:431-7
- 3. 3 3 SINDROME DE HLH •Pacientes que muestran suficientes características diagnósticas. ENFERMEDAD DE HLH • Afecciones que se beneficiarían de las terapias inmunosupresoras dirigidas por HLH IMITACIONES DE LA ENFERMEDAD HLH • Trastornos que se asemejan al síndrome de HLH, pero son causados por otras afecciones y no se benefician de la inmunosupresión • Jordan MB, Allen CE, Greenberg J, Henry M, Hermiston ML, Kumar A, Hines M, Eckstein O, Ladisch S, Nichols KE, Rodriguez-Galindo C, Wistinghausen B, McClain KL. Desafíos en el diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica: recomendaciones del Consorcio Norteamericano de Histiocitosis (NACHO). Cáncer de sangre pediatra. Noviembre de 2019; 66 (11): e27929.
- 4. 4 • Ramos-Casals M,Brito-Zerón P, López-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014 Apr 26;383(9927):1503-1516.
- 5. 5 • Ramos-Casals M,Brito-Zerón P, López-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014 Apr 26;383(9927):1503-1516.
- 6. 6 • Itziar Astigarraga,Luis Gonzalez-Granado, Luis M. Allende, Laia Alsina. Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces. An Pediatr (Barc). 2018; 89(2):124.e1---124.e8
- 7. 7 • Itziar Astigarraga,Luis Gonzalez-Granado, Luis M. Allende, Laia Alsina. Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces. An Pediatr (Barc). 2018; 89(2):124.e1---124.e8
- 8. 8 • Kenneth LMcClain, Olive Eckstein. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. UpToDate. 2021 • Espinosa Bautista K, Garciadiego Fossas P, León Rodríguez E. Síndrome hemofagocítico. Conceptos actuales. Gaceta Médica de México. 2013;149:431-7 Respuesta inmune desproporcionada e inefectiva, desencadenada por un aumento en la producción de citocinas, resultado de la activación excesiva de las células T.
- 9. 9 • Kim YR,Kim DY. Estado actual del diagnóstico y tratamiento de la linfohistiocitosis hemofagocítica en adultos. Blood Res. 30 de abril de 2021; 56 (S1): S17-S25.
- 10. 10 PRESENTACIÓN INICIAL Enfermedad febrilaguda o subaguda asociada con afectación de múltiples órganos. • Fiebre - 95 por ciento • Esplenomegalia - 89 por ciento • Bicitopenia (GR – PLT) - 92 por ciento • Hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia: 90 por ciento • Hemofagocitosis: 82 por ciento • Ferritina> 500 mcg / L - 94 por ciento • Actividad de células NK baja / ausente: 71 por ciento • Elevación de CD25 soluble - 97 por ciento HLH-2004 INFECCIONES COMUNES, FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO, HEPATITIS O ENCEFALITIS • Kenneth L McClain, Olive Eckstein. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. UpToDate. 2021
- 11. 11 • Ramos-Casals M,Brito-Zerón P, López- Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014 Apr 26;383(9927):1503-1516.
- 12. 12 • Itziar Astigarraga,Luis Gonzalez-Granado, Luis M. Allende, Laia Alsina. Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces. An Pediatr (Barc). 2018; 89(2):124.e1---124.e8
- 13. 13 • Kenneth LMcClain, Olive Eckstein. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. UpToDate. 2021 SOSPECHA EXAMEN FÍSICO • Exantemas • Hemorragia • Linfadenopatía • Hepatoesplenomegalia • Anomalías neurológicas
- 14. 14 • Kenneth LMcClain, Olive Eckstein. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. UpToDate. 2021 • Itziar Astigarraga, Luis Gonzalez-Granado, Luis M. Allende, Laia Alsina. Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces. An Pediatr (Barc). 2018; 89(2):124.e1---124.e8 Si ni sCD25 ni CXCL9 están elevados, el diagnóstico de HLH es poco probable y se deben considerar seriamente otros trastornos en el diagnóstico diferencial. 9. CXCL9 elevado Homocigosidad o heterocigosidad compuesto para las mutaciones HLH-asociado verificadas (PRF1 , UNC13D , STX11 , STXBP2 , RAB27A , SH2 D1A , BIRC4 , LYST , ITK , SLC7A7 , XMEN , HPS ) o defectos génicos de genes reguladores otra inmunes CRITERIOS DIAGNÓSTICOS HLH-04
- 15. 15 • Brisse E,Matthys P, Wouters CH. Understanding the spectrum of haemophagocytic lymphohistiocytosis: update on diagnostic challenges and therapeutic options. Br J Haematol. 2016 Jul;174(2):175-87 • S: 93% • E: 86%
- 16. 16 OBJETIVO: Supresión ycontrol de la hiperinflación e hipercitonemia y la eliminación de células activadas e infectadas. • El tratamiento debe ajustarse a la gravedad clínica y evolución. Hay formas muy graves de progresión fulminante que requieren terapia específica y medidas de soporte intensivo de forma empírica y urgente. • Mientras que otros casos son más leves o cursan de forma recidivante y responden a tratamientos menos agresivos. • Itziar Astigarraga, Luis Gonzalez-Granado, Luis M. Allende, Laia Alsina. Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces. An Pediatr (Barc). 2018; 89(2):124.e1---124.e8 • Dexametasona 10 mg/m2: Forma primaria • Metilprednisolona: 10 mg/m2: Forma secundaria
- 17. 17 TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN HLH-94 /HLH-04 Quimioterapia intratecal Infliximab, Alemtuzumab, Anakinra, Vincristina. Globulina Antitimocito (GAT) / Alemtuzumab 1 mg/kg dividido en 4 días • Pacientes con LHF recurrente o progresiva • Afección al SNC TRATAMIENTO DE RESCATE • Itziar Astigarraga, Luis Gonzalez-Granado, Luis M. Allende, Laia Alsina. Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces. An Pediatr (Barc). 2018; 89(2):124.e1---124.e8
- 18. 18 • La RoséeP, Horne A, Hines M, von Bahr Greenwood T, Machowicz R, Berliner N et al. Recomendaciones para el manejo de la linfohistiocitosis hemofagocítica en adultos. Sangre. 2019; 133 (23): 2465-2477.
- 19. 19 • Ramos-Casals M,Brito-Zerón P, López-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014 Apr 26;383(9927):1503-1516.
- 20. 20 • La RoséeP, Horne A, Hines M, von Bahr Greenwood T, Machowicz R, Berliner N et al. Recomendaciones para el manejo de la linfohistiocitosis hemofagocítica en adultos. Sangre. 2019; 133 (23): 2465-2477.
- 21. 21 El SHF tieneuna alta mortalidad, con una supervivencia aproximada de 2 meses sin tratamiento, por lo que es prioritario iniciar manejo en cuanto se establezca el diagnóstico. Histiocyte Society (HS) en 1994 (HLH-94), reportando una supervivencia global del 55% con un seguimiento de 3.1 años. • Espinosa Bautista K, Garciadiego Fossas P, León Rodríguez E. Síndrome hemofagocítico. Conceptos actuales. Gaceta Médica de México. 2013;149:431-7
- 22.
Notas del editor
- #9 Fisiopatología SH: se caracteriza por una respuesta inmune desproporcionada, desencadenada por un aumento en la producción de citocinas e interleucinas, resultado de la activación excesiva de las células T. La alteración en la regulación del sistema inmune está relacionada con defectos en la actividad citotóxica mediada por perforina, de las células T CD8 y NK. Anomalías inmunológicas : la HLH es un síndrome de inflamación excesiva y destrucción tisular debido a una activación inmunitaria anormal. Se cree que el estado inmunitario hiperinflamatorio / desregulado está causado por la ausencia de una regulación negativa normal por parte de los macrófagos y linfocitos activados [ 2 ]. Los tipos de células involucradas en la patogénesis de HLH incluyen los siguientes: ●Macrófagos : los macrófagos son células presentadoras de antígenos profesionales derivadas de monocitos circulantes; presentan antígenos extraños a los linfocitos. En la HLH, los macrófagos se activan y secretan cantidades excesivas de citocinas, lo que finalmente causa un daño tisular severo que puede provocar insuficiencia orgánica. (Consulte "Descripción general del sistema inmunológico innato", sección sobre "Monocitos y macrófagos" ). ●Células asesinas naturales y linfocitos citotóxicos: las células asesinas naturales (NK) constituyen del 10 al 15 por ciento de los linfocitos. Las células NK eliminan las células huésped dañadas, estresadas o infectadas, como los macrófagos, típicamente en respuesta a una infección viral o una neoplasia maligna, sin restricciones de MHC. (Consulte "Descripción general del sistema inmunológico innato", sección sobre "Células asesinas naturales (NK)" ). Los linfocitos citotóxicos (CTL) son linfocitos T activados que lisan células autólogas tales como macrófagos que portan antígenos extraños en asociación con proteínas de histocompatibilidad de clase I. La mayoría de CTL expresan CD8. (Ver "La respuesta inmune celular adaptativa: células T y citocinas", sección sobre "Activación de células T CD8 +" ). En HLH, las células NK y / o CTL no eliminan los macrófagos activados. Esta falta de regulación de retroalimentación normal da como resultado una activación excesiva de células T CD8 + y macrófagos con niveles muy elevados de interferón gamma y otras citocinas, que impulsan la patología de HLH [ 2-8 ]. (Consulte 'Perfil inmunológico' a continuación y 'Tormenta de citocinas' a continuación). Otras anomalías de los linfocitos incluyen la alteración del número de subconjuntos de linfocitos CD4 y CD8 [ 9 ]. En una serie de pacientes adultos, aquellos con mayor número de CD8 y menor proporción de CD4 / CD8 tuvieron la mejor supervivencia. La disminución del número total de CD3 presagiaba un mal resultado. (Consulte "Tratamiento y pronóstico de la linfohistiocitosis hemofagocítica", sección sobre "Pronóstico" ). La eliminación normal de macrófagos activados por células NK y CTL se produce a través de citotoxicidad dependiente de perforina. Las células NK y los CTL lisan las células diana en una serie de pasos que incluyen la formación de una sinapsis inmunológica; creación de un poro en la membrana del macrófago; y suministro de gránulos citolíticos al macrófago. Los gránulos contienen una variedad de proteasas, como la granzima B, que pueden iniciar la muerte celular, a menudo por apoptosis. La mayoría de los defectos genéticos en pacientes con HLH familiar codifican proteínas involucradas en este proceso. (Consulte "La respuesta inmune celular adaptativa: células T y citocinas" y "Síndromes de deficiencia de células NK: manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre "Mecanismos de muerte" y "Genética" a continuación). La activación del sistema inmunológico por el receptor tipo Toll (TLR) puede ser otra causa de HLH [ 10 ]. Los TLR son receptores no específicos de antígeno en la superficie de las células NK que son activados por componentes de bacterias, hongos, virus o micoplasmas. Los ratones normales con estimulación repetida de TLR9 desarrollan una enfermedad similar al síndrome de activación de macrófagos (MAS) [ 11 ]. Los genes asociados con la señalización del receptor de TLR / interleucina 1 (IL-1R) están regulados positivamente en pacientes con artritis idiopática juvenil y MAS [ 12 ]. Hemofagocitosis : además de la presentación de antígenos y la producción de citocinas, los macrófagos también pueden fagocitar las células huésped. La hemofagocitosis se refiere a la ingestión (literalmente "comer") de las células sanguíneas del huésped por los macrófagos. La hemofagocitosis se caracteriza por la presencia de glóbulos rojos, plaquetas o glóbulos blancos (o fragmentos de estas células) dentro del citoplasma de los macrófagos (Foto 1 y imagen 2). La hemofagocitosis se puede observar en biopsias de tejidos inmunes (ganglios linfáticos, bazo, hígado) o aspirados / biopsias de médula ósea. Aunque puede ser un marcador de activación excesiva de macrófagos y respalda el diagnóstico de HLH, la hemofagocitosis por sí sola no es patognomónica ni necesaria para el diagnóstico de HLH. (Consulte 'Evaluación de la médula ósea' a continuación y 'Diagnóstico' a continuación). Tormenta de citocinas : la activación persistente de macrófagos, células NK y CTL en pacientes con HLH conduce a una producción excesiva de citocinas (tormenta de citocinas) por parte de todos estos tipos de células, y se cree que es responsable de la falla multiorgánica y la alta mortalidad de este síndrome. [ 2,13,14 ]. Las citocinas que se encuentran en niveles extremadamente altos en el plasma de pacientes con HLH incluyen interferón gamma (IFN gamma), la quimiocina CXCL9 (que está regulada por IFN gamma) [ 15 ]; factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa); interleucinas (IL) tales como IL-6, IL-10, IL-12; y el receptor soluble de IL-2 (CD25) [ 16-18 ]. Los niveles elevados de IL-16 pueden ser importantes para una respuesta de tipo TH1 que recluta macrófagos y otras células implicadas en HLH [ 19 ]. En un estudio de adultos con HLH secundaria, se encontraron niveles marcadamente elevados de IL-18 y su proteína de unión [ 20]. Algunas de estas citocinas se pueden medir en suero y son útiles para distinguir la HLH de otras afecciones. Un estudio de IFN gamma, IL-6 e IL-18 en pacientes con AIJ sistémica (AIJs) versus HLH mostró niveles más altos de proteínas inducidas por IFN gamma e IFN gamma en HLH en comparación con AIJs, pero la proporción de IL-18 / IFN gamma fue mayor en AIJs [ 21 ]. (Consulte 'Pruebas especializadas' a continuación). Un estudio extenso sobre el papel de IL-18 en MAS y otras condiciones reumatológicas ha arrojado luz sobre las diferencias en la fisiopatología de HLH y MAS [ 22 ]. Los niveles de IL-18 no unida (libre)> 24 000 pg / ml podrían distinguir el MAS de la HLH familiar con una sensibilidad del 83 por ciento y una especificidad del 94 por ciento. Muchos pacientes con MAS tenían niveles de IL-18> 100.000 pg / ml, lo que ayudó a distinguir MAS de otras afecciones autoinflamatorias. Un modelo de ratón de MAS reveló que la IL-18 fue producida principalmente por el epitelio intestinal, que proporciona un modelo biológico intrigante para un síndrome de enterocolitis infantil y MAS causado por hiperactividad del inflamasoma NLRC4 [ 23 ]. Desencadenantes : los pacientes con HLH pueden tener un solo episodio de la enfermedad o episodios recidivantes, y las recaídas ocurren con mayor frecuencia en pacientes con HLH familiar. El desencadenante de un episodio agudo suele ser una infección o una alteración de la homeostasis inmunitaria. Las dos amplias categorías de desencadenantes incluyen los que causan la activación inmunitaria y los que conducen a la inmunodeficiencia. La activación inmune de una infección es un desencadenante común tanto en pacientes con predisposición genética como en casos esporádicos sin una causa genética subyacente identificada. El desencadenante infeccioso más común es una infección viral, especialmente el virus de Epstein-Barr (VEB) [ 2 ]. La infección primaria por VEB puede desencadenar HLH en individuos con un defecto en la citotoxicidad dependiente de la perforina, así como en aquellos sin predisposición conocida; los pacientes con enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (XLP) tienen un riesgo particularmente alto [ 24 ]. También están implicados muchos otros organismos infecciosos. La enfermedad de Kawasaki, una vasculitis común de la infancia, también puede desencadenar HLH y, a menudo, puede diagnosticarse erróneamente al principio. Los inhibidores del punto de control inmunológico, nivolumab e ipilimumab, puede estar relacionado con el desarrollo de HLH, pero la incidencia aún no se ha definido [ 25 ]. (Consulte 'Síndromes de inmunodeficiencia' a continuación y 'Infecciones' a continuación y "Enfermedad de Kawasaki: características clínicas y diagnóstico" ). La liberación excesiva de citocinas en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (EGC) también puede conducir a HLH. En una institución, 3 de 17 pacientes con EGC desarrollaron HLH [ 26 ]. Las causas comunes de los desencadenantes de inmunodeficiencia incluyen síndromes hereditarios, neoplasias malignas, trastornos reumatológicos o infección por VIH. (Consulte 'Genética' a continuación y 'Malignidad' a continuación y 'Trastornos reumatológicos / MAS' a continuación e 'Inmunodeficiencia' a continuación). La coexistencia de una desregulación inmunitaria con una inflamación no controlada distingue a la HLH de otros síndromes de activación inmunitaria, inmunodeficiencias y estados inflamatorios [ 24 ].