1. 10
Interacciones de fármacos y sus implicaciones clínicas
M. A. de Cos
I. CONSIDERACIONES GENERALES clínica de esa interacción. El otro aspecto de vital impor-
tancia es la gravedad del efecto de la interacción, parti-
1. Concepto y planteamiento general cularmente aquellas interacciones con riesgo potencial
para la vida del paciente, como son gran parte de las in-
Se denomina interacción farmacológica a la acción que teracciones que afectan los fármacos anticoagulantes o
un fármaco ejerce sobre otro, de modo que éste experi- los hipoglucemiantes.
mente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efec- El médico, por lo tanto, debe conocer qué fármacos,
tos. En toda interacción hay, pues, un fármaco cuya ac- entre los que prescribe, experimentan interacciones con
ción es modificada y otro u otros que actúan como mayor frecuencia y, en particular, aquellas interacciones
precipitantes o desencadenantes de la interacción. En al- que pueden ser graves. Como guía orientativa el lector
gunos casos, la interacción es bidireccional. dispone al final de este capítulo de una tabla que recoge
En ocasiones, al asociar fármacos, se potencian sus una serie de interacciones con posible repercusión clí-
efectos terapéuticos, ocurriendo este fenómeno con tal nica. Los datos obtenidos a partir de estudios in vitro, con
frecuencia que utilizamos esta interacción para obtener, animales de experimentación e incluso de individuos sa-
mediante su asociación, un beneficio terapéutico (p. ej., nos son meramente orientativos y deben llevarnos a es-
diurético más b-bloqueante en la hipertensión arterial, tablecer una estrecha vigilancia del paciente cuando re-
corticoide más agonista b2 inhalados en el asma o azatio- cibe fármacos potencialmente interactivos. Además, la
prina más ciclosporina para la inmunodepresión postras- posibilidad de que aparezca una interacción no significa
plante). En estos casos, la incidencia de interacción se que lo haga de manera constante, ya que son muchos los
acerca al 100 % de los casos. factores que pueden influir, unos dependientes de los fár-
Sin embargo, las interacciones que más preocupan, macos y otros de las características y situación del pa-
porque complican la evolución clínica del paciente, son ciente.
aquellas cuya consecuencia no resulta beneficiosa sino
perjudicial, bien porque originan efectos adversos por ex-
2. Tipos de interacciones y mecanismos
ceso, bien porque tienen una respuesta insuficiente por
fundamentales
defecto. En este caso resulta difícil obtener datos de in-
cidencia. Por su misma naturaleza, la posibilidad de que a) De carácter farmacéutico: se refieren a las incom-
aparezcan es tanto mayor cuanto mayor sea el número de patibilidades de tipo físico-químico, que impiden mezclar
fármacos que se administren simultáneamente. Así, la dos o más fármacos en una misma solución. Los servicios
tasa de efectos adversos en pacientes hospitalizados pasa de farmacia son indispensables para establecer y preparar
del 4 %, entre los pacientes que reciben de 0 a 5 medica- correctamente las soluciones que hay que inyectar o in-
mentos, al 28 % entre los que reciben de 11 a 15, y al 54 % fundir, y dictar las normas de una correcta administración.
entre los que tienen prescritos de 16 a 20 medicamentos. b) De carácter farmacodinámico: se deben a modifi-
Este crecimiento, casi exponencial, en la incidencia de caciones en la respuesta del órgano efector, dando origen
efectos adversos, responde, entre otros factores, a la exis- a fenómenos de sinergia, antagonismo y potenciación.
tencia de interacciones farmacológicas. Para tratamien- Esta interacción puede ser realizada: a) en los receptores
tos controlados por los niveles séricos de fármacos, como farmacológicos (fenómenos de antagonismo, agonismo
es el caso de los antiepilépticos, se considera que hasta el parcial, hipersensibilización y desensibilización de recep-
6 % de los casos de toxicidad pueden estar relacionados tores); b) en los procesos moleculares subsiguientes a la
con interacciones farmacológicas. activación de receptores, y g) en sistemas fisiológicos dis-
Es interesante conocer la frecuencia con que una in- tintos que se contrarrestan o se contraponen entre sí.
teracción tiene consecuencias desfavorables para el pa- c) De carácter farmacocinético: se deben a modifica-
ciente, por toxicidad o por ineficacia; esta frecuencia va ciones producidas por el fármaco desencadenante sobre
a definir, junto con otras características, la importancia los procesos de absorción, distribución y eliminación del
165

2. 166 Farmacología humana
otro fármaco cuyo efecto es modificado. En definitiva, lo orales, aminoglucósidos, antineoplásicos e inmunode-
que cambia es el número de moléculas que han de actuar presores, y diversos fármacos que actúan en el sistema
en el órgano efector: aumentará la presencia de un fár- nervioso central.
maco en su sitio de acción si se favorece la absorción, dis-
minuirá la unión a proteínas, disminuirán los mecanismos
de eliminación o aumentará la formación de metabolitos 4. Detección y prevención de las interacciones
activos, mientras que disminuirá dicha presencia si ocu-
Dadas las dificultades para establecer el riesgo real de
rren los mecanismos contrarios.
que se desarrolle una interacción determinada, es nece-
sario identificar, en la medida de lo posible, las situacio-
3. Fármacos implicados más frecuentemente nes en las que este riesgo es mayor. Para ello puede ser
útil seguir las siguientes reglas prácticas:
La importancia de una interacción depende de varios
factores, unos relativos a los fármacos en cuestión y otros a) Conocer bien las características de los fármacos
a la propia enfermedad en tratamiento. En cuanto a los que con más frecuencia producen interacción, en espe-
fármacos, la importancia depende en buena parte de la cial aquellos fármacos que más se utilizan.
magnitud del cambio producido en la acción del fármaco b) Tener en cuenta de forma especial las interaccio-
y de su índice terapéutico. Si el índice es pequeño, cam- nes que dan origen a situaciones más graves (crisis hi-
bios pequeños pueden provocar reacciones adversas; por pertensoras, caídas bruscas de la presión arterial, hemo-
el contrario, si el índice es grande, son tolerables modifi- rragias, convulsiones, arritmias e hipoglucemia).
caciones mayores. En cuanto a la enfermedad, si ésta es c) Evitar las asociaciones de fármacos que están con-
grave, mayor significación tendrá una interacción que re- traindicadas (p. ej., inhibidores de la MAO con inhibi-
duzca la acción del fármaco. dores de la captación de serotonina).
d) Considerar siempre la situación de aquellos órga-
nos cuya enfermedad puede originar más frecuentemente
3.1. Fármacos potencialmente desencadenantes una interacción (insuficiencia renal e insuficiencia hepá-
de interacción tica).
a) Los que muestran una alta afinidad a proteínas y, e) Tratar de reducir siempre al mínimo el número de
por lo tanto, pueden desplazar con más facilidad a otros medicamentos que deben administrarse.
fármacos de sus sitios de fijación; es el caso de muchos f) Considerar la posibilidad de una interacción
antiinflamatorios no esteroideos. cuando la respuesta del paciente no es la esperada (efecto
b) Los que alteran el metabolismo de otros fárma- tóxico y falta de respuesta).
cos, porque lo estimulan o porque lo inhiben. Estimu- g) Observar cuidadosamente la acción terapéutica y
lantes bien conocidos son algunos antiepilépticos y la ri- tóxica, cuando en un tratamiento se adicionen o se su-
fampicina; inhibidores más usados son la cimetidina, el priman fármacos.
metronidazol y otros imidazoles, el alopurinol, la fenil- h) Medir los niveles de fármaco cuando se sospeche
butazona y afines. interacción y la concentración del fármaco objeto se
c) Los que alteran la función renal y el aclaramiento pueda determinar (antiepilépticos, antiarrítmicos e in-
renal de otros fármacos; es el caso de los diuréticos, los munodepresores).
aminoglucósidos y algunos uricosúricos. i) Sustituir el fármaco desencadenante por otro del
mismo grupo, pero con menos potencial interactivo (p.
ej., cimetidina por ranitidina, famotidina o nizatidina).
3.2. Fármacos que potencialmente son objeto
de interacción
Los fármacos que con más frecuencia sufren la acción II. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
del desencadenante y provocan el efecto no deseado sue- DE INTERÉS CLÍNICO
len ser: a) aquellos que tienen una curva dosis-efecto de
gran pendiente, de forma que cambios pequeños en la do- Es relativamente fácil, desde un punto de vista acadé-
sis producen grandes cambios en el efecto, lo cual es par- mico, delimitar la trascendencia clínica de las múltiples
ticularmente importante en interacciones que reducen el interacciones farmacológicas que se describen: tienen o
efecto del fármaco; b) los que dependen para su elimina- no tienen consecuencias para el paciente. Sin embargo,
ción de vías metabólicas autoinducibles o fácilmente sa- al enfrentarnos a los pacientes concretos que reciben tra-
turables, y c) aquellos que tienen un índice terapéutico tamiento con fármacos cuya interacción es potencial-
pequeño y originan toxicidad a causa de la interacción. mente grave, se nos plantea un dilema difícil de resolver:
En estos casos se encuentran los fármacos hipoglu- por una parte, debemos evitar las graves consecuencias
cemiantes, anticoagulantes orales, antiepilépticos, anti- de la posible interacción y, por la otra, evitar una reac-
arrítmicos, glucósidos cardiotónicos, anticonceptivos ción sistemática modificando el tratamiento en todos los

3. 10. Interacciones de fármacos y sus implicaciones clínicas 167
casos en que se prescribe la asociación; pues, aunque la tribución es pequeño pueden llegar a ser objeto de inter-
interacción se produzca, sólo en un porcentaje de casos, acción por este mecanismo. Sin embargo, hay que tener
a priori no siempre identificables, se va a acompañar de presente que el aumento de fracción libre va a incre-
consecuencias clínicamente relevantes, merecedoras de mentar la eliminación renal o hepática del fármaco, por
una intervención que, además, deberá ser temprana. En lo que el efecto de la interacción, si se observa, va a ser
este sentido, la tabla que figura al final del capítulo re- transitorio (v. cap. 4, IV, 3.3).
coge una serie de ejemplos de interacciones entre las múl- Pueden ser objeto de este tipo de interacción la war-
tiples posibles, seleccionadas por la mayor frecuencia con farina (unión a proteínas del 99 %; Vd: 9 l), la tolbuta-
que provocan alteraciones clínicas o requieren modifica- mida (unión a proteínas del 96 %, Vd: 10 l), la fenitoína
ciones en el tratamiento. (unión a proteínas del 90 %; Vd: 35 l). Estos fármacos,
El conocimiento de los distintos mecanismos de pro- que dependen del metabolismo hepático para su elimi-
ducción de las interacciones farmacológicas ayudará a nación, tienen una fracción de extracción hepática pe-
perfilar el criterio de actuación más adecuado a cada caso. queña, por lo que su aclaramiento depende de la fracción
A continuación se describen algunas interacciones clasi- libre en plasma y aumenta proporcionalmente al aumento
ficadas según el mecanismo. de fracción libre. Así, como consecuencia de la interac-
ción, se llega a un nuevo equilibrio en que la concentra-
ción de fármaco libre es igual a la que había antes de ser
1. Interacciones de carácter farmacocinético desplazado de la unión a proteínas, la fracción de fármaco
libre es mayor y la concentración total de fármaco es me-
1.1. Absorción nor (no se debe ajustar la dosis de acuerdo con la con-
centración total sino en función de la respuesta clínica y,
Las interacciones en la absorción gastrointestinal pue- si es posible, determinando la concentración de fármaco
den deberse a diferentes causas: cambios en el pH o en libre). Como fármacos que producen desplazamiento
la motilidad, formación de complejos insolubles, interac- suelen comportarse los salicilatos, las sulfamidas y la fe-
ción con los alimentos y alteraciones en el metabolismo nilbutazona.
intestinal. Sin embargo, la importancia clínica es en con- Las sustancias que modifican el pH de la sangre tam-
junto escasa, salvo algunas excepciones. bién pueden cambiar la distribución de algunos fármacos
Las modificaciones pueden consistir en una alteración al SNC al variar su grado de ionización.
de la velocidad de absorción, o en un cambio en la canti- Un último tipo de interacción por cambio en la distri-
dad total de fármaco absorbido, o en ambos efectos a la bución es el que tiene lugar en ciertos tejidos o células.
vez. En el primer caso cambiará la Cmáx, lo cual sólo es Hay fármacos que dificultan la penetración o la salida de
importante si se busca un efecto rápido del fármaco (p. otros en su sitio específico de acción, impidiendo en unos
ej., analgésicos o hipnóticos) o para fármacos con semi- casos y favoreciendo en otros que ejerzan su efecto. Por
vida muy corta. En el segundo caso se modifica la con- ejemplo, la rifampicina inhibe la entrada de warfarina al
centración estable. hepatocito y, aunque éste no es el mecanismo funda-
El vaciamiento gástrico y en consecuencia la absorción mental de la interacción entre estos dos fármacos, se suma
intestinal pueden ser enlentecidos por los opioides y por al efecto inductor de la rifampicina para disminuir la efi-
los muchos fármacos que poseen propiedades antimus- cacia del anticoagulante. Los fármacos inhibidores de la
carínicas. Las resinas de intercambio iónico (colestira- glucoproteína P de membrana (v. cap. 3, I, C, 4) bloquean
mina y colestipol) forman complejos inabsorbibles con el transporte de algunos fármacos antineoplásicos hacia
warfarina, digoxina y otros. Los antiácidos también pue- el exterior de la célula, facilitando así su acción en el in-
den interferir en la absorción de algunos fármacos (v. terior celular (v. cap. 61, I, 4).
cap. 4).
En general, este tipo de interacciones se evitan sepa-
1.3. Biotransformación
rando la administración de ambos fármacos el tiempo su-
ficiente. En el capítulo 5 se han explicado los mecanismos por
los que algunas enzimas que metabolizan fármacos pue-
den ser incluidas o inhibidas por otros fármacos. Las in-
1.2. Distribución
teracciones por alteraciones en el metabolismo son las
Los fármacos pueden competir entre sí por los sitios que con más frecuencia tienen repercusión clínica.
de unión en las proteínas plasmáticas, aumentando en La estimulación del metabolismo de los fármacos au-
consecuencia la fracción libre del fármaco desplazado, lo menta su aclaramiento y, en consecuencia, disminuye su
cual en teoría puede acompañarse de un aumento en sus concentración en la fase estacionaria y su eficacia tera-
efectos. En la práctica, las interacciones por desplaza- péutica. El proceso de inducción es gradual tanto en su
miento de la unión a proteínas plasmáticas no suelen te- inicio, al introducir el fármaco inductor, como en su des-
ner consecuencias clínicas. Sólo los fármacos cuya unión aparición, al retirar dicho fármaco. Su duración se rela-
a proteínas es alta (90 % o más) y cuyo volumen de dis- ciona con la semivida del fármaco inductor; el proceso se

4. 168 Farmacología humana
Tabla 10-1. Sustratos, inductores e inhibidores de varias isoenzimas del citocromo P-450
Isoenzima Sustratos Inductores Inhibidores
CYP1A2 Cafeína, clozapina, tacrina y teofilina Omeprazol, rifampicina y Cimetidina, ciprofloxacino, diltiazem,
tabaco eritromicina y fluvoxamina
CYP2C9 Amitriptilina, imipramina, diclofenaco, Rifampicina Amiodarona, cimetidina, cotrimoxazol,
ibuprofeno, fenitoína y tolbutamida fluconazol, metronidazol, fluvastatina
y fenilbutazona
CYP2C19 Diazepam, mefenitoína y omeprazol Rifampicina Felbamato, fluoxetina, fluvoxamina y
omeprazol
CYP2E1 Alcohol, paracetamol e isoniazida Alcohol e isoniazida Disulfiram
CYP2D6 Amitriptilina, clomipramina, codeína, ha- ? Amiodarona, fluoxetina, haloperidol,
loperidol, paroxetina, risperidona, tiori- paroxetina, propafenona, quinidina,
dazina, flecainida, propafenona, propra- tioridazina
nolol y timolol
CYP3A4 Alprazolam, diazepam, midazolam, triazo- Carbamazepina, corticoi- Cimetidina, omeprazol, claritromicina,
lam, astemizol, terfenadina, cisaprida, des, fenobarbital, feni- eritromicina, diltiazem, quinidina, flu-
carbamazepina, corticoides, ciclospori- toína y rifampicina conazol, itraconazol, ketoconazol, mi-
na, eritromicina, diltiazem, verapamilo, conazol, fluoxetina y narigenina
nifedipino, felodipino, lidocaína, quini-
dina, lovastatina y sinvastatina
prolonga en el tiempo con inductores, como el fenobar- 2. Interacciones de carácter farmacodinámico
bital, de semivida larga, en relación con inductores de se-
mivida corta, como la rifampicina.
2.1. En receptores farmacológicos
La inhibición del metabolismo de un fármaco incre-
menta su vida media y su nivel estable, aumenta la inten- Las interacciones son múltiples conforme se van iden-
sidad de su efecto y la probabilidad de que produzca toxi- tificando los receptores de los diversos grupos farmaco-
cidad. La mayoría de las interacciones por inhibición lógicos y de elementos endógenos, y se van obteniendo
enzimática afectan el sistema de oxidasas del citocromo antagonistas cada vez más específicos (v. caps. 2 y 3). El
P-450 (CYP); los fármacos inhibidores pueden afectar una lector las irá analizando a lo largo de los diversos capítu-
isoenzima concreta del sistema sin afectar las demás (v. en los. Son ejemplos con aplicación terapéutica el antago-
la tabla 10-1 la relación de algunos fármacos con distintos nismo de la naloxona para revertir la sobredosificación
isoenzimas del citocromo P-450; consúltese también las ta- opioide, o del flumazenilo para las benzodiazepinas.
blas 5-2 y 5-3). El proceso de inhibición suele establecerse
de forma rápida y tiene su máxima expresión cuando el in-
2.2. Por sinergias funcionales
hibidor alcanza su nivel estable. Otras enzimas, cuya inhi-
bición es fuente de interacción, son la xantín-oxidasa, la Pueden tener aplicaciones terapéuticas o consecuen-
alcohol-deshidrogenasa o la monoaminooxidasa. cias tóxicas.
a) En el sistema nervioso central. Se observan con fre-
1.4. Excreción renal
cuencia situaciones de sinergia de efectos depresores:
La interferencia tiene lugar principalmente en los me- anestésicos y opioides; hipnóticos, ansiolíticos y alcohol;
canismos de transporte en el túbulo renal. Aparte ello, los neurolépticos y opioides; neurolépticos y anestésicos. Si-
cambios en el pH de la orina pueden modificar el grado nergias de efectos estimulantes: antidepresivos, anfeta-
de ionización de los fármacos y alterar así la intensidad de minas e inhibidores de la MAO; levodopa, anfetaminas
los procesos de reabsorción pasiva (v. cap. 4, IV, 2.1 y 3.6). e inhibidores de la MAO. Existen también antagonismos
La probenecida inhibe la secreción de penicilina; la funcionales: neurolépticos y anfetaminas, neurolépticos
quinidina, la amiodarona y el verapamilo inhiben la se- y levodopa.
creción tubular de digoxina, pudiendo elevar su nivel b) En el aparato circulatorio. Son muy útiles las si-
plasmático, con el consiguiente peligro de intoxicación nergias entre fármacos antihipertensores, por acción a
digitálica. Los salicilatos inhiben la secreción activa de distintos niveles o por suprimir mecanismos compensa-
metotrexato, aumentando su toxicidad. Los diuréticos, al dores. Igualmente, las sinergias entre fármacos antiangi-
inhibir la reabsorción de sodio, favorecen la retención de nosos que actúan por mecanismos distintos o entre fár-
litio; la furosemida reduce la eliminación de gentamicina macos antiarrítmicos por acción a distintos niveles. En
y aumenta su toxicidad. relación con los cardiotónicos, algunas sinergias pueden

5. Tabla 10-2. Interacciones farmacológicas clínicamente relevantesa
Fármaco en uso Fármaco interactuante Posibles consecuencias Prevención de la interacción y/o control de sus consecuencias
Analgésicos
Ácido acetilsalicílico y sa- Antiácidos (hidróxido de Sólo es perceptible a dosis antiinflamatorias Si es posible, no usar antiácidos cuando se precisen con-
licilatos aluminio, de magnesio Alcalinización de la orina y aumento de la excreción de centraciones antiinflamatorias. Alternativa: cambiar
y carbonato cálcico) salicilato de AINE
Corticosteroides Aumentan la eliminación de salicilatos: al reducir la do- Valorar la necesidad de dosis más altas de salicilatos.
sis de corticoides, aumenta la concentración de sali- Vigilar clínica de toxicidad al reducir el corticoide
cilato y puede aparecer toxicidad. Mayor riesgo de úl-
cera gastrointestinal
Etanol Mayor riesgo de lesiones de mucosa gástrica. Se pro- Evitar la asociación
longa el tiempo de hemorragia Advertir al paciente de sus riesgos
Paracetamol Etanol (uso crónico) Aumenta el riesgo de hepatotoxicidad Evitar dosis altas y tratamientos prolongados en bebe-
dores importantes. Si es preciso, asociar acetilcisteína
Opioides en general Etanol, butirofenonas, fe- Potenciación de los efectos depresores del SNC. Alte- Evitar ingesta de alcohol. Evitar la conducción de ve-
notiazinas, hipnóticos, raciones de la psicomotricidad hículos
antidepresivos tricícli- Modificar dosis de neurolépticos si es preciso
cos
Codeína Quinidina Inhibe el metabolismo de codeína a morfina y dismi- Utilizar otros analgésicos
nuye su efecto analgésico Vigilar síntomas de toxicidad al suspender la quinidina
Petidina Barbitúricos y fenitoína Disminución del efecto analgésico y aumento de la to- Ajustar la dosis de uno o ambos fármacos
xicidad de la normeperidina
Clorpromazina Hipotensión y excesiva depresión del SNC Vigilar la aparición de estos efectos y ajustar la dosis
IMAO Reacciones adversas graves (síndrome serotonérgico) Evitar. Es preferible usar morfina como analgésico,
aunque también con precaución
Metadona Rifampicina, carbamaze- Síndrome de privación Aumentar la dosis de metadona si aparecen síntomas
pina, fenobarbital y fe- Aumenta la eliminación de metadona por inducción en- de privación. Reajustar la dosis al retirar el inductor
nitoína zimática
Diazepam, eritromicina y Aumento de la concentración de metadona. Toxicidad Evitar si es posible. Valorar posible toxicidad opioide
fluvoxamina opioide al asociar este fármaco o bien depuración al retirarlo
Antibióticos
Ampicilina y amoxicilina Alopurinol Aumenta la incidencia de erupción cutánea Evitar la asociación
Cefalosporinas (cefaman- Etanol Reacción de tipo disulfiram No tomar alcohol durante el tratamiento y hasta 2-3 días
dol, cefoperazona, ce- después de finalizarlo
fotetam y moxalactam)
Aminoglucósidos Vancomicina, anfoterici- Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad y en el caso de la Vigilar la función renal si es necesaria la asociación.
na B, cefalotina, clinda- vancomicina, también el de ototoxicidad Controlar las concentraciones séricas de vancomicina
micina y ciclosporina y aminoglucósidos
AINE Disminuyen el aclaramiento renal de los aminoglucósi- Controlar los niveles de aminoglucósidos y ajustar las
dos con riesgo de nefrotoxicidad en neonato pretér- dosis si es necesaria esta asociación
mino y en ancianos
Diuréticos del asa Aumenta el riesgo de ototoxicidad en pacientes con in- Si es preciso asociarlos, mantener la dosis mínima efi-
suficiencia renal caz y vigilar la función renal y auditiva
169

6. 170
Tabla 10-2. (Continuación.)
Fármaco en uso Fármaco interactuante Posibles consecuencias Prevención de la interacción y/o control de sus consecuencias
Fluoroquinolonas Antiácidos, didanosina, Disminuyen la absorción del antibiótico con riesgo de Evitar la asociación siempre que sea posible. En caso
sulfato ferroso y sucral- ineficacia. La leche, el yogur y la alimentación ente- contrario distanciar la administración entre los fár-
fato ral también pueden reducir su absorción macos tanto como sea posible
Rifampicina Antiácidos, didanosina, Disminuyen la absorción de la rifampicina Administrar los antiácidos o la didanosina al menos
ketoconazol e itracona- 2 horas depués de la rifampicina. El ketoconazol y el
zol itraconazol deben distanciarse de la rifampicina tanto
como sea posible. Si es necesario un tratamiento cró-
nico, será preciso aumentar las dosis de rifampicina
Fenobarbital Disminución marcada de las concentraciones de rifam- Aumentar las dosis de rifampicina
picina, probablemente por inducción enzimática
Isoniazida (INH) Hidróxido de Al Disminución de la absorción de INH Administrar la INH al menos 1 hora antes que los an-
tiácidos
Metilprednisolona Disminución de las concentraciones de INH probable- Aumentar la dosis de INH
mente por inducción del metabolismo
Antihipertensores
Todos los antihipertenso- AINE Disminuye el efecto hipotensor Controlar la cifra de presión arterial y si es necesario,
res aumentar la dosis de antihipertensor. El sulindaco al
parecer es el AINE con menor grado de interferen-
cia
IECA Diuréticos ahorradores Aumenta el riesgo de hiperpotasemia particularmente Evitar esta asociación; si es posible, controlar las cifras
de potasio y suplemen- en pacientes con insuficiencia renal de potasio sérico
tos de potasio
Azatioprina Aumenta el riesgo de neutropenia Controlar el recuento de leucocitos. La neutropenia ge-
neralmente aparece dentro de los 3 primeros meses
Bloqueantes b-adrenérgi- Diltiazem, verapamilo y Disminución de la contractilidad miocárdica y de la ve- Emplear dosis más bajas. Vigilar la aparición de insufi-
cos disopiramida locidad de conducción AV ciencia ventricular o bradiarritmia. No asociar en pa-
cientes con enfermedad del seno, bradicardia sinusal
o bloqueo AV
Glucósidos digitálicos Aumenta el riesgo de bradicardia y bloqueo AV Controlar ECG
Cimetidina Aumenta la concentración sérica y los efectos de alpre- Sustituir cimetidina por ranitidina, famotidina o nizati-
nolol, metoprolol, propranolol y oxprenolol dina. El atenolol puede ser una alternativa
Rifampicina, barbitúrico Disminuyen la concentración sérica y la eficacia de pro- Cambiar a atenolol, nadolol y sotalol
y carbamazepina pranolol, metoprolol y alprenolol
Bloqueantes de los cana- Cimetidina Aumento de las concentraciones séricas y los efectos de Vigilar la presión arterial y si es preciso, reducir la do-
les del calcio verapamilo, diltiazem y nifedipino. Disminuye su sis del antagonista del calcio o cambiar de anti-H2 (la
aclaramiento y aumenta su biodisponibilidad ranitidina también aumenta la biodisponibilidad de
las dihidropiridinas)
Rifampicina Disminución importante de los niveles séricos y del Evitar la asociación. Utilizar otros antihipertensores
efecto de diltiazem, verapamilo y nifedipino
Fenobarbital, carbamaze- Disminución del efecto del verapamilo y el nifedipino Vigilar la presión arterial y si es preciso, aumentar la do-
pina y fenitoína por inducción enzimática sis del antagonista del calcio

7. Antiarrítmicos
Amiodarona b-Bloqueantes Bradicardia, paro cardíaco o fibrilación ventricular Evitar la asociación. Si fuera necesario asociar un b-blo-
queante, debe hacerse en el hospital y monitorizando
la actividad cardíaca
Diltiazem y verapamilo Bradicardia y disminución del gasto cardíaco Vigilar signos de cardiotoxicidad
Digoxina Diuréticos perdedores de La hipopotasemia y la hipomagnesemia predisponen al Controlar la concentración sérica de K y Mg. Aportar
potasio, anfotericina B desarrollo de toxicidad potasio o magnesio si es preciso. Asociar diuréticos
y carbenoxolona ahorradores de K
Amiodarona, verapamilo, Aumentan los niveles séricos de digoxina, disminu- Controlar los niveles séricos y ajustar la dosis de digo-
diltiazem, propafenona, yendo el aclaramiento y algunos aumentando la bio- xina. Vigilar la aparición de bradicardia o bloqueo AV
quinidina, sulfasalazina disponibilidad. Los antagonistas del calcio suman sus
y ciclosporina efectos a la altura del nodo AV
Colestiramina Disminuye la absorción con riesgo de ineficacia Separar la administración, mínimo 2 horas. Vigilar sig-
nos de ineficacia
Antihistamínicos
Terfenadina y astemizol Eritromicina, claritromi- Aumento importante de las concentraciones del an- Evitar estas asociaciones. Utilizar otros antihistamíni-
cina, troleandomicina, tihistamínico que origina prolongación del intervalo cos u otros antiinfecciosos
fluoxetina, itraconazol QT, con riesgo de arritmias ventriculares
y ketoconazol
Antihistamínicos sedan- Hipnóticos y etanol Depresión del SNC con afectación de la psicomotrici- Evitar la ingesta de alcohol. No realizar actividades con
tes (prometazina, di- dad y de la capacidad de respuesta riesgo de accidente, al menos al inicio del tratamiento
fenhidramina y clorfe-
niramina)
Anticoagulantes
Anticoagulantes orales Salicilatos y otros AINE Se suma la acción antiagregante. Aumenta el riesgo de Evitar. Si fuera preciso un salicilato, sustituir el AAS
(acenocumarol y warfa- hemorragia digestiva (también con heparina) por un salicilato no acetilado. Para reducir el riesgo
rina) de hemorragia digestiva, asociar misoprostol. En los
pacientes que precisen AINE es mejor usar indome-
tazina, ibuprofeno o naproxeno que no aumentan la
hipoprotrombinemia, aunque persiste el riesgo de he-
morragia
Cefalosporinas (moxalac- Producen hipoprotrombinemia, inhibiendo la síntesis Evitar estas cefalosporinas en pacientes en tratamiento
tam, cefoperazona, ce- de factores de la coagulación dependientes de la vi- con anticoagulantes orales
famandol, cefotetán y tamina K
cefmetazol)
Eritromicina, fluorquino- Potenciación marcada en algunos pacientes Controlar tiemp de protrombina (TP) al introducir y al
lonas, fluconazol y ke- retirar el antibiótico
toconazol
Cotrimoxazol Potencia la acción por inhibición del metabolismo del Si es posible, se debe evitar el uso de cotrimoxazol en
anticoagulante y quizá desplazándolo de su unión a los pacientes tratados con anticoagulantes orales
proteínas plasmáticas
Metronidazol Potenciación importante del efecto anticoagulante Disminuir la dosis de anticoagulantes, vigilar TP du-
rante varios días o, si es posible, utilizar otro antibió-
tico
171

8. 172
Tabla 10-2. (Continuación.)
Fármaco en uso Fármaco interactuante Posibles consecuencias Prevención de la interacción y/o control de sus consecuencias
Amoxicilina e itraconazol Caso aislado de aumento del efecto con cuadro de he- Vigilar el efecto anticoagulante en los pacientes en que
morragia se inicie tratamiento con este antibiótico
Cimetidina Potenciación del efecto anticoagulante en grado varia- Evitar esta asociación. Sustituir la cimetidina por otro
ble anti-H2 (ranitidina, famotidina y nizatidina)
Omeprazol Potenciación del efecto en algunos pacientes Vigilar el efecto anticoagulante cuando se asocie
Clofibrato, gemfibrozilo y Potenciación o en un elevado número de pacientes Controlar TP y reducir la dosis del anticoagulante. Con
lovastatina pravastatina no se ha descrito esta interacción
Amiodarona Riesgo de hipoprotrombinemia excesiva y hemorragia. Controlar con frecuencia tiempo de protrombina (TP),
La amiodarona inhibe el metabolismo de los anti- durante varias semanas al inicio de la asociación y du-
coagulantes orales rante varios meses al retirar la amiodarona. Ajustar
El hipertiroidismo (que puede producir la amiodarona), la dosis acorde con los resultados
por sí mismo, aumenta la susceptibilidad a la acción
anticoagulante
Quinidina Potenciación importante Evitar esta asociación. Utilizar otros antiarrítmicos
(procainamida y sotalol)
Sulfinpirazona Potenciación importante, sobre todo por inhibición del Si fuese necesaria la asociación, vigilar estrechamente
metabolismo del anticoagulante. Además tiene ac- la hipoprotrombinemia
ción antiagregante y puede desplazar el anticoagu-
lante de su unión a proteínas
Paroxetina Aumenta el riesgo de hemorragia. Se desconoce el me-
canismo
Hormonas tiroideas Potencian el efecto anticoagulante prácticamente en to- Reducir las dosis de anticoagulante vigilando la evolu-
dos los pacientes ción del TP diariamente al inicio de la asociación
Danazol y esteroides ana- Potencian el efecto del anticoagulante y aumentan la ac- Evitar la asociación siempre que sea posible. Si se aso-
bolizantes tividad fibrinolítica. Riesgo de hemorragia aun con cian, además de controlar TP y ajustar la dosis de an-
valores de TP adecuados ticoagulante, se debe vigilar estrechamente los posi-
bles signos de hemorragia
Rifampicina Reduce el efecto anticoagulante en la mayoría de los pa- Ajustar la dosis según el TP. En ciertos pacientes es di-
cientes, por inducción del metabolismo fícil conseguir un nivel adecuado de anticoagulación
y, si es posible, es mejor evitar la asociación
Barbitúricos, fenobarbi- Disminuyen el efecto anticoagulante. Riesgo de hemo- La introducción, retirada o cambio de dosis de un bar-
tal y primidona rragia al retirar el barbitúrico bitúrico debe realizarse con un estudio-control de la
respuesta hipoprotrombinemiante. No utilizar barbi-
túricos como hipnóticos
Fenitoína Inicialmente aumenta la acción anticoagulante, pero en Si es posible, evitar la asociación
1-2 semanas disminuye. La fenitoína puede provocar
el metabolismo, desplazar al anticoagulante de su
unión a proteínas e incluso producir hipoprotrombi-
nemia por sí misma
Carbamazepina Disminuye el efecto anticoagulante por inducción enzi- Ajustar la dosis según la variación del TP
mática del microsoma hepático

9. Colestiramina Disminuye la absorción del anticoagulante Evitar la asociación siempre que sea posible. Si es ne-
cesario, distanciar la administración al menos 6 horas
y controlar el TP para ajustar la dosis
Antitiroideos (propiltio- La acción antitiroidea se acompaña de una disminución Vigilar el TP al introducir, retirar o cambiar la dosis del
uracilo y metimazol) del catabolismo de los factores de la coagulación antitiroideo y ajustar las dosis según el resultado
Ansiolíticos e hipnóticos
Benzodiazepinas en ge- Antihistamínicos (algu- Aumento de los efectos depresores del SNC, bien por Advertir al paciente. Evitar el alcohol. Evitar, al menos
neral nos), analgésicos opioi- efecto central bien por inhibición del metabolismo inicialmente, las actividades con riesgo de accidente
des, antidepresivos, an-
tipsicóticos y etanol
(ingesta aguda)
Midazolam Cimetidina, ranitidina, dil- Aumento de la concentración de midazolam prolon- Evitar la asociación
tiazem, eritromicina, ve- gando la duración de la sedación
rapamilo, ketoconazol e
itraconazol
Antidepresivos
Antidepresivos tricíclicos Adrenalina y otras ami- Riesgo de hipertensión arterial y arritmias Evitar siempre que sea posible
(amitriptilina, imipra- nas simpaticomiméti-
mina, etc.) cas de acción directa
Cimetidina, quinidina, la- Pueden aumentar la concentración sérica del antide- Vigilar la aparición de efectos adversos y reducir la do-
betalol y neurolépticos presivo y aumentar sus efectos. Los neurolépticos su- sis si es preciso. La cimetidina se puede sustituir por
man la acción anticolinérgica ranitidina, famotidina o nazitidina
Fluoxetina, fluvoxamina, Aumentan, de manera importante en algunos casos, las Reducir la dosis de tricíclico antes de la asociación. Con-
paroxetina y sertralina concentraciones del antidepresivo, con riesgo de to- trolar los niveles del antidepresivo
xicidad
IMAO no selectivos Agitación, temblor, fiebre y coma No iniciar IMAO hasta pasados 7 días de suspender el
tricíclico, salvo que se inicien simultáneamente a do-
sis reducidas. Con la amitriptilina hay menos riesgo
Moclobemida Síndrome serotonérgico que puede ser grave No asociar. Esperar 2 semanas después de suspender el
antidepresivo tricíclico
Etanol Depresión del SNC y riesgo de íleo paralítico No tomar bebidas alcohólicas
Carbamazepina, fenitoí- Disminuyen las concentraciones, por acción inductora Valorar síntomas de depresión. Los pacientes pueden
na y barbitúricos del metabolismo requerir dosis más altas
IMAO no selectivos (fe- Efedrina, fenilefrina, seu- Crisis hipertensiva (cefalea, hipertensión arterial y he- Evitar la asociación. La crisis hipertensiva se puede tra-
nelzina, tranilciptomi- doefedrina, levodopa, morragia subaracnoidea) tar con fentolamina
na, etc.) anfetaminas, éxtasis,
cocaína y alimentos con
tiramina
Antidepresivos tricíclicos Agitación, temblor, fiebre y coma No iniciar el tricíclico hasta 2 semanas después de ha-
ber suspendido el IMAO
Fluoxetina, sertralina y Síndrome serotonérgico (calambres abdominales, mio- Esperar 2 semanas, después de retirar el IMAO, para
otros ISRS clonías, confusión, sudoración, taquicardia e hiper- iniciar el inhibidor selectivo de la recaptación de la
tensión) serotonina (ISRS)
Petidina Excitación, rigidez, hipo o hipertensión, sudoración y Evitar esta asociación. Si se precisa analgesia intensa,
coma usar morfina con precaución
173

10. 174
Tabla 10-2. (Continuación.)
Fármaco en uso Fármaco interactuante Posibles consecuencias Prevención de la interacción y/o control de sus consecuencias
ISRS (fluoxetina, fluvo- IMAO no selectivos, mo- Síndrome serotonérgico Esperar 5 semanas tras retirar el ISRS para iniciar el
xamina, paroxetina y clobemida (IMAO-A), IMAO no selectivo o 2 semanas para iniciar moclo-
sertralina) selegilina (IMAO-B), bemida o tricíclico. Si hay que asociar, vigilar signos
tricíclicos y litio serotonérgicos y suspender si aparecen
Carbamazepina Síndrome serotonérgico en algunos pacientes Vigilar la aparición de efectos adversos. Considerar la
opción de usar otros antiepilépticos
Antiepilépticos
Fenitoína Cimetidina, isoniazida, flu- Aumentan los niveles séricos de fenitoína, con riesgo de Controlar el nivel y los efectos tóxicos, ajustar la dosis
conazol, fluoxetina, sul- toxicidad si es preciso. Evitar dosis altas de alcohol
fonamidas, dicumarol,
amiodarona y etanol (in-
gesta aguda)
Fenobarbital Efecto variable. Inicialmente puede aumentar los nive- Controlar niveles y ajustar dosis al introducir y al reti-
les y en el tratamiento crónico los disminuye rar el fenobarbital
Salicilatos Disminuyen el nivel sérico total, sin modificar la feni- Interpretar adecuadamente el nivel de fenitoína con do-
toína libre, por desplazamiento de la unión a las pro- sis altas de salicilatos
teínas
Rifampicina y vigabatrina Disminuyen los niveles séricos de fenitoína Controlar los niveles y ajustar dosis al introducir, cam-
biar dosis o retirar la rifampicina o la vigabatrina
Antiácidos y nutrición en- Disminuyen la concentración de fenitoína Separar la administración del antiácido al menos 2 ho-
teral (sonda nasogás- ras. Con nutrición enteral mejora la biodisponibilidad
trica) dando la dosis en una única toma separada (p. ej., por
la noche)
Etanol (crónico) Disminuyen los niveles en bebedores importantes Mantener una ingesta moderada y controlar niveles
Fenobarbital Fenitoína y ácido val- Aumentan los niveles de fenobarbital, con riesgo de to- Controlar niveles y si es preciso, ajustar dosis. Vigilar
proico xicidad en algunos pacientes. También aumenta el fe- toxicidad
nobarbital derivado de la primidona
Etanol La intoxicación aguda aumenta los niveles por inhibi- Evitar la asociación siempre que sea posible. Controlar
ción del metabolismo. Crónicamente tiene efecto in- los niveles
ductor. Se suman los efectos en SNC

11. Carbamazepina (CBZ) Fenitoína y fenobarbital Disminuyen la concentración de carbamazepina y au- Controlar los niveles de ambos. Determinar la 10,11-
mentan las de 10,11-epoxicarbamazepina epoxiCBZ si se sospecha toxicidad con niveles nor-
males de CBZ
Ácido valproico y lamo- Aumentan las concentraciones de 10, 11-epoxiCBZ, con Controlar niveles y ajustar dosis
trigina toxicidad
Isoniazida, eritromicina, Aumento de las concentraciones y toxicidad. En mu- Controlar los niveles y ajustar la dosis, tanto al introdu-
claritromicina, diltia- chos casos, por inhibición del metabolismo hepático. cir como al retirar o modificar la dosis del fármaco in-
zem, verapamilo y fluo- Con INH, la toxicidad aparece con dosis superiores a teraccionante. Vigilar toxicidad al asociar o ineficacia
xetina 200 mg/día, en la mayoría de los pacientes al 1.o-2.o al retirar. Valorar otros antagonistas del calcio u otros
días de asociarlo. La fluoxetina puede producir par- antibióticos
kinsonismo y síndrome serotonérgico
Ácido valproico (VPA) Fenitoína, fenobarbital y Disminuyen los niveles, por la acción inductora del me- Controlar niveles y ajustar dosis al asociar, retirar o cam-
carbamazepina tabolismo hepático biar dosis de alguno de estos fármacos
Salicilatos Aumentan la fracción libre de VPA, produciendo toxi- Vigilar la evolución del paciente si se instaura un trata-
cidad en algunos pacientes miento crónico con salicilatos
Lamotrigina Fenobarbital y fenitoína Reducción marcada de los niveles séricos de lamotri- Monitorizar niveles y ajustar dosis cuando sea preciso
gina
Ácido valproico Aumento de los niveles Control del nivel y ajuste de la dosis si aparece toxici-
dad
Hipoglucemiantes
Sulfonilureas b-Bloqueantes Ocultan ciertos síntomas de hipoglucemia, retrasan la Si es necesario, será preferible un b-bloqueante cardio-
recuperación de la hipoglucemia y pueden desenca- selectivo
denar hipertensión
Antiácidos, antihistamí- Aumento en la absorción de tolbutamida, glibenclamida Si no se puede evitar la asociación, vigilar estrechamente
nicos-H2 y omeprazol y glipizida, que puede producir hipoglucemia la posible hipoglucemia
Salicilatos Aumento de la acción hipoglucemiante, particular- Controlar la glucemia y los síntomas de hipoglucemia
mente de la clorpropamida Reducir la dosis del hipoglucemiante
Clofibrato Hipoglucemia, en algunos casos graves, al asociarlo con Vigilar glucemia y sintomatología
tolbutamida Reducir la dosis del hipoglucemiante
Fluoxetina e IMAO no se- Aumentan o prolongan el efecto hipoglucemiante Controlar la glucemia al asociar el antidepresivo
lectivos
Sulfonamidas y sulfinpi- Hipoglucemia. Disminuyen la eliminación de tolbuta- Evitar la asociación
razona mida, clorpropamida, glipizida y glibenclamida
a
Por la frecuencia de utilización de los fármacos, la necesidad de utilizarlos crónicamente o por la potencial gravedad de las consecuencias de la interacción. Para más información, véase el capítulo correspondiente.
175

12. 176 Farmacología humana
favorecer la toxicidad; por ejemplo, los diuréticos que fa- En la tabla 10-2 se exponen las interacciones que se
cilitan la pérdida de K+ o los adrenérgicos que aumentan considera que tienen mayor trascendencia clínica para su
la sensibilidad a las arritmias. rápida localización. A lo largo de los capítulos del libro
c) En el sistema renal y endocrino. Es posible redu- se indicarán las interacciones de los distintos grupos far-
cir la pérdida de K+ que algunos diuréticos producen me- macológicos.
diante la acción de otros diuréticos que retienen K+. La
acción hipoglucemiante de la insulina puede ser reducida
BIBLIOGRAFÍA
por algunos fármacos (tiazidas, esteroides corticales y an-
ticonceptivos orales) o incrementada por otros (b-blo- Bertz RJ, Granneman GR. Use of In Vitro and In Vivo Data to Esti-
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