Novedades en HIV

1. Novedades en la Infección por VIH Prof. Adj. Dr. Sergio Lupo. Facultad de Ciencias Médicas. UNR. sergiolupo@gmail.com

3. Eventos no sida

4. Cambios en la terapia antirretroviral

5. Falla al TAR

6. Nuevas estrategias de prevención

8. Eventos no sida

10. Falla al TAR

13. HIV discoverers in the park of the Institut Pasteur in 1987. From left to right: Jonas Salk, Jean- Claude Gluckman, Jean-Claude Chermann, Luc Montagnier, Robert Gallo, Françoise Barré-Sinoussi, Willy Rozenbaum, Charles Mérieux.

16. Infección por VIH Zoonosis Mangabey Chinpance comun

17. Infección por VIH: Epidemiología 2009

19. Se contagian con el VIH 7.500 personas por día.

21. Personas estimadas viviendo con VIH/SIDA en Argentina 134.000 70.000 Conocen su condición serológica 36.430 Bajo tratamiento TAR Fuente: PNS MSN

23. Eventos no sida

25. Falla al TAR

28. SIDA ¿Etapa Asintomática? Inf. Aguda 3-6 Sem. Años (5-10) Infección por HIV (historia natural) Meses - Años

29. SMART Study Design CD4+ cell count >350 cells/mm3 N= 5,472 ART Experienced: 95.4% CD4: 597 cells/mm3 HIV RNA <400 copies/mL:72% n = 2,720 n = 2,752 Drug Conservation (DC) Strategy [Defer use of ART until CD4+ < 250; then episodic ART based on CD4+ cell count to increase counts to > 350] Virologic Suppression (VS) Strategy [Continuous use of ART to maintain viral load as low as possible] Findings as of 11 Jan 06 172 primary endpoints (Opportunistic disease/death) 16 months average follow-up 1.7% lost to follow-up

30. Main SMART Findings: Jan 2006 Hazard Ratio (DC/VS) (95% CI) No. of Patients with Events Rate* Endpoints DC VS Opportunistic disease or death 172 3.4 1.4 (primary endpoint) 2.5 1.8 Death from any cause 85 1.5 0.8 1.7 CVD, renal, or hepatic 104 1.8 1.1disease Favors VS ► Favors DC ► * Per 100 person-years

31. Hazard Ratios (DC/VS) for OD/DeathPre and Post Study Modification HR (DC/VS), unadjusted Pre-modification 1.4 Post-modification Adjusted for latest CD4+ count Pre-modification 1.0 Post-modification Adjusted for latest HIV RNA level Pre-modification 1.0 Post-modification Adjusted for both Pre-modification 0.9 Post-modification 2 4 0.5 ◄ Favors DC Favors VS 

32. Marcadores inflamatorios

34. CV

35. Hepáticos

37. REVISIÓN DE 203 HISTORIAS CLÍNICAS

38. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: INFECCIÓN POR VIH (+) Y SEGUIMIENTO CLÍNICO DE AL MENOS UN AÑOSattler M; Lupo S; SAISIDA 2009

39. EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA Sattler M; Lupo S; SAISIDA 2009

40. EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA Sattler M; Lupo S; SAISIDA 2009

41. Distribución de los ESNDS según el recuento de CD4 Sattler M; Lupo S; SAISIDA 2009

43. Eventos no sida

45. Falla al TAR

48. 35 100 muerte 30 80 25 60 20 Incidence (per 100 PYFU) 15 40 10 20 5 0 0 9/94- 3/95- 9/95- 3/96- 9/96- 3/97- 9/97- 3/98- 9/98- 3/99- >9/99 3/95 9/95 3/96 9/96 3/97 9/97 3/98 9/98 3/99 9/99 Efectos del TAAE: Incidencia de Sida y muerte 1994-2000 Sida % en TAAE EuroSIDA, November 2000.

49. Ciclo de vida del VIH I de P I de fusión I R5 INTR INNTR I Integrasa

50. DROGAS ANTIRRETROVIRALES Año 2009

51. Potenciación de IP con Ritonavir

52. DROGAS ANTIRRETROVIRALES Año 2009

53. 4 3 Standardisedmortality ratio 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years with CD4+ count >500 cells/mm3 Survival of Patients with CD4 Counts ≥500 cells/mm3 for >5 Years is Similar to the General Population APROCO and AQUITAINE cohorts Standardized mortality ratio = mortality in HIV-infected patients / mortality in general population Lewden C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:72–77

54. Life Expectancy and Mortality in HIV-Infected Patients ART-CC: Depending on when ARV therapy is started, life expectancy is 10-30 yrs less than that in uninfected pts Life expectancy for pts at age 20 was 32 yrs for pts with CD4+ < 100 cells/mm3 and 50 yrs for pts for CD4+ > 200 cells/mm3[1] AQUITAINE cohort: Pts with CD4+ ≥ 500 for 6 yrs after combination ARV therapy attained mortality similar to general population[2] COHERE cohort: HIV-infected men, but not women, reached mortality rates similar to uninfected population after 3 yrs of CD4+ ≥ 500 cells/mm3[3] ATHENA cohort: For asymptomatic HIV-infected pts diagnosed from 1998-2007 who remained ARV naive and without AIDS at Wk 24 after diagnosis, modeled life expectancy similar to age- and sex-matched uninfected controls in Netherlands[4] 52.7 vs 53.1 yrs, respectively 1. Antiretroviral Cohort Collaboration. Lancet. 2008;372:293-299. 2. Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;46:72-77. 3. Lewden C, et al. CROI 2010. Abstract 527. 4. Van Sighem A, et al. CROI 2010. Abstract 526.

55. ¿Cuando comenzar TAR?

56. Riesgos de comenzar tratamiento temprano o diferirlo Balance entre: Desarrollo de efectos adversos y toxicidades Prematuro uso de drogas potencialmente superables Desarrollo de resistencia por incompleta supresión viral VS Mantener indemne/evitar deterioro de la inmunidad celular Disminuir el riesgo de IO y de neoplasias asociadas al VIH Disminuir el riesgo de eventos serios no oportunistas (CV, renales, hepáticas y neoplásicas) Disminuir el riesgo de transmisión del VIH

57. 100 HIV/AIDS Cancer Heart Liver Relative risk 10 1 <50 50–99 100–199 200–349 350–499 >500 CD4+ cells/mm3 CD4 on Therapy Predicts Risk of AIDS- and Non-AIDS–Related Morbidity (DAD) Liver-related: chronic viral hepatitis, liver failure (other); malignancy-related: malignancy, non-AIDS;heart-related: MI, other CVD, other heart disease Weber R et al. 12th CROI 2005; Abstract 595

58. CASCADE: Risk of AIDS and Death by CD4+ Cell Count Strata at Start of ART Effect of Tx Initiation on AIDS and Death CASCADE collaboration: observational cohort of HIV seroconverters from 23 clinical cohorts in Europe, Australia, Canada similar to NA-ACCORD and ART-CC Current analysis included 9455 patients ≥6 mos after estimated seroconversion in CD4+ cell count strata up to 799 cells/mm³ Study period: January 1, 1996 - May 31, 2009 Endpoints AIDS or death Death Non-AIDS outcomes not included Effect of Tx Initiation on Death Funk MJ, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB201.

59. CASCADE: Absolute Risk Difference and Number Needed to Treat 3 Yrs From BL Funk, MJ, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB201. Tables used with permission.

60. IAS-USA Guías 2010: cuando comenzar? *Unless patient is elite controller or has stable CD4+ cell count and low HIV-1 RNA in absence of antiretroviral therapy. Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

62. Estudios en animales favorecerían esta intervención

63. Estudio SPARTAC (2004-2010): 371 pacientes con infección primaria en tres ramas: TAR por 48 semanas TAR por 12 semanas Sin tratamiento

65. TAR tardío: evitar IRIS; evitar toxicidad; nuevas complicaciones oportunistas

69. CAMELIA: ART Initiation at Wk 2 vs Wk 8 of TB Therapy in HIV-Coinfected Patients WHO 2010 guidelines recommend to[1] Initiate HAART in all HIV-infected patients with TB, regardless of CD4+ cell count Initiate TB therapy before HAART, with HAART added as soon as possible and within 8 wks of TB therapy CAMELIA: randomized, open-label trial of HIV-infected patients with newly-diagnosed AFB-positive TB and CD4+ cell count ≤ 200 cells/mm3 [2] Compared HAART initiation (d4T + 3TC + EFV) at Wk 2 (n = 332) vs Wk 8 (n = 329) of TB therapy All patients received standard TB therapy for 6 mos 1. WHO. Available at: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241599764_eng.pdf. 2. Blanc FX, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB106.

70. CAMELIA: Survival With Early vs Late Therapy in TB-Coinfected Patients Factors Independently Associated With Mortality Survival Probability, Early vs Late Therapy 1.00 Early arm Late arm 0.90 0.80 Probability of Survival 0.70 Log rank P = .0042 0.60 0 50 100 150 200 250 Wks From TB Treatment Initiation Significantly higher incidence of IRIS with early vs late HAART 4.03 vs 1.44 per 100 person-mos, respectively (P < .0001) Blanc FX, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB206. Graphic used with permission..

71. Estudio START Pacientes vih positivos con cd4 >500 cel TAR diferido TAR temprano n:2000 n: 2000 Punto final: eventos sida/no-sida/muerte (requiere 375) Enrolados al momento 700 pacientes

72. ¿Con que drogas comenzar?

73. IAS-USA Guías 2010: Agentes recomendados *Based on extensive clinical experience. †Based on data that indicate that this agent is comparable to key third agents but more limited experience in naive patients. Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

74. IAS-USA Guías 2010: Agentes alternativos Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

75. Simplificación del TAR

76. Futuros Antirretrovirales Ihnibidores de Entrada (anti-gp120, CCR5) GS-9137 Inhibidores deMaduracion InhibidoresIntegrasa Vicriviroc Elvitegravir TBR-652 Bevirimat Rilpivirina PIs NNRTI Apri-citabine NRTI

78. Eventos no sida

80. Falla al TAR

84. NIveles de droga inadecuados

85. Adherencia inadecuada

86. Resistencia preexistente Tiempo

88. Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o recuperación de los CD4

92. Solicitar test de resistencia

95. Eventos no sida

97. Falla al TAR

100. Circunsición

101. Profilaxis pre-exposición (microbicidas y TAR)

103. Period of declining new HIV diagnoses in BC coincident with increased HIV testing rates, increased uptake of antiretroviral therapy, and decrease in community viral load (1996-2008) Decline in new HIV diagnoses despite increases in syphilis, gonorrhea, chlamydia ≥ 50,000 3500-9999 500-3499 Reduction in New HIV Diagnoses in BC: Testing, HAART, and Community VL 12,000 1400 < 500 HIV-1 RNA, copies/mL 10,000 1200 8000 1000 New HIV+diagnoses (all) 800 New HIV+ Diagnoses (n) 6000 Patients (n) 600 10,000-49,999 4000 400 2000 200 0 0 1996 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 Montaner J, et al. CROI 2010. Abstract 88LB. Reproduced with permission.

105. 102 of 103 cases of confirmed HIV transmission occurred in couples with HIV-infected partner not receiving ARV therapy (2.23 Vs 0.39 de seroincidencia)

106. Unadjusted relative risk: 0.17 (95% CI: 0.004-0.94; P = .037)

107. Adjusted relative risk: 0.08 (95% CI: 0.002-0.57; P = .004)

108. Adjusted for visit and CD4+ cell count at initiationDonnell D, et al. CROI 2010. Abstract 136.

110. Balance entre riesgo individual y beneficio comunitario

111. Nuevas estrategias en la prevención Circuncisión Tres estudios en África con 10000 pacientes (Uganda, Kenia y Sudáfrica). Demostraron 60 a 70 % de reducción en la transmisión de la mujer al varón

112. Nuevas estrategias en la prevención Vacunas: RV 144 El régimen tipo inducción-refuerzo evaluado consistió en seis inyecciones de dos candidatas a vacuna a lo largo de un período de seis meses. Se administraron cuatro inyecciones de la primera vacuna (conocida como ALVAC HIV [vCP1521]), que utilizó como vector un virus aviar modificado, que no puede provocar enfermedad en humanos, para transportar fragmentos no infecciosos del VIH al organismo. La vacuna de refuerzo fue AIDSVAX B/E, que consistió en una versión modificada de una de las proteínas de superficie del VIH (gp120).

113. Nuevas estrategias en la prevención Vacunas: RV 144 La premisa del uso de una combinación tipo inducción-refuerzo era que podría estimular ambos brazos del sistema inmunitario: desencadenar una respuesta inmunitaria celular que pudiera eliminar las células infectadas por VIH y estimular la producción de anticuerpos. Se consideró que las respuestas inmunitarias celulares se iban a inducir, principalmente, por ALVAC, y la de anticuerpos por AIDSVAX. Sin embargo, ambas candidatas habían sido probadas con anterioridad y las respuestas inmunitarias inducidas no fueron tan sólidas.

114. Nuevas estrategias en la prevención Vacunas: RV 144 A lo largo de los tres años del estudio, 74 de los 8.198 voluntarios que recibieron inyecciones de un placebo inactivo se infectaron por VIH debido a una exposición natural al virus. Al resto de voluntarios se les administró la combinación de las dos vacunas candidatas en un régimen tipo inducción-refuerzo y, de ellos, se infectaron 51. La diferencia de 23 infecciones entre los dos grupos alcanzó la significación estadística (disminución del riesgo en un 32%)

115. Nuevas estrategias en la prevención PPE: Microbicida CAPRISA 004: Tenofovir Vaginal Gel Reduces HIV Incidence Among At-Risk Women by 39%

117. Rápido inicio de acción

118. Acción prolongada

119. Buena barrera genéticaTenofovir/emtricitabina

121. Eventos no sida

123. Falla al TAR

126. ¿Es posible la erradicación del VIH? La segunda fase podría corresponder a pérdida de macrófagos infectados o virus atrapados en células dendríticas. El reservorio corresponde a un depósito latente de CD4 + T de lenta replicación (hasta 44 meses de vida media). Finzi D, Hermankova M, Pierson T, et al. Science. 1997;278:1295-1300.Wong JK, Hezareh M, Gunthard HF, et a Science. 1997;278:1291-1295.

127. ¿Es posible la erradicación del VIH? La tasa de la reserva latente es determinada por la velocidad de las células de abandonar el depósito, menos la tasa de nuevas células que entran. El TAAE impide que penetren nuevas células, pero no logra favorecer el clearence de las mismas

128. ¿Es posible la erradicación del VIH?

129. ¿Es posible la erradicación del VIH?: estrategias 1) prevención de entrada de nuevas células al reservorio: se hizo con los antirretrovirales clásicos logrando disminuir la vida media de 31 a 10 meses. 2) Acelerar la activación del provirus latente facilitando su eliminación: se utilizado interleuquina 2, IL-6 , factor de necrosis tumoral-alfa e inhibidores de histona deacetilasa. Dos estudios combinando IL 2 con TAAE mostraron disminución del reservorio, pero hubo rebote con la suspensión. Se intentó combinar además con Ac anti CD3, pero hubo muchos efectos adversos. El reservorio latente disminuyó en una media de un 75% en 3 de 4 pacientes que recibieron ácido valproico durante 3 meses después de la intensificación del TAR con enfuvirtida. Davey RT Jr, Bhat N, Yoder C Sci U S A. 1999;96:15109-15114.Stellbrink HJ, van Lunzen J, Westby M, AIDS. 2002;16:1479-1487. Lehrman G, Hogue JB, Palmer S, Lancet. 2005;366:549-55

131. El fundamento de la investigación fue la inducción de la integración de una mayor cantidad de material genético viral capaz de desencadenar la apoptosis celular (in vitro).Levin A, Hayouka Z, Friedler A et al. Specific eradication of HIV-1 from infected cultured cells. AIDS Research and Therapy 7(1): 31. August 19, 2010

133. La estimulación de la integrasa resultó en un incremento en el número de moléculas del genoma viral en el núcleo de las células infectadas, desencadenando la apoptosis y la subsiguiente erradicación de la infección.Levin A, Hayouka Z, Friedler A et al. Specific eradication of HIV-1 from infected cultured cells. AIDS Research and Therapy 7(1): 31. August 19, 2010

134. Gracias

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