Sabías que... Complejo Mayor de Histocompatibilidad

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Conferencia de Javier Ladena dentro del programa "Sabías que..."

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Sabías que... Complejo Mayor de Histocompatibilidad

  1. 1. ¿Sabías que...? JAVIER LACADENA GARCÍA-GALLO Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I Universidad Complutense de Madrid ¿Sabías que el descubrimiento del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (código de barras inmunológico) ha permitido disminuir el rechazo en los trasplantes? El Complejo Mayor de Histocompatibilidad Lo que nos hace únicos y algo más…
  2. 2. ¿El Complejo Mayor de Histoqué…? Un poquito de por favor… LO PRIMERO, UN ESQUEMA: 1.- Unos pocos conceptos 2.- Un poco sobre la historia de los trasplantes 3.- Nuestro código de barras particular: El sistema HLA 4.- Los científicos que los relacionaron: Inmunología de los trasplantes 5.- ¿Y en realidad, para que sirve este Complejo?
  3. 3. 1.- Unos pocos conceptos… Trasplante / Injerto “ Inserción de un tejido u órgano desde un donante a un receptor” Autoinjerto en el mismo individuo Isoinjerto entre individuos idénticos genéticamente Aloinjerto entre individuos de la misma especie genéticamente distintos Xenoinjerto entre individuos pertenecientes a especies distintas
  4. 4. 1.- Unos pocos conceptos… Rechazo “ Respuesta inmune desencadenada por la presencia de moléculas extrañas (antígenos) reconocidas por el receptor” NO Sí Enfermedad de injerto contra huésped (caso particular de rechazo agudo) Hay tres tipos de rechazos clínicos Hiperagudo Agudo Crónico
  5. 5. <ul><li>Características </li></ul><ul><li>Reconocimiento </li></ul><ul><ul><li>Especificidad </li></ul></ul><ul><ul><li>Diversidad </li></ul></ul><ul><li>Memoria inmunológica </li></ul><ul><li>Tolerancia </li></ul><ul><li>Respuesta inmune </li></ul>Estrategias de respuesta Sistema humoral : Inmunoglobulinas Sistema celular : Macrófagos Linfocitos B y T 1.- Unos pocos conceptos… el Sistema Inmune
  6. 6. 2.- Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes Mitos y Leyendas Quimera Acteón convertido en ciervo Minotauro Homero
  7. 7. Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes Milagros Milagro de Calanda Milagro de San Cosme y San Damián Milagro de Santa Águeda
  8. 8. Posiblemente el receptor de órganos más famoso Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes
  9. 9. Otros “injertados o trasplantados” más o menos amables Darth Vader La Sirenita Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes
  10. 10. Un poco de revisión histórica… Los primeros trasplantes Las primeras referencias acerca de injertos o trasplantes son de hace 3000 años, en la India, y posteriormente en China (200 a.c.) Fundamentalmente se hacían injertos o trasplantes de nariz, mutilada por enfermedad o trauma. Se utilizaba a los esclavos jóvenes como donantes. Sushruta Samita (padre de la cirugía plástica)
  11. 11. Un poco de revisión histórica… Los primeros trasplantes <ul><li>GASPARE TAGLIACOZZI </li></ul><ul><li>(1545-1599) </li></ul><ul><li>Doctor en Medicina y Filosofía </li></ul><ul><li>Bolonia (ciudad universitaria) </li></ul><ul><li>Primer cirujano plástico de la era moderna </li></ul><ul><li>Perseguido y muerto por la inquisición </li></ul><ul><li>Realizó reconstrucciones de nariz y orejas a partir de colgajos de piel (“colgajo de Tagliacozzi”) </li></ul><ul><li>Sólo hizo autoinjertos </li></ul><ul><li>Escribió numerosos tratados </li></ul><ul><li>“ De curtorum chirurgia per insitionem” </li></ul>
  12. 12. Un poco de revisión histórica… Los primeros trasplantes John Hunter (1728-1793) Giusepe Boronio (1759-1811) <ul><li>Establece el término TRASPLANTE </li></ul><ul><li>Padre cirugía experimental en Inglaterra </li></ul><ul><li>Autotrasplantes de espolón de gallo en cresta </li></ul><ul><li>Xenotrasplante diente humano en cresta de gallo </li></ul><ul><li>Pionero en Italia en autoinjertos y aloinjertos </li></ul><ul><li>Ensayos de injertos de piel en ovejas </li></ul>
  13. 13. Un poco de revisión histórica… El auge de los trasplantes Emil T. Kocher (1841-1917) <ul><li>Estudiante brillante y figura excepcional de la cirugía </li></ul><ul><li>Metódico y perfeccionista </li></ul><ul><li>Investigador infatigable y creativo </li></ul><ul><li>Nobel de Medicina (1909): función tiroidea </li></ul>“ forceps de Kocher” <ul><li>Estableció el método de extirpación de órganos </li></ul><ul><li>Realizó el primer injerto de tejido tiroideo humano </li></ul>
  14. 14. Un poco de revisión histórica… El auge de los trasplantes Alexis Carrel (1873-1944) <ul><li>Personalidad compleja y polémica </li></ul><ul><li>Actividad investigadora en Estados Unidos </li></ul><ul><li>(Instituto Rockefeller, 1906) </li></ul><ul><li>Un genio </li></ul><ul><li>Doctor “ honoris causa” por 6 universidades </li></ul><ul><li>Nobel de Medicina (1912) </li></ul><ul><li>Desarrolló método de sutura (anastomosis vascular) </li></ul><ul><ul><li>22 publicaciones en 21 meses </li></ul></ul><ul><li>Trasplantes cardiacos y renales heterotópicos en perros </li></ul><ul><li>Solución antiséptica Carrel-Dakin </li></ul><ul><li>Desarrolló cultivos celulares in vitro (tejido conectivo cardiaco) </li></ul><ul><ul><li>124 trabajos </li></ul></ul><ul><li>Inventó “sistema de respiración estéril” para perfusión de órganos </li></ul>“ perro de dos cabezas” (Demikhov, 1930)
  15. 15. Christian Barnard (1922-2001) <ul><li>Sudáfrica </li></ul><ul><li>Realizó el primer trasplante de corazón </li></ul><ul><li>Realizó el primer xenotrasplante en humanos </li></ul><ul><li>Inventó una crema “anti-envejecimiento” </li></ul><ul><li>Muere de un ataque al corazón </li></ul><ul><li>Mal estudiante </li></ul><ul><li>Arrogante </li></ul><ul><li>Oportunista </li></ul>El primer trasplante de corazón Louis Washkansky
  16. 16. El primer trasplante de mano Mano de Mathew Scott (1999) Clint Hallam (1998)
  17. 17. El primer trasplante de cara De la ficción… <ul><li>Controversia ética </li></ul><ul><li>Importante carga psicológica </li></ul>… a la realidad (2005)
  18. 18. ¿Cómo se ha llegado hasta aquí? El impulso definitivo a los trasplantes Inmunosupresores (Ciclosporina) Dreifus, 1972; Borel, 1983 Circulación extracorpórea Bombas de perfusión C. Lindberg y Gibbon Jr. Tipificación de tejidos Inmunología P. Medawar, J. Dausset, etc… Grupos sanguíneos Carl Landsteiner
  19. 19. ¿Cómo se ha llegado hasta aquí? ¿Por qué unos tejidos son rechazados y otros no? PROBLEMA PRINCIPAL DE LOS TRASPLANTES “ El rechazo” Autoinjerto Isoinjerto Autoinjerto Aloinjerto Xenoinjerto
  20. 20. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES GRUPOS SANGUÍNEOS Y RECHAZO Karl Landsteiner Estudió el rechazo de las trasfusiones Descubrió y caracterizó los grupos sanguíneos Sistema Rh Inducción de aloanticuerpos (embarazo, trasfusión) Afecta sólo trasfusiones Sistema ABO Aloanticuerpos naturales Dirigidos frente polisacáridos bacterianos
  21. 21. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES PRIMERAS EVIDENCIAS Peter Medawar (1915-1987) <ul><li>Zoólogo y especialista en anatomía </li></ul><ul><li>Trabajó en Oxford y Glasgow (T. Gibson) </li></ul><ul><li>Nobel de Medicina y Fisiología, 1960 </li></ul><ul><ul><li>“ descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida” </li></ul></ul><ul><li>Gran divulgador y defensor del Método hipotético-deductivo </li></ul><ul><li>Gran sentido del humor </li></ul>
  22. 22. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES PRIMERAS EVIDENCIAS Peter Medawar (1915-1987) <ul><li>2ª Guerra Mundial: Quemaduras </li></ul><ul><ul><li>Ácido Tánico (Medical Research Council) </li></ul></ul><ul><ul><li>Injertos de piel </li></ul></ul><ul><li>Viaja a Glasgow para trabajar con Tom Gibson </li></ul>Fue el primero en relacionar el rechazo con una interacción antígeno-anticuerpo <ul><li>Tom Gibson (1915-1993) </li></ul><ul><li>Cirujano plástico </li></ul><ul><li>Pionero en Bioingeniería </li></ul><ul><li>Enorme capacidad imaginativa </li></ul><ul><li>y de relación </li></ul><ul><li>Buena persona, poeta y humorista </li></ul><ul><li>Trabajo en grupo </li></ul>
  23. 23. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES PRIMERAS EVIDENCIAS El experimento clave “ un segundo injerto de piel de padre a hijo es rechazado más rápidamente que el primero” Peter Medawar (1915-1987) J. Anat. London, 77: 299, 1943 Establecen la base científica que regulan los trasplantes Demostraron el carácter inmunológico del rechazo en los trasplantes
  24. 24. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES DESCUBRIMIENTO DEL GEN H-2 <ul><li>Primera evidencia en ratones de un sistema de memoria inmunológica </li></ul><ul><li>Proteína de la sangre asociada al rechazo de órganos </li></ul><ul><li>Colaboró con George Snell en la identificación de los genes implicados </li></ul>Peter Gorer (1907-1961)
  25. 25. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES DESCUBRIMIENTO DEL GEN H-2 George Snell (1903-1996) <ul><li>Genetista estadounidense </li></ul><ul><li>Nobel en Medicina y Fisiología, 1980 </li></ul><ul><li>Trabajó en diferentes universidades </li></ul><ul><ul><li>Harvard (estudiante): ligamiento génico </li></ul></ul><ul><ul><li>Texas: mutagénesis por radiación </li></ul></ul><ul><ul><li>Laboratorio Bar Harbor (Maine): trasplante de órganos </li></ul></ul><ul><li>DESCUBRIMIENTOS CLAVES </li></ul><ul><li>Obtención de ratones genéticamente idénticos </li></ul><ul><li>Crecimiento diferencial de tumores trasplantados </li></ul><ul><li>Identificación locus genético responsable del rechazo </li></ul><ul><li>Identificación del gen H-2: gen de histocompatibilidad </li></ul><ul><li>Complejo Mayor de Histocompatibilidad (80 genes en ratones) </li></ul>
  26. 26. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES DESCUBRIMIENTO DEL SISTEMA HLA <ul><li>Identificó el sistema equivalente al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) en humanos </li></ul><ul><ul><li>El sistema HLA (Human leukocyte antigen) </li></ul></ul><ul><li>Estudios realizados mediante transfusiones sanguíneas y trasplantes de órganos </li></ul><ul><li>Introdujo el concepto de aloanticuerpos y aloantígenos. </li></ul><ul><li>Analizó familias completas para realizar el mapa del locus HLA </li></ul><ul><li>Nobel de Medicina y Fisiología, 1980 </li></ul>Comenzó su labor científica durante la guerra Jean Dausset (1916-2009)
  27. 27. EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD “ Es el principal sistema por el cual los mamíferos reconocen los tejidos como propios o ajenos, desencadenando o no una respuesta inmunológica ante la presencia de un “invasor” extraño” G. Snell HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-DQ HLA-DP HLA-G Cromosoma 6
  28. 28. EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD “ supergén” Presentan gran polimorfismo: Diferencias entre una persona y otra Hay millones de combinaciones posibles: CÓDIGO DE BARRAS INMUNOLÓGICO Múltiples alelos
  29. 29. EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD ¿DÓNDE FUNCIONA? MHC-I : Aparecen en casi todos los tipos celulares. NO en hematíes y trofoblasto fetal MHC-II : Aparecen únicamente en células con función inmunológica (Células presentadoras de antígenos) Dos grupos importantes de proteínas
  30. 30. LAS PROTEÍNAS DEL CMH (o HLA) Cada persona tiene 6 moléculas de clase I diferentes (cadenas  ) CLASE I CLASE II Cada persona tiene 12 moléculas de clase II diferentes (cadenas  y β )
  31. 31. ¿CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA? Las moléculas del CMH unen péptidos procedentes de los tejidos “extraños” Estos complejos CMH-antígeno son reconocidos por receptores específicos en los linfocitos Se desencadena la respuesta inmune, lo que produce el rechazo del tejido Los linfocitos del receptor reconocen las proteínas HLA del donante como antígenos
  32. 32. ¿CÓMO SE HEREDAN LOS GENES HLA? La proximidad entre los genes (alelos) aumenta la frecuencia con la que se heredan de forma conjunta algunos de ellos: HAPLOTIPO
  33. 33. ¿CÓMO EVITAR EL RECHAZO? Búsqueda de la máxima compatibilidad: TÉCNICAS DE TIPAJE HLA LISTADO DE DONANTES
  34. 34. ¿CÓMO EVITAR EL RECHAZO? UTILIZACIÓN DE INMUNOSUPRESORES Inmunosupresión ESPECÍFICA (frente a donante) INESPECÍFICA Actúan frente linfocitos T Bloquean IL-2: factor de crecimiento CORTICOESTEROIDES TOXINAS (Ciclofosfamida) Inhiben síntesis citoquinas Inhiben proliferación de linfocitos ANTICUERPOS MONOCLONALES CICLOSPORINA TACROLIMUS (FK506)
  35. 35. ¿Pero para qué sirve el sistema HLA? NO ESTÁ “PENSADO” PARA LOS TRASPLANTES Premios Nobel en Medicina y Fisiología (1996) El reconocimiento de este complejo desencadena respuesta inmune “ Marca” células modificadas para que sean eliminadas. Peter Doherty Rolf Zinkernagel
  36. 36. ¿CÚAL ES LA FUNCIÓN BIOLÓGICA DEL SISTEMA HLA? MHC-I Proteínas intracelulares (vírica) Linfocitos T citotóxicos MHC-II Proteínas extracelulares Linfocitos T “helper”
  37. 37. EL SISTEMA HLA y EL COMPORTAMIENTO Campaña de publicidad del diario adn
  38. 38. EL SISTEMA HLA y EL EMBARAZO El embarazo puede considerarse un alotrasplante “natural” ¿POR QUÉ NO HAY RECHAZO DEL FETO? <ul><li>TROFOBLASTO: tejido fetal </li></ul><ul><li>NO EXPRESA MHC-I y MHC-II clásicas </li></ul><ul><li>HLA-G : Importante en la tolerancia </li></ul><ul><li>Células deciduales y  -fetoproteína </li></ul>Problemas Rh (madre Rh-) Problemas incompatibilidad HLA
  39. 39. EL SISTEMA HLA: ANTROPOLOGÍA y FILOGENIA Se pueden establecer árboles filogéneticos de acuerdo con el patrón de haplotipos HLA presente en las poblaciones Se pueden establecer los flujos migratorios de poblaciones Existen sistemas similares al HLA o CMH en otros organismos La comparación entre estos sistemas aporta información sobre la evolución de las especies
  40. 40. EL SISTEMA HLA y LAS ENFERMEDADES
  41. 41. EL SISTEMA HLA y LA IDENTIDAD <ul><li>Compatibilidad tejidos y órganos </li></ul><ul><li>Pruebas de paternidad </li></ul><ul><li>Pruebas forenses: Identificación </li></ul><ul><li>Criminología </li></ul>
  42. 42. EL SISTEMA HLA: ¿Qué futuro nos espera? CÉLULAS MADRE Pluripotentes Células sistema nervioso Músculo cardiaco Células sanguíneas Blastocisto Embrión (8 células) Óvulo fecundado Células madres no diferenciadas

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