Sesión de Inmunología del CRAIC "Trastornos de la inmunidad innata".

Sesión de Inmunología
Profesor asesor:
Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
26 febrero 2021

Trastornos de la
inmunidad
innata
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Respuestas de
defensa inicial
contra
microbios
Reconocimiento de
productos derivados del
daño o muerte celulares.
Principales funciones
de la inmunidad
innata
Inmunodeficiencias primarias, COMPEDIA, capitulo inmunodeficiencias primarias con defectos en la inmunidad innata
Primer
mecanismo
que se activa ante
cualquier estímulo
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Componentes de la inmunidad innata
Barreras
físicas
Piel
Epitelios
Mucosas
Complemento
Receptores
específicos
PAMs
TLR
Otros
Células NK Fagocitos
Neutrófilos
Monocitos
Macrófagos
Microbioma Péptidos
antimicrobianos
Defensinas
Catelicidinas
Lectinas tipo
C
Proteínas
S100
Lisozimas
Pavón Romero, Lenin; Jiménez Martínez, María C.; Garcés Álvarez, María Eugenia. Inmunología molecular, celular y traslacional. Editorial Wolters Kluwer, Barcelona: 2016.
Dra. Rocha
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Inflamación y activación de inmunidad innata
Respuesta inflamatoria
• Calor
• Rubor
• Tumor
• Dolor
• Pérdida de la función
Dra. Rocha
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Mecanismos efectores de la respuesta inmunológica innata
Dra. Rocha
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Receptores de reconocimiento de patrones
Receptor Localización Función
fMLP Receptores de N-formil Met-Leu Phe Superficie celular Antibacteriana
CARD Dominios de activación y
reclutamiento de caspasas.
NOD1 y NOD2
Citoplasma Componente del inflamasoma
NOD1: reconoce Gram (-)
NOD2: reconoce Gram (+) y Gram (-)
RIG Receptores tipo RIG
RIG1, MDA5
Citoplasma Reconoce RNA viral e induce producción de INF-I
NLR Dominio de oligomerización de
unión a nucleótidos (NOD)
Citoplasma Activación del inflamasoma
Secreción de IL-1β e IL-18
CLR Receptores de lectina de tipo C:
lectina de unión a manosa y
receptor de manosa de macrófagos
Superficie celular Antifúngica
TLR Receptor tipo Toll Citoplasma y
superficie celular.
Inmunidad antibacteriana, antifúngica y antiviral
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Receptores tipo Toll y sus ligandos
TLR Ligando Fuente
1 Lipoarabinomanano Micobacterias
2 Zymosan Hongos
3 DsRNA Virus
4 Lipopolisacárido,
peptidoglicano,
proteína de fusión VSR
y HSP 70 y HSP 90
Bacterias gramnegativas,
grampositivas, VSR y proteínas
endógenas de fase aguda
5 Flagelina Bacterias flageladas
6 Lipopéptidos de diacilo Micoplasma
7 Imidazolquinolonas Sintético
8 ARNs Virus
9 Motivos CpG sin
metilar
Virus de bacterias y ADN
10 Desconocido
11 Profilina Toxoplasma gondii
Receptores tipo Toll
Dra. Rocha
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Moléculas adaptadoras en los
receptores tipo Toll
MyD88 Factor de diferenciación
mieloide 88
TIRAP/
MAI
Adaptador similar a MyD88
TRIF Adaptador con dominio TIR
inductor de IFNγ
TRAM Receptor tipo Toll asociado a
moléculas
MD-I y
MD-II
Diferenciación mieloide 1 y 2
IRAK Cinasa asociada al receptor
de la interleucina 1
TRAF6 Receptor del factor de
necrosis tumoral factor
asociado
Moléculas activadoras de los
receptores tipo Toll
Iƙβ Se activa por complejo de
cinasas IKK
NF-ƙβ Induce la expresión de los
genes blanco
MAP-
cinasa
Activa la AP-1
NF-IL6 Participa en la expresión de
IL-6, se activa en respuesta a
LPS en macrófagos
IRF Constituye una familia de
factores de transcripción
Dra. Rocha
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Femenino de 14 años hospitalizada por un padecimiento de 5 días de evolución con
fiebre de bajo grado, cefalea y rigidez de cuello; presentó crisis convulsivas tónico-
clónicas generalizadas; en líquido cefalorraquídeo (LCR) se encontró pleocitosis con
predominio de linfocitos, se diagnostico encefalitis viral; PCR reporta positividad
para herpes virus simple tipo 1.
¿Esta paciente puede cursar con una
inmunodeficiencia primaria?
APP: 2 cuadros de encefalitis
virales previos a los 5 y 9 años
de edad sin identificación de
germen que resolvieron con
aciclovir, no ha tenido otras
infecciones graves.
AHF: consanguinidad (-), 2 tíos
paternos y una prima han
presentado encefalitis viral
con aislamiento de herpes
simple tipo 1 en LCR.
Exploración física en este
momento normal, con
presencia de tejido linfoide, no
hepato ni esplenomegalia,
peso y talla normales para su
edad.
Dra. Rocha
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Infecciones
virales graves
La mayoría de las IDPs por
defectos en la inmunidad innata
predisponen particularmente a
infecciones por un solo grupo
de microorganismos.
Errores de la inmunidad innata
Dra. Rocha
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Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad humoral y
celular
Inmunodeficiencias combinadas con hallazgos
sindrómicos
Inmunodeficiencias predominantes de anticuerpos
Inmunodeficiencias de desregulación inmune
Defectos congénitos de la fagocitosis
Defectos de la inmunidad innata
Trastornos autoinflamatorios
Deficiencias del complemento
Inmunodeficiencias primarias de fenocopias
Inmunodeficiencias primarias no especificadas o no
clasificadas
Epidemiología
1507
5362
Total: 102 097
MD. Kathleen E. Sullivan, MD PhD, E. Richard Stiehm (2020) Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity.
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Defectos en la
defensa innata
contra bacterias
y hongos
Defectos en
la respuesta
inmunitaria a
micobacterias
, Salmonella y
candida.
Defectos en la
respuesta
innata a virus
• Defectos en la vía NF-ƙβ
• Defectos ascendentes en la vía de
señalización TLR o IL-R
• Errores innatos de la señalización NF-ƙβ
• Errores innatos del complejo ƙβ
• Errores innatos del complejo WBAC
• Defectos de la fagocitosis
• Neutropenia congénita grave
• Defectos de quimiotaxis
• Defectos en órganos linfoides: asplenia
congénita
Errores en la vía TLR3
Errores en la detección viral intracelular
Errores innatos de amplificación y respuestas del IFN I y III
Errores innatos de las células NK y ILC
Defectos del IFNγ y vía
de la IL-12
Errores en la vía de la
Il-17
Mecanismos afectados en IDP de la inmunidad innata
Bucciol, G., Moens, L., Bosch, B., Bossuyt, X., Casanova, J. L., Puel, A., & Meyts, I. (2019). Lessons learned from the study of human inborn errors of innate immunity. The Journal of allergy and clinical immunology, 143(2), 507–527.
Dra. Rocha
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• Recurrente
• Refractaria a
tratamiento
• Casos familiares
Candidiasis
mucocutánea
crónica
DRESS
• Recurrente
Infecciones
piógenas
invasivas
• S. neumoniae, S. aureus
• Ausencia de fiebre
• No eleva PCR
• Crónicas
• Resistentes a tratamiento
• Localizaciones atípicas
• Extensas diseminadas
• Micobacterias de baja
virulencia
• Consanguinidad
• Otras manifestaciones:
autoinmunidad, otras
infecciones (virus,
hongos, bacterias)
• Presentaciones atípicas
Datos clínicos para sospecha de IDP de la inmunidad innata
Defectos en
inmunidad
innata
Encefalitis por
herpes simple
tipo I
Micobacterias
Verrugas
por VPH
Dra. Rocha
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Historia clínica sugestiva de inmunodeficiencia primaria
• Infecciones recurrentes o persistentes
• Infecciones graves causadas por virus, micobacterias
u hongos con o sin otros patógenos) que
usualmente no son virulentos.
• Conteos celular bajos o persistentemente altos
• Complicaciones con las vacunas
• Historia familiar: muertes en la infancia,
consanguinidad, múltiples familiares con
autoinmunidad o malignidad)
• Ausencia de inmunosupresores
• PCR o cultivos previos que confirman patologías
infecciosas
Examen físico
Énfasis en piel,
amígdalas, adenopatías,
hígado y bazo
Estudios de valoración inmunológica generales
• BH con diferencial manual
• Estudio de VIH
• Inmunoglobulinas
• Citometría de flujo para linfocitos
Estudios especializados basados en sospecha clínica
• Respuesta a vacunas
• Respuesta a mitógenos
• Citotoxicidad por células NK
• Señalización del TRL
Evaluación especifica para la enfermedad
• Evaluación de proteína
• Determinación de defecto genético
Dropulic, L. K., & Cohen, J. I. (2011). Severe viral infections and primary immunodeficiencies. Clinical infectious diseases : an
official publication of the Infectious Diseases Society of America, 53(9), 897–909. https://doi.org/10.1093/cid/cir610
Dra. Rocha
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A. Defectos en la defensa inmune innata contra
bacterias y hongos piógenos comensales
Bacterias piógenas como Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus
aureus y hongos como Candida albicans son comensales de la piel o
mucosas humanas y rara vez causan enfermedades graves.
Se justifica un análisis detallado del sistema inmunológico en pacientes
con enfermedad fúngica o piógena invasiva o recurrente.
La vía del factor nuclear canónico kappa-cadena ligera-potenciador de
células B activadas (NF-κB) es clave en la respuesta inmune innata a
este grupo de patógenos.
Defectos
en la vía
NF-ƙβ
Defectos
en la
fagocitosis
Defectos
en órganos
linfoides
Dra. Rocha
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Vía canónica NF-ƙβ
Defensa
antimicrobiana Vía no canónica NF-ƙβ
• Organogénesis linfoide
• Formación ósea
• Supervivencia y función
de las células B
MyD88
IRAK1
IRAK4
IRAK1 Infecciones piógenas
invasivas pero que con
respuesta inflamatoria
débil.
TIRAP Neumonía y sepsis por
S. aureus
NEMO
Displasia ectodérmica
anhidrótica recesiva XL
con inmunodeficiencia
NEMO
Fenotipo de
inmunodeficiencia
combinada grave
Iƙƙβ
Iƙƙβ
NIK
NIK
CARD
Bcl-10 MALT1
Infecciones virales y
piógenas graves y
recurrentes
CARD
MALT1
Bcl-10
HOIP
HOIL1
HOIP
HOIL1
Infecciones piógenas
invasivas, miopatía
autoinflamación, y
cardiomiopatía
I. Defectos en la vía NF-ƙβ
IKKα
IKKα IKKα
Citocinas
inflamatorias
TNRF1 TCR/BCR/NKG2D CLR
TLR4 TLR1-2-6 TLR5 IL-IR
TIRAP
Dra. Rocha
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Displasia ectodérmica
anhidrótica recesiva ligada al X
con inmunodeficiencia
NEMO
Portadoras:
síntomas leves o
insignificantes.
Afectados:
Inmunodeficiencia
e incontinencia
pigmentaria.
Karamchandani-Patel, G., Hanson, E. P., Saltzman, R., Kimball, C. E., Sorensen, R. U., & Orange, J. S. (2011). Congenital alterations of NEMO glutamic acid 223 result in hypohidrotic ectodermal dysplasia and immunodeficiency with normal serum
IgG levels. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 107(1), 50–56. https://doi.org/10.1016/j.anai.2011.03.009
Grupo de síndromes relacionados que resultan del desarrollo
aberrante de los tejidos ectodérmicos. Se caracteriza por
cabello fino y escaso, dientes cónicos o faltantes, uñas
displásicas, arrugas de la piel periorbitaria y falta de
glándulas sudoríparas ecrinas.
Dra. Rocha
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Mutaciones en IRAK4
y Myd88 afectan la vía
de señalización de
TLRs
Susceptibilidad a
infecciones recurrentes por
Streptococcus pneumoniae
y Staphylococcus aureus.
• Sospecha clínica: neumonías de repetición con
aislamientos de S. pneumoniae o que se presentan con
enfermedades invasivas por neumococo como sepsis o
meningitis.
• Un dato clínico que puede orientar el diagnóstico a este
tipo de defectos es la ausencia de fiebre elevada o de
elevación en parámetros de inflamación durante los
episodios agudos de infección.
I. Defectos en la vía NF-ƙβ
Descartar IDPs más frecuentes como los
defectos de anticuerpos.
Dra. Rocha
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Deficiencia de CARD9
Autosómica recesiva
Predisposición a infecciones
fúngicas invasivas.
Candida superficial o invasiva
(SNC), dermatofitosis, feofomicosis
subcutánea o invasiva, infecciones
invasivas por Exophiala y
aspergilosis extrapulmonar.
Defecto en la muerte de los hongos por
los neutrófilos y una inmunidad Th17
defectuosa.
CARD9 CARD9
IL-10
IL-2
TH17
Treg Treg
Interacción Candida albicans-Hospedero: un proceso complejo en el que la inmunidad innata juega un importante papel - Tapia et al.Bol. Micol. 2013; 28(2):37-47
Dra. Rocha
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• CARD9 también está presente en los
neutrófilos.
• Los neutrófilos con deficiencia de CARD9
muestran una mayor susceptibilidad a las
infecciones fúngicas que se localizan
principalmente en el sistema nervioso central,
tejido subcutáneo y cutáneo.
• Asociación con enfermedades autoinmunes.
Enfermedad
inflamatoria
intestinal
Artritis
reumatoide
Nefropatía por
IgA
Espondilitis
anquilosante
Deficiencia de CARD9 en neutrófilos
Sheng, R., Zhong, X., Yang, Z., & Wang, X. (2021). The Role of CARD9 Deficiency in Neutrophils. Mediators of inflammation, 2021, 6643603. https://doi.org/10.1155/2021/6643603
Dra. Rocha
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II.
Defectos
de
fagocitosis
V. Defectos congénitos de numero, función de fagocitos o ambos a. Neutropenia (sin anti-PMN)
Síndromes asociados Sin síndromes asociados
Deficiencia de Elastasa (SCN1). ELANE AD
Susceptibilidad a síndrome mielodisplásico
(SMD) o leucemia. Neutropenia congénita
grave o neutropenia cíclica. Tomar BH cada
2 a 4 semanas
50% de los
casos de
neutropenia
congénita
Deficiencia VPS45 (SCNS) VPS45. AR Hematopoyesis extramedular,
fibrosis de medula ósea y nefromegalia
Deficiencia JAGN1 JAGN1. AR Osteopenia. Detención de la maduración mieloide
Deficiencia de receptor G-CSF. CSF3R AR
Ausencia de respuesta al G-CSF y
neutropenia. Granulopoyesis alterada.
Deficiencia SMARCD2 SMARCD2. AR. Aberraciones del desarrollo, defecto óseo,
aplasia mieloide
Deficiencia WDR1 SWDR1. AR. Cicatrización deficiente de la herida, estomatitis
severa, hernia de núcleos de neutrófilos. neutropenia leve
Bousfiha, A., Jeddane, L., Picard, et al. (2020). Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. Journal of clinical immunology, 40(1), 66–81. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00758-x
Dra. Rocha
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V. Defectos congénitos de numero, función de fagocitos o ambos b. Defectos funcionales
Síndromes asociados
II.
Defectos
de
fagocitosis
Bousfiha, A., Jeddane, L., Picard, et al. (2020). Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. Journal of clinical immunology, 40(1), 66–81. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00758-x
Fibrosis quística
CFTR. AR
Insuficiencia pancreática.
Infecciones respiratorias
Elevación de cloro en sudor
Papillon-Lefevre.
CTSC.
Periodontitis, hiperqueratosis
palmoplantar en algunos
pacientes
Periodontitis juvenil
localizada.
FPR1.
Solo periodontitis
Β-actina.
ACTB.
Retardo mental, estatura
corta
Deficiencia de adhesión
leucocitaria.
Infecciones cutáneas con grandes
ulceras.
Lucocitosis con neutrofilia
(leucocitos >25000
LAD1
ITGB2.
Onfalorrexis tardía +++, no
formación de pus, ausencia de
inflamación en área de infección.
Periodontitis o perdida temprana
de dientes. La gravedad de la
enfermedad correlaciona con el
grado de deficiencia de CD18
Leucocitosis 20000-150000 con 60-
85% neutrófilos
LAD II (Error congénito de
glicosilación tipo IIc)
SLC35C1
Infecciones recurrentes, falla de
medro, retraso en el desarrollo,
dismorfismo facial.
LADIII
FERMT3
Infecciones bacterianas graves y
trastorno hemorrágico grave.
Dra. Rocha
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Etiología: mutación en NKX2-5 (AR) y en proteína ribosómica SA (RPSA) autosómica dominante.
Los macrófagos de la zona marginal constituyen la primera defensa contra muchos virus y
bacterias que se filtran del torrente sanguíneo.
Más riesgo de infecciones invasivas con bacterias encapsuladas piógenas (S. pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis).
HMOX: hemolisis, nefritis e inflamación.
Diagnóstico: asplenia en estudio de imagen, cuerpos de Howell-Jolly en frotis de sangre. La
ausencia de otros defectos del desarrollo es obligatoria.
Confirmatorio: secuencia genes afectados.
III. Defecto en un órgano linfoide:
asplenia congénita aislada
Fundamental para la
producción de las células B de
memoria que expresan IgM
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Cuerpos de Howell Jolly
Raúl Carrillo Esper y cols. Cuerpos de Howell Jolly. Medigraphic. Vol. 15, núm. 4, Octubre-Diciembre 2008
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Lactante de 11 meses que desarrolló fiebre,
irritabilidad y púrpura, y se le diagnosticó meningitis,
choque séptico y coagulación intravascular
diseminada.
Cultivos LCR y hemocultivo: Streptococcus
pneumoniae.
Hallazgos de ecografía abdominal y tomografía
computarizada, gammagrafía y los glóbulos rojos
que contienen el cuerpo de Howell-Jolly indicaron la
presencia de asplenia sin anomalías
visceroarteriales.
III. Defecto en un órgano linfoide:
asplenia congénita aislada
Iijima S. (2017). Sporadic isolated congenital asplenia with fulminant pneumococcal meningitis: a case report and updated literature review. BMC infectious diseases, 17(1), 777. https://doi.org/10.1186/s12879-017-2896-5
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Defectos
del IFN-γ la
vía IL-12
Defectos en
la vía IL-17
Todas las enfermedades que conducen a susceptibilidad
mendeliana a la enfermedad micobacteriana (MSMD) afectan el
eje del interferón IFN-γ/IL-12 que, a través de la secreción de
IFN-γ, IL-12 e IL23, y la inducción de genes estimulados por
interferón (ISG), forma un bucle entre las CPA y Células T/NK.
Algunos defectos también son responsables de la
susceptibilidad a la infección con un espectro reducido de otros
patógenos, como Salmonella, virus y Candida.
B. Defectos en la respuesta inmune a
micobacterias, salmonela y candida.
Dra. Rocha
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Células
dendríticas/fagocitos
Linfocitos T/células NK
Vía IFNγ – IL-12 Respuesta de IFN-γ/IL-12 a la infección por micobacterias.
Boisson-Dupuis, Stéphanie et al. “Inherited and acquired immunodeficiencies underlying tuberculosis in childhood.” Immunological reviews vol. 264,1 (2015): 103-20. doi:10.1111/imr.12272
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Susceptibilidad mendeliana a la enfermedad
micobacteriana (MSMD)
Rosain, J., Kong, X. F., Martinez-Barricarte, R., Oleaga-Quintas, C., Ramirez-Alejo, N., Markle, J., Okada, S., Boisson-Dupuis, S., Casanova, J. L., & Bustamante, J. (2019). Mendelian susceptibility to mycobacterial
disease: 2014-2018 update. Immunology and cell biology, 97(4), 360–367. https://doi.org/10.1111/imcb.12210
Afección hereditaria rara definida
por susceptibilidad selectiva a
micobacterias débilmente
virulentas, incluidas las subcepas de
la vacuna BCG en pacientes por lo
demás sanos sin anomalías
inmunológicas manifiestas.
Otras manifestaciones: infecciones
invasivas por Salmonella o
mucocutáneas por Candida.
Fenotipos clínicos
Formas más graves
Enfermedad micobacteriana
diseminada, persistente, de
inicio temprano y
potencialmente mortal
Formas menos graves
Inicio tardío, relativamente
circunscritas, mejoría
espontánea con la edad o
incluso asintomático.
Dra. Rocha
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Distribución geográfica de las familias con defectos genéticos de
susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana
Al-Muhsen, S., & Casanova, J. L. (2008). The genetic heterogeneity of mendelian susceptibility to mycobacterial diseases. The Journal of allergy and clinical immunology, 122(6), 1043–1053. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2008.10.037
Dra. Rocha
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Susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias.
Fenotipos
graves
• Deficiencia completa
de IFNGR1 e IFNGR2:
AR
Fenotipos
moderados:
con
susceptibilidad
a
Salmonella
•Deficiencias de cadena B1 del
receptor de IL-12 e IL-23: IL12RB1 AR
•Deficiencia de IL-12p40 (IL-12 e IL23)
IL12B AR
•Deficiencia de IL-12Rb2 IL12RB2 AR
•Deficiencia de IL-23R IL23R AR
•Perdida de función de STAT1 (AD)
•Def parcial IFNγR1, IFNGR1. AR
•Def parcial IFNγR2, IFNGR2. AR
•IFNGR1, IFNGR1. AD. Osteomielitis por
micobacterias
•Deficiencia de SPPL2a, SPPL2A, AR
•Deficiencia TYK2, TYK2, AR:
susceptibilidad a virus, +/- elevación
de IgE, defectos en señalización de
múltiples citocinas. Homocigotos a
P1104A TYK2 MSMD o tuberculosis
Otros
fenotipos
moderados
•Deficiencia de gp91phox de
macrófagos, CYBB, XL
•Deficiencia de IRF8, IRF8, AD
•Deficiencia de ISG15, ISG15,
AR, Calcificaciones cerebrales,
defecto en la producción del
IFNy
•Deficiencia de IRF8, IRF8, AR.
Infecciones múltiples por otros
agentes, mieloproliferación.
•Deficiencia de RORyT: RORC
AR, Susceptibilidad a candida.
Defectos en la producción de
IFNy y ausencia completa de
producción de IL17A/F
•Perdida de función de JAK1.
JAK1, AR. Susceptibilidad a
virus, carcinoma urotelial,
↓producción del IFN
Infecciones por
micobacterias
ambientales y BCG
diseminadas graves
(tejidos blandos, médula
ósea, pulmones, piel,
huesos y ganglios
linfáticos).
Salmonella spp, Listeria
monocytogenes y virus
Bousfiha, A., Jeddane, L., Picard, et al. (2020). Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. Journal of clinical immunology, 40(1), 66–81. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00758-x Dra. Rocha
CRAIC Mty

Distribución de trastornos genéticos en pacientes con MSMD
Bustamante, J., Boisson-Dupuis, S., Abel, L., & Casanova, J. L. (2014). Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity. Seminars in immunology, 26(6), 454–
470. https://doi.org/10.1016/j.smim.2014.09.008
Dra. Rocha
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Gen Herencia Micobacterias Salmonella Virus Otras
IFNGR1 AR ++ + +
HHV8
Listeria monocytogenes, Shigella sonei,
Haemophilus influenza, Legionella spp.,
Mycoplasma pneumonia, Klebsiela spp.
AD ++ + - Histoplasma capsulatum,
coccidioidomycosis
INFGR2 AR ++ - +
CMV
-
IL12B AR ++ ++ - Nocardia asteroides
IL12RB1 AR ++ ++ - Paracoccidoides brasiliensis, candidiasis
mucocutánea crónica, leishmaniasis
Inicio: <3 años.
Tratamiento
curativo: TCMH.
Pronóstico: malo
TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas.
Susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias.
Rezaei (2017). Primary Immunodeficiency Diseases. Capítulo 6 Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components (pág. 339 - 392). Alemania. Editorial Springer
Dra. Rocha
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NTM BCG TB
TB
solo *
Otras
infecciones Fisiopatología
Inmunodeficiencia adquirida
Tratamiento inmunosupresor + ? + No sí Deterioro de las células inmunes
VIH-SIDA + + + No sí Defecto de células T
Anticuerpos anti-IFN-γ + - + No sí Respuesta deficiente al IFN-γ
Anticuerpos anti-TNF-α +/− - + sí sí Respuesta alterada al TNF-α
ID heredado
Fibrosis quística + - + No sí Alteración de los pulmones.
Otras inmunodeficiencias primarias
Inmunodeficiencia combinada grave - + + No sí Defecto de células T
Deficiencia de AD GATA2 + - + No sí Defecto cuantitativo de monocitos, DC y PAP
Enfermedad granulomatosa crónica +/− + + No sí Defecto de estallido respiratorio en todas las células fagocíticas
Displasia ectodérmica anhidrótica con ID + + + No sí Deterioro de la producción de IL-12 dependiente de CD40
Deficiencia de XR CD40L (XHIGM) + + + No sí Deterioro de la producción de IL-12 dependiente de CD40
Deficiencia de AR STAT1 + + - No sí Respuesta deficiente al IFN-γ
Deficiencia de AR IRF8 - + - No sí Ausencia de monocitos y DC
Deficiencia de AR TYK2 - + + sí sí Producción deteriorada de IFN-γ
Susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias
Deficiencias de IFN-γR + + + sí No Respuesta deficiente al IFN-γ
Deficiencia de AD STAT1 + + + sí No Respuesta deficiente al IFN-γ
Deficiencia de XR gp91phox - + + sí No Defecto de estallido respiratorio en macrófagos
Deficiencia de AD IRF8 - + - No No Ausencia de CD11C + CD1c + DC
Deficiencia de XR NEMO + + + No No Deterioro de la producción de IL-12 dependiente de CD40
Deficiencias de IL-12 e IL-12R + + + sí sí Producción deteriorada de IFN-γ
Deficiencia de AR ISG15 - + - No No Producción deteriorada de IFN-γ
Dra. Rocha
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Estudio
funcional
del
eje
IL-12/INFy
Niveles de INF-γ, expresión
linfocitaria de IL-12Rβ1 e INF-γR1 en
macrófagos a nivel basal.
Estimulación:
3 días con
fitohemaglutinina (PHA)
(activador policlonal)
7 días con derivado
proteico purificado (PPD)
como activador específico.
Medición
Diagnóstico de MSMD
Producción de IL12
se altera en
respuesta a BCG e
IFNγ.
Diagnóstico de confirmación:
secuenciación genética.
1° Abordaje inicial de inmunodeficiencias primarias
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Errores de la vía de IL-17
Candidiasis
mucocutánea
crónica
Ganancia de función de
STAT1. STAT1, AD.
Infecciones por varios hongos, bacterias y
virus (VHS), autoinmunidad (tiroiditis,
diabetes, citopenias), enteropatías.
Deficiencia de IL-17F.
IL17F, AD.
Foliculitis
Deficiencia de IL-17RA
IL17RA, AR.
Foliculitis, infecciones cutáneas por S. aureus
e infecciones bacterianas crónicas
Deficiencia de IL-17RC
IL17RC, AR.
Deficiencia de ACT1
ACT1, AR.
Blefaritis, foliculitis y
macroglosia
1
Bousfiha, A., Jeddane, L., Picard, et al. (2020). Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. Journal of clinical immunology, 40(1), 66–81.
Conti, H. R., & Gaffen, S. L. (2015). IL-17-Mediated Immunity to the Opportunistic Fungal Pathogen Candida albicans. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 195(3), 780–788.
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Candidiasis mucocutánea
crónica
Cuando las infecciones superficiales por Candida recurren de forma crónica,
se denomina síndrome de candidiasis mucocutánea crónica (CMCS).
Khalsa, K. K., Yang, Q., Shen, X., Pasha, M. A., & Celestin, J. (2018). Immunologic characterization of patients with chronic mucocutaneous candidiasis disease. Clinical case reports, 7(1), 180–185. https://doi.org/10.1002/ccr3.1946
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Masculino de 10 años
• Candidiasis superficial recurrente en cavidad oral y el área de los genitales, tratado con
antifúngicos orales.
• Por lo demás estaba sano. La exploración física fue normal, salvo candidiasis bucal
• Sin antecedentes de inmunodeficiencia.
Femenino de 16 años
• 14 años: candidiasis esofágica (disfagia), confirmados
por endoscopia y biopsia.
• Tratamiento con fluconazol oral con resolución de
síntomas y recurrencia.
• Sin antecedentes de infecciones, antibióticos o uso de
esteroides.
• Antecedente: madre con candidiasis superficial
recurrente
Femenino 52 años. Candidiasis vulvovaginal y cutánea recurrente desde los 20 años.
Cultivos positivos para levadura. Tratamientos múltiples con recaídas.
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Estudio Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3
Biometría hemática
Leucocitos 11 400 4100 5600
Recuento absoluto de neutrófilos 6000 1600 3500
Recuento absoluto de linfocitos 3900 2000 1600
Citometría de flujo (%)
CD3 71 84 72
CD4 40 56 52
CD8 25 25 18
CD19 18 11 15
CD16 9 3 11
Inmunoglobulinas (mg / dL)
IgG 713 684 849.2
IgM 106 78 342.0
IgA 48 67.3 77.3
Prueba cutánea de hipersensibilidad de tipo
retardado (Candida)
Negativo Negativo Negativo
Prueba de proliferación de linfocitos (Candida) No reactivo No reactivo No reactivo
Prueba de proliferación de linfocitos Normal Normal Normal
Defecto en la vía de
señalización de IL-17
Dra. Rocha
CRAIC Mty

C. Defectos en la respuesta inmune innata a
virus.
Defectos de la vía TLR-3
Defectos de la
detección viral
intracelular
Errores innatos de
amplificación y respuestas
de IFN I y III
Errores de las células
NK y ICL
Dra. Rocha
CRAIC Mty

¿Cuándo considerar los defectos innatos que
conducen a una susceptibilidad viral aislada?
Individuos aparentemente sanos con cualquiera de los siguientes, en el
contexto de un perfil inmunológico básico normal :
Enfermedad
diseminada debida a
vacuna(s) de virus
vivo.
Enfermedad viral grave
recurrente: virus
distintos o episodios
múltiples de la misma
infección grave
Complicaciones
potencialmente mortales
de virus comunes como
la influenza (excluidos
virus altamente
patógenos como el virus
del Ébola)
Casos familiares,
incluidas muertes
inexplicables en la
infancia
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Defectos en la respuesta inmune innata frente a virus
UNC-93B
Genes de IFN
tipo I (vía
clásica
dependiente
de MyD88
MyD88
IRAK1
IRAK4
NEMO
Iƙƙβ
IKKα
TIRAP
TRAF6
TRAF3
IKKα
IRF7
IFN
I y III
TRAF3
Citocinas
inflamatorias
IRF8
IRF8
IRF7 IRF3
Vía alternativa
dependiente de TRIF
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Flavivirus hepatitis B y C
Herpesvirus Rotavirus
Retrovirus Ortomixovirus
Poxvirus
Vía
TLR-3
Perales-Linares, R., & Navas-Martin, S. (2013). Toll-like receptor 3 in viral pathogenesis: friend or foe?. Immunology, 140(2), 153–167. https://doi.org/10.1111/imm.12143
Respuesta protectora
Respuesta perjudicial
Inducción de respuesta
antiviral mediada por IFN
Lisis de células infectadas por células NK
Presentación de Ag por células
dendríticas
Proliferación y activación de linfocitos T
Mediadores inflamatorios
Sobreexpresión de TLR3
Desregulación TH1/TH2
Sobreproducción de:
TNFa, IL-6, IL-8, MCP-1,
RANTES, IL12p40/p70, INFy,
PDL-1
Desregulación de:
Permeabilidad de la BHE,
trafico de leucocitos
Encefalitis
Hepatitis
Glomerulonefritis
Neumonía
Autoinmunidad
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Virus Enfermedad Papel de TLR3
HSV-1 Encefalitis, otras Se requiere TLR3 para la inmunidad protectora contra HSE mediante un mecanismo que
involucra la producción de IFN tipo I en neuronas y oligodendrocitos.
VHC Hepatitis, HCC TLR3 media la respuesta proinflamatoria.
Glomerulonefritis Los inmunocomplejos que contienen ARN viral pueden activar TLR3 mesangial durante la
infección por VHC → liberación de quimiocinas/citocinas →proliferación y apoptosis.
VHB Hepatitis,
carcinoma
hepatocelular
Polimorfismos de TLR3 se asocian con insuficiencia hepática aguda y carcinoma
hepatocelular.
Influenza,
A/H1N1
Neumonía Un polimorfismo TLR3 se correlaciona con un mayor riesgo de neumonía en los niños.
Influenza A Encefalopatía Una mutación sin sentido (F3035) en el gen TLR3 se correlacionó con encefalopatía.
TBEV Encefalitis TLR3 puede ser un factor de riesgo para la infección por TBEV.
Rotavirus Gastrointestinal La regulación positiva de la expresión de TLR3 epitelial durante la infancia podría
contribuir a la susceptibilidad dependiente de la edad a la infección por rotavirus.
VIH-1 Inmunodeficiencia,
encefalitis, otras
La activación de la vía TLR3 mejora la inducción de linfocitos T
citotóxicos CD8 específicos del VIH
Potencial contribución perjudicial de TLR3 en miopatías inducidas por VIH-1.
Perales-Linares, R., & Navas-Martin, S. (2013). Toll-like receptor 3 in viral pathogenesis: friend or foe?. Immunology, 140(2), 153–167. https://doi.org/10.1111/imm.12143
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Encefalitis por herpes simple
La encefalitis por herpes simple fuera
del período neonatal puede sugerir
una inmunodeficiencia.
5% de los niños con encefalitis por herpes simple
tienen defectos en la vía del receptor tipo Toll.
Los defectos en la vía del receptor tipo Toll se
deben a la pérdida del control local en el SNC.
Las respuestas de los anticuerpos y de los linfocitos
T son normales y, las recidivas locales de la mucosa
son raras.
Causas de mayor susceptibilidad a
encefalitis por herpes simple
TLR3 (AD)
TRIF (AR)
UNC93B1 (AR)
TRAF3 (AD)
TBK1 (AD)
IRF3 (AD)
STAT1 (AR)
IKBKG (XL)
Ruffner, M. A., Sullivan, K. E., & Henrickson, S. E. (2017). Recurrent and Sustained Viral Infections in Primary Immunodeficiencies. Frontiers in immunology, 8, 665. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00665
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Defectos en la vía TLR-3
Fenotipo clínico dominante: virus herpes simple tipo 1.
Inicia generalmente entre 3 meses y 6 años.
Las pruebas de detección de rutina son normales
Pruebas específicas que examinan la vía TRL: ↓ en la
capacidad de los fibroblastos para producir IFN a y β en
respuesta a la infección por HSV1.
Evaluación del
desprendimiento de CD62L
de los granulocitos mediante
citometría de flujo.
En células con vías de
señalización de TLR intactas,
el CD62L se elimina
rápidamente de la superficie
celular
Susceptibilidad a encefalitis por herpes simple
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Tratamiento de pacientes con trastornos
hereditarios de la vía TLR3
Interferón IFN-a, y aciclovir, podrían ayudar a mejorar el resultado de la
enfermedad en pacientes con deficiencias en la vía del TLR3.
Monitorización serológica de la infección por el virus del herpes simple 1
(VHS-1) en portadores de mutaciones en los genes de la vía TLR3.
Aciclovir profiláctico en portadores de mutaciones de genes de la vía
TLR3, con pruebas serológicas para HSV-1 negativas.
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Errores innatos de la amplificación y respuestas del IFN I
Deficiencia en
señalización
Exceso en
señalización
Complicaciones
después de vacuna
de triple viral,
infecciones virales
recurrentes e
infección grave por
influenza
Dra. Rocha
CRAIC Mty

• HSV-1 (incluido HSE), molusco contagioso
• Gen: STAT1
• Mecanismo: perdida de función de STAT1
• Infección principal: Molusco contagioso
• Otras infecciones: Infección micobacteriana no tuberculosa
• Función inmunitaria: Función inmune celular y humoral normal; falta de
respuesta celular a IFN-α/β y diseminada; BCG diseminado después de la
vacunación Mycobacterium tuberculosis, Salmonella no typhi, Listeria
Deficiencia completa de STAT1
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Defectos con susceptibilidad a infecciones por
virus del papiloma humano
Epidermodisplasia
verruciforme
Mutaciones en los genes
EVER1 o EVER2.
Mayor susceptibilidad a
desarrollar verrugas por VPH
en piel y mucosas debido a
disfunción en la inmunidad
innata cutánea
principalmente en células
epiteliales.
Genotipos de
VPH más
comunes: VPH-
5, 3 y 10
Susceptibilidad incrementada a infecciones de piel y mucosas ocasionadas por
VPH y mayor susceptibilidad a malignización de dichas lesiones
Proteínas EVER: expresadas en linfocitos, células NK, células epiteliales y células dendríticas.
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Epidermodisplasia verruciforme
• Autosómico recesivo
• Infecciones por VPH
Adultos: Segunda década de vida. Lesiones malignas
verrugosas (VPH5 y 8) localizadas, en áreas expuestas al sol.
Queratosis actínica → Cáncer
Niños: Verrugas planas benignas (VPH3 y 10)
Inicia en zonas expuestas al sol, hipo o hiperpigmentadas y pueden
generalizarse. Las mucosas rara vez se involucran.
Las lesiones típicas son planas o máculas similares a la pitiriasis
versicolor.
Dra. Rocha
CRAIC Mty

• Otras IDP que incrementan la susceptibilidad a infecciones cutáneas por VPH
• Inmunodeficiencias combinadas con defectos en la inmunidad adaptativa celular
y humoral que deben considerarse dentro del diagnóstico diferencial en
pacientes con verrugas extensas o recurrentes de difícil control.
Defectos con susceptibilidad a infecciones por
virus del papiloma humano
GEN Herencia Manifestaciones Defecto inmunológico
TMC6 AR Verrugas por VPH, cáncer de piel Defecto en proteína EVER1
TMC8 AR Defecto en proteína EVER1
CXCR4
Síndrom
e WHIM.
AD Verrugas, hipogammaglobulinemia, neutropenia,
mielocatexis, e infecciones bacterianas
Ganancia de función de la
proteína CXCR4, incrementa su
unión al CXCL12
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Gen (s) / proteína
mutados
IDP o síndrome Otros microbios Características
clínicas asociadas
Hallazgos inmunológicos
EBV, CMV,
HSV, VZV,
parvovirus
B19,
adenovirus
PRF1 / perforina
1; MUNC13-4 /
Munc; STX11 / synta
xin 11; STXBP2 /
proteína de unión a
sintaxina 2
Síndrome de
linfohistiocitosis
hemofagocítica
familiar
Antecedentes
familiares de
enfermedad; El
primer episodio
puede ocurrir a
cualquier edad.
Fiebre, esplenomegalia;
citopenias; hemofagoci-
tosis; ↓ fibrinógeno, ↑
triglicéridos, ferritina; IL-
2Rα soluble
↓Función de células NK; número normal
de células NK, citotoxicidad de células NK y
células T CD8
+
; infiltración de órganos por
macrófagos activados y células T CD8
+
CMV, VZV,
HSV
Desconocido Deficiencia
absoluta de
células NK
a
Mycobacterium
avium-
intracellulare ; Sal
monela
Ninguno ↓Números de células NK y citotoxicidad de
células NK
VPH Desconocido Deficiencia clásica
de células NK
a
Trychophyton Ninguno Números de células CD56
+
/CD3
-
ausentes o
bajos , pero presencia de células CD56
+
/
CD3
+
(células NKT); citotoxicidad de células
NK ausente o severamente disminuida
HSV, VZV,
EBV, virus
respiratorios
FCGR3A (CD16)/
receptor IIIa de baja
afinidad para el
fragmento Fc de IgG
o gen desconocido
Deficiencia
funcional de
células NK
a
No descrito Ninguno Presencia de células NK; citotoxicidad de
células NK ausente o gravemente
disminuida
Errores innatos de las células NK
Dra. Rocha
CRAIC Mty

• Las células asesinas naturales (NK) son linfocitos innatos que funcionan de
manera crítica como defensa contra la infección viral y la malignidad
• La prueba de la función de las células NK generalmente está indicada en
pacientes que experimentan infecciones virales recurrentes, en particular
infecciones que involucran la familia del virus del herpes y el virus del papiloma,
así como en pacientes que presentan formas primarias de síndrome
hemofagocítico/linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Descartar otras causas de
defectos funcionales en estas
células: uso de medicamentos,
consumo excesivo de alcohol,
depresión o estrés.
Medicamentos:
glucocorticoides
inmunosupresores, salicilatos,
teofilina, prostaglandinas,
cannabinoides, antimaláricos,
entre otros.
Genético: GATA2, MCM4 y FCGR3A
Estudios funcionales de células NK (estudios de
citotoxicidad, expresión de CD107a, estudios de
degranulación, etc.).
Subpoblaciones de linfocitos (células NK [marcador
CD16+CD56+]).
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Tratamiento de inmunodeficiencias que afectan la
inmunidad innata
El tratamiento deberá
individualizarse para cada
enfermedad y cada paciente.
Tratamiento oportuno y
agresivo de las infecciones , así
como el uso de antibióticos
profilácticos contra las
infecciones específicas.
Algunos pacientes con “MSMD”
y “defectos de NEMO” pueden
ser candidatos a tratamiento
curativo con trasplante de
células progenitoras
hematopoyéticas.
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Conclusiones personales
• En la actualidad las enfermedades infecciosas son un problema común, aunque
hay infecciones que no son tan frecuentes como por ejemplo enfermedades
micóticas invasivas, enfermedades por micobacterias y algunas formas graves por
virus, por lo que cuando están presentes es importante descartar
inmunodeficiencias secundarias como VIH-SIDA, seguido de descartar
inmunodeficiencias primarias más frecuentes como enfermedades combinadas, y
posteriormente errores de la inmunidad innata.
• Los errores de la inmunidad innata son raros, pero realmente muchas veces ni
siquiera se piensan, es probable que como muchas IDP estén subdiagnosticadas.
Dra. Rocha
CRAIC Mty

Sesión de Inmunología del CRAIC "Trastornos de la inmunidad innata".

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