CMH y Procesamiento de antigenos

1. COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
INTEGRANTES:
Univ. Gustavo Colque
Univ. Vania Cordero
Univ. Stephani Dávila
Univ. Clara De la Cruz
Univ. Valentina Elías
Univ. Edny Espejo
Universidad Mayor de San Andrés
Facultad de Medicina

2. INTRODUCCIÓN
• Orientó sus investigaciones al
problema del rechazo de los
trasplantes de órganos.
• Descubrió que los injertos de piel
entre ratones de genética similar
generalmente no causaban
problemas, y que el rechazo
tendía a producirse entre ratones
de genética distinta.
• Localizó el área del cromosoma
que determinaba la aceptación o
rechazo del trasplante, a la que
llamó gen 2 de
histocompatibilidad (en forma
abreviada, gen H-2).
http://www.biografiasyvid
as.com/biografia/s/snell.h
tm
George Snell
1903- 1996

3. Jean Dausset
1916- 2009
Las moléculas HLA del
donante, al ser distintas
de las del receptor, se
perciben como extrañas e
inducen la respuesta
inmunitaria que conduce
al rechazo del transplante
de órganos.
http://www.biografiasyvidas.com/biografia/d/dausset.htm
https://historiadelamedicina.wordpress.com/2014/10/20/jean-dausset-1916-2009-y-la-
medicina-predictiva/

4. • Premio nobel 1960: Macfarlane Burnet y Peter B
Medawar
“Inmunidad adquirida en los trasplantes de tejidos”
• Premio nobel 1980: Benacerraf, Dausset y Snell
“Estructuras de la superficie celular determinadas
genéticamente que regulan las reacciones inmunológicas”
• Premio nobel 1996: Doherty y Zinkernagel
“Las células efectoras deben reconocer 2 señales de una
célula infectada por virus, una derivada del virus y la otra
de lamolécula MHC normalmente presente en la célula”
Otros premios nobel

5. DEFINICIÓN
“Se denomina así a un complejo o
conjunto de genes acoplados en hilera
en un único cromosoma, el número 6
para los humanos”
FUENTE: Geneser F. Histología. 3ra ed. Buenos Aires-Argenina: Editorial Panamericana; 2003

6. CMH
COMPRENDEN
POLIMÓRFICOS
POLIGÉNICOS
LOCUS: es una posición fija en un cromosoma, como la posición de un gen o de un marcador
POLIMÓRFICO: existencia en una población de múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una
variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población.
POLIGÉNICO: Rasgo fenotípico o enfermedad causado por la interacción de varios genes.
CODIFICACIÓN DE MOLÉCULAS LIGADORAS

7. CARACTERÍSTICAS
• EXPRESIÓN. Moléculas glicoproteicas unidas a la
membrana celular.
• POLIGENISMO. Las moléculas son codificadas por familias
de genes en la región denominada CMH que se localiza en
el cromosoma 6, donde se ubican más de 200 genes.
• POLIMORFISMO. Dentro de una población hay formas
alternativas múltiples de un gen, (se conocen
aproximadamente 2000 alelos para el gen A, 3000 para el B
y 1700 para el C) por lo tanto, las proteínas codificadas,
también son diferentes entre los individuos de una misma
especie.
• CO-DOMINANCIA. El individuo expresa simultáneamente
los genes de ambos padres. En la superficie de la célula se
encuentra el producto de seis alelos procedentes del padre
y seis de la madre.

8. ESTRUCTURA GENÉTICA
situada en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3)
Centrómero: Genes de Clase II Telómero : Genes de Clase I
Genes de Clase III
FUENTE: Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud.
https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/tch-infantil-pro-pdq

9. GENES
CLASE I
Presentan antígenos
citoplasmáticos o
endógenos presentados a
las células Tc-CD8
(citotóxicas).
CLASE III
localización entre las
regiones MHC I Y II, codifica
para moléculas (FNT,
factores del complemento:
2, 4 y B) que participan en
la respuesta inmune, pero
no comparten las funciones
o características del MHC
CLASE II
Presentan antígenos
intravesiculares o
exógenos sintetizados
extracelularmente
presentados a las
células Th-CD4
FUENTE: Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia
celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

10. Clase I (MHC I)
• TELÓMERO de la región HLA.
• Los loci clásicos: HLA-A, HLA-B y HLA-C se expresan en todas las células nucleadas y son
muy polimorfos en la población.
• No clásicos HLA-E, HLA-F, HLA-G, HFE y los MIC, MICA y MICB. Excepto los MIC, todos
estos genes codifican glucoproteínas, expresándose de manera en la membrana de cada
célula nucleada, unido en forma no covalente con la cadena β2 microglobulina codificada
por un gen del cromosoma 15
• Se han identificado más de 2 000 alelos en HLA-A, casi 3 000 alelos en HLA-B, y más de 1
700 en HLA-C en distintas poblaciones humanas.
ALELO: es cada una de las formas alternativas que puede tener un mismo gen que se diferencian en su secuencia
Fuente: Correl A. Sociedad Española de Inmunologia: Inmunologia humana. Disponible en:
http://www.inmunologia.org/educacion/inmunopildoras.php

11. CLÁSICAS NO CLÁSICAS
•HLA- A
•HLA-B
•HLA-C
•CD1
•HLA- E
•HLA- F
•HLA- G
•HLA- H
•MIC-A
•MIC-B

12. CLÁSICAS
NO CLÁSICAS
Se unen a receptores inhibidores de las células NK
Por eso las proteínas HLA-G se denominan inmunosupresoras y se expresan en el
citotrofoblasto del feto. Se piensa que esta expresión evita que el feto sea
rechazado como un trasplante

13. Clase II (MHC II)
Distribución limitada
CLASICAS NO CLASICAS PROTEINAS IMPLICADAS EN EL
PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE
ANTIGENOS
•HLA- DP
•HLA-DQ
•HLA-DR
•HLA- DM
•HLA- DN
•HLA-DO
•CLASEI: TAP, LMP
•CLASE II: HLA-DM
Células de tipo mieloide
Inducidas
Codifican Inmunoglobulinas
Se expresan a CPA tales como células dendríticas,
macrófagos, células de Langerhans, células de
Kupffer, y en los linfocitos B.

14. Clase III (MHC III)
Componentes del complemento: C2, C4-A, C4-B Y Factor B
Factor de necrosis tumoral alfa y beta
Proteínas de choque térmico 70, Enzima 21 Hidroxidasa
Se codifican:
• FUENTE: Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.)
Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

15. Mapa del CMH Humano
• FUENTE: Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.)
Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

16. Fuente: https://es.slideshare.net/ericksalazarmanzano1/cmh1222

18. ESTRUCTURA
Esta clase está formada por
dos cadenas polipeptídicas
unidas de forma no covalente:
• Una cadena alfa codificada
por el CMH
– Dominios a1, a2
– Dominio a3 (segmento
carboxilo terminal)
• Una cadena con un
polipéptido no codificado
por el CMH llamada
microglobulina β2
Fuente: Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunologia Celular y Molecular. Ed 8°. España:
Elsevier; 2015.

19. Fuente: Rojas W, Anaya JM, Cano LE, Aristizábal BH, Gómez LM, Lopera D. Inmunología
de Rojas. Ed 17°. Colombia, Medellin: Corporación para Investigaciones Biológicas-CIB;
2015.
25
AA
30
AA

20. FUNCIÓN
Fuente : Parham P. Inmunología. Ed 4°. México (traducción): Editorial El
Manual Moderno; 2015.
H CD-1Trofoblasto
Eritrocitos
Neuronas

21. Fuente. J. A. Owen, Jenni Punt, Sharon A. Stranford, Patricia P. Jones. Kuby Inmunología. 2014, respecto a la tercera edición en
español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA
ESTRUCTURA
MOLECULA HLA CLASE II
Moléculas compuestas por
dos cadenas
POLIPEPTIDICAS
Los codifican genes
polimorficos que están en
locus del MHC
Se expresan en células
presentadoras antígenos:
LB,
MACROFAGOS,
Cel. DENDRITICAS.
Pero por activación del IF γ
fibroblastos queratinocitos
UNION NO
COVALENTE
α 32 a 34 kDa
β 29 a 32 kDa

22. La molécula de la clase II
completamente
ensamblada es un
HETEROTRÍMERO
compuesto por una
cadena a, una  y un
péptido antigénico.
ESTABLE
Dominio 𝜶1
Dominio 𝜷 1
TRIMERO
Cadena 𝜶
Cadena 𝜷
Péptido de unión
antigénico
Fuente. Judith A. Owen, Jenni Punt, Sharon A. Stranford,. KUBY INMUNOLOGÍA. Edition: tercera edición en español por: McGRAW-HILL
INTERAMERICANA. Pag. 266
MOLECULA
ENSAMBLADA

23. HERENCIA
En el ser humano existen varias moléculas de HLA
clase II, los mas importantes:
HLA – DP
HLA – DQ
HLA – DR
De cada progenitor heredan:
• 1 Gen DPA1 Y DPB1 que codifican las cadena α y
β de una molécula HLA – DP.
• 1 Gen funcional DQA y DQB
• 1 Gen DRA y DRB
TOTAL HERENCIA = 6 a 8 alelos de HLA clase II
CLASICOS HLA DM
Vega robledo, G.B. Complejo mayor de histocompatibilidad. Rev Fac Med
UNAM. 2009;52(2): 86-89.

24. FUNCION
Una vez que el CMH-II establece contacto y es presentado al linfocito
ThCD4, genera una respuesta inmunológica específica contra ese
antígeno, incluyendo la activación de las células B para la producción de
anticuerpos y la activación de las células T COOPERADORAS (3).
Proporcionando de esta forma un mecanismo de vigilancia inmunitaria
del espacio extracelular a diferencia de la clase I que vigilaba la vía
endógena. (4)
Vigilancia inmunitaria del espacio extracelular.
3.Vega robledo, G.B. Complejo mayor de histocompatibilidad. Rev Fac Med UNAM. 2009;52(2): 86-89.
4.http://www.histocompatibilidad-e-inmunogenetica.com/
http://es.euronews.com/2015/11/02/imprimir-en-3d-vasos-sanguineos-ya-es-posible

25. Fuente: Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunologia Celular y Molecular. Ed 7°.
España: Elsevier; 2015. Pag. 122

26. PROCESAMIENTO DE Ag
PROTEICOS

27. PROCESAMIENTO DE
ANTIGENOS PROTEINICOS
Convierten Ag
proteínicos del citosol
o interiorizados del
ambiente extracelular
en péptidos, y los
cargan en las molé
culas del MHC para
mostrárselos a los
linfocitos T
Ag proteínicos en el
citosol (sintetizados
en la célula) generan
péptidos asociados a
la clase I que
reconocen los
linfocitos T CD8
Ag interiorizados en
vesículas desde el
extracelular generan
péptidos que se
muestran en
moléculas de la clase II
del MHC y reconocen
los linfocitos T CD4

28. Vías de procesamiento del antígeno y
presentación.
Fuente: Abbas A. Inmunologia Celular y Molecular.Barcelona:ElSevier Inc.2015

29. Fuente: Abbas A. Inmunologia Celular y Molecular.Barcelona:ElSevier Inc.2015

30. VÍA DE LA CLASE I DEL CMH
PARA EL PROCESAMIENTO Y
PRESENTACIÓN DE PROTEÍNAS
CITOSÓLICAS

31. REQUISITO
PRINCIPAL
• La presentación por
clase I requiere
síntesis interna de
proteína del
microorganismo.
Degradación
proteolítica
Transporte de
péptidos al RE
Unión a MCH I vacías
Ensamblaje complejo
péptido-clase I del
MCH en el RE
Expresión en la
superficie

32. FUENTES DE Ag PROTEÍNICOS
CITOSÓLICOS
• Síntesis dentro de la célula
• Fagocitados y transportados al citosol Virus MO ic
Genes
mutados
Ag que
escapen
del
fagosoma

33. Fuente: Owen J.Punt J. Stranford S.Kuby inmunologia.Mexico: McGraw-Hill; 2014
PROTEASOMA
Complejo
enzimático
multiproteico
citoplasmático
Serie apilada de
anillos α y β
P dañadas,
viejas
UBICUITINA
IFN-γ
Porqué no CMH II¿?

34. TRANSPORTE DE
PÉPTIDOS DESDE EL
CITOSOL AL RETÍCULO
ENDOPLÁSMICO
• Peptidos --- citosol → MHC I --
- RE
TAP TAPASINA
CMH I
ENSAMBLAJE DE COMPLEJOS
PEPTIDO-CLASE I CMH
CALRETICULINA
CALNEXINA
OXIDORREDUCTASA Erp57
ERAP
GOLGI
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T.
In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125

35. Fuente: Abbas A. Inmunologia Celular y Molecular.Barcelona:ElSevier Inc.2015

36. VÍA ENDÓGENA
Fuente:Fuente: https://es.slideshare.net/fernandre81/tema10-y-11-inmuno
ERAP
ERAP

37. Fuente: Video: Procesamiento de Ag Vía MHC Clase I. https://www.youtube.com/watch?v=Enk0-aCXScM

38. LA VÍA DEL MHC CLASE II PARA EL
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE
PROTEÍNAS VESICULARES

39. 1. Generación de proteínas vesiculares
2. Digestión proteolítica de proteínas en las
vesículas
3. Biosíntesis y transporte de moléculas de clase II
del CMH a endosomas
4. Asociación de los péptidos procesados a
moléculas de clase II del MHC en las vesículas
5. Expresión de complejos péptido-molécula de
clase II en la superficie de las APC
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos
T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

40. Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M
(ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
INTERNALIZACIÓN
FAGOSOMA

41. Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M
(ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
- Catepsinas
Proteasas

42. Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M
(ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

43. Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos
T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

44. Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos
T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

45. Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos
T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

49. IMPORTANCIA: Predecir el rechazo del injerto mediado por
parte de los linfocitos T

50. Los linfocitos de estos pacientes
expresan molécula de MHC cifras
menores en algunos casos no expresan
expresan moléculas de MHC.
Lesiones cutáneas
necrosantes
en extremidades y parte media de la
cara se ulceran y causan desfiguración.
Fuente:Gadola et al., 1999, Lancet 354:1598, y 2000, Clinical and Experimental
Immunology 121:173.]

51. HLA clase II en pacientes mexicanos con pénfigo
vulgar epitopo compartido para autoinmunidad
L. Rangel,M.Vega,V.Acuña y J.Granados
ARTICULO ORIGINAL.
PubMed-permanyer
Gac Med Mex.2016:152:258-91

52. RESUMEN
INTRODUCCIÓN:Los pénfigos son enfermedades ampollosas, autoinmunes,
adquiridas, de piel y mucosas, caracterizadas por la presencia de anticuerpos
IgG. dirigidos contra las desmogleínas 3 y 1.
Las moléculas del MHC clase II participan en procesos autoinmunes; en el
pénfigo se asociaron diferentes HLA, como HLA-DR4, HLA-DR14 y HLA-DR1,
en diversas poblaciones.
OBJETIVO: Determinar las frecuencias génicas de alelos HLA-DR en
pacientes mexicanos con pénfigo.
.

53. MÉTODO: Se incluyeron pacientes con diagnóstico clínico, histológico y por
inmunofluorescencia directa de pénfigo, estudiados en el Departamento de
Dermatología del Hospital General Dr. Manuel Gea González.
El ADN se obtuvo a partir de muestras de sangre periférica y la tipificación génica de
HLA-DRβ1 se realizó por el método de reacción en cadena de la polimerasa e
hibridación con sondas
Se incluyeron 43 pacientes, con edades comprendidas entre 16 y 85 años; 35 mujeres y
8 hombres

54. INTRODUCCION
El pénfigo se ha observado en todas las edades y razas; predomina de los 30 a 60
años. Afecta ambos sexos, con discreto predominio en mujeres en una relación 1.6:1
Pénfigo vulgar
Enfermedad
autoinmune
IgG-
DESMOGLOBEINA
1-3

55. El producto de los genes del MHC desempeña un papel en el
reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T; este proceso se
realiza por medio del reconocimiento de determinantes antigénicos
denominados «epítopos». Existen tres clases de genes del
Los dos primeros son codificados por el sistema del antígeno leucocitario
humano (HLA).
MHC
CLASE I
CLASE II
CLASE III

56. Estas moléculas funcionan como
elementos de restricción, esenciales
para el reconocimiento de los antígenos
por los linfocitos T citotoxicos CD8+8
HLA-DR14 (DR6) es más común

57. MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio prospectivo, comparativo, abierto y observacional.
Se incluyeron 43 pacientes
Se aisló ADN genómico de células mononucleares de sangre periférica
mediante la técnica de salting-out10.
La tipificación genética de HLA-DRβ1 se realizó por el método de reacción
en cadena de la polimerasa con 0.125 U/µl de Taq ADN polimerasa
(Promega, Madison, WI), seguida por hibridación con sondas específicas
de secuencia, mediante el equipo Dynal PCR-SSO (Hoffman La-Roche).

58. RESULTADOS.
Se incluyeron en el estudio 43 pacientes con diagnóstico de pénfigo por clínica y
confirmado por estudio histopatológico, 41 de ellos con PV y 2 con PF .
El grupo incluía 35 mujeres y 8 hombres , presentando una relación mujer: hombre
de 4.375:1.
En cuanto a las enfermedades asociadas, dos pacientes presentaron enfermedades
dermatológicas concomitantes (uno psoriasis y otro con hiperqueratosis palmo-
plantar adquirida); una paciente tenía diagnóstico previo de esclerosis múltiple y
cinco presentaban diabetes mellitus tipo 2.
Al comparar las frecuencias génicas de HLA-DR de los pacientes con pénfigo con la
población general se encontró un aumento de la frecuencia génica (fg) de los alelos
HLA-DR14 y HLA-DR1 en los pacientes con pénfigo, los cuales confieren un riesgo de
2.2 y 3.3, respectivamente.

60. DISCUSIÓN
Diferentes mecanismos pueden ser responsables de la activación de células T
autorreactivas en las enfermedades autoinmunes. Los alelos del MHC asociados a
autoinmunidad pueden conferir susceptibilidad al afectar el desarrollo del repertorio
de células T en el timo, el sistema inmunitario periférico, o al presentar péptidos
propios contra los cuales se dirige una respuesta inmunitaria11.
Este estudio evidencia la asociación del pénfigo con los alelos HLA-DR14 (DR6) y HLA-
DR1 en pacientes mexicanos
Cabe destacar que el HLADR4 es uno de los alelos más frecuentes en la población
mexicana .

61. Desde un punto de vista fisiopatológico, consideramos el pénfigo como una única enfermedad, con
un amplio espectro de presentaciones clínicas, desde el PV oral, sin afección de la piel con IgG anti-
Dsg3, la variante mucocutánea con IgG contra Dsg3 y Dsg1, hasta el PF solo con afección cutánea e
IgG contra Dsg1.
Por otra parte, alelos específicos en el locus HLA-DRβ1 se han asociado a enfermedades autoinmunes, como la
enfermedad de Graves, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome autoinmune contra la insulina, la artritis reumatoide,
la hepatitis crónica autoinmune y la esclerosis múltiple.