El documento describe las células NK (células asesinas naturales), las cuales participan en la defensa del organismo frente a infecciones y células tumorales. Las células NK identifican y destruyen células blanco a través de su actividad citotóxica y función secretora. También regulan el sistema inmune mediante la producción de citocinas y quimiocinas.

2. INTRODCUCCION
 Las células NK participan activamente en la
defensa del organismo frente a infecciones,
principalmente de tipo viral y frente al
crecimiento de células tumorales.
 Estas células participan tanto en la defensa
innata y como en los mecanismos de defensa
adquirida o adaptativa.
 La función esencial de estas células es
identificar y destruir células blanco.

3.  También es importante su función reguladora del
sistema inmune debido a su capacidad secretora
tanto de citocinas como de quimiocinas.
 Las células NK constituyen la tercera estirpe de
células de tipo linfoide. Carecen deTCR y de Ig M
y, en su mayoría, expresan en superficie las
moléculas CD16 y CD56 .
 Las células NK se encuentran en sangre, bazo,
médula ósea y en muy baja proporción en
ganglios linfáticos.

4.  La actividad citotóxica de las células NK no
precisa una exposición previa o
sensibilización al patógeno.
 Las NK se desarrollan en la médula ósea a
expensas de una célula progenitora
hematopoyética CD34+.

5. MORFOLOGIA
 Las células NK son linfocitos grandes que
circulan en la sangre representando el 5% de
los linfocitos circulantes.
 Morfológicamente son algo mayores que los
linfocitos, con mayor proporción de
citoplasma, poseen mitocondrias y ribosomas
libres, pero poco REr y contienen numerosos
gránulos azurofilos.

6.  Para identificarlas se utilizan dos moléculas
de superficie, CD16 que representa el
receptor Fc de la Ig G y los CD56.
 Las células NK poseen receptores para la IL-
12, IL-2, IL-15, interferon α, interferon β.
 Las células NK descargan grandes cantidades
de citocinas TNF- α ,GM-CSF e IFN γ que
activa a los macrófagos y favorece la
diferenciación de las células Th-1.

7. TIPOS
 Las células NK se caracterizan por la expresión
de los marcadores:
 CD56 (moléculas de adhesión de las células nerviosas
[N-CAM]) .
 CD16 (Receptor de baja afinidad para el fragmento Fc
de anticuerpos IgG).
 De acuerdo con la densidad de la expresión de la
molécula CD56 sobre la superficie se distinguen
dos subpoblaciones, que participan en la
inmunidad mediante dos mecanismos:
 CITOTÓXICAS :CD56 dim (↓) CD16 bright (↑)
 SECRETORAS:CD56 bright (↑) CD16 dim (↓)

8.  Las flechas indican la intensidad de la
fluorescencia (débil o brillante). Las
citotóxicas predominan en la circulación,
mientras que las secretoras predominan en
los órganos linfoides secundarios.

10. ONTOGENIA
 La célula progenitora expresa el marcador
CD34; se diferencia a una célula precursora
intermedia que expresa el receptor para IL-
15.
 Bajo la acción de la IL-15 secretada por las
células estromales, se genera la célula CD56
bright (secretora).
 Parece que estas células, finalmente,
maduran a CD56 dim (↓) (citotóxica) en los
ganglios linfáticos, inducidas por las señales
procedentes de las DCs.

12. RECEPTORES CELULARES
 Receptor CD16- La vía de activación a través de
CD16 es, al menos parcialmente, comparable a la del
CD3/TCR.Ambos receptores se asocian a ciertas
cadenas del complejoCD3, implicadas en la
transducción de señales. Este es capaz de reconocer
las porciones Fc de la Ig G;siendo un peptido
glucosilado de 21 aminoacidos codificado por el
comosoma 1.
 Receptores de citotoxicidad natural (NCKs) Entre
estos receptores destacan tres conocidos como:
NKp46, NKp44 y NKp30.Estimulan la citotoxicidad
NK contra células con expresión deficiente o ausente
de moléculas Clase I.

13.  CD2-pertenece a las familias de las Ig’s; su
ligando es el CD58, glicoproteina de
membrana asociada a actividades de
adhesión ,activación, coestimulacion. Es un
receptor coestimulador que aumenta pero no
inicia la activacion.
 CD28- pertenece a la familias de las Ig’s,en
forma de homodimero, sus ligandos son B7-1
y B7-2.

14.  RECEPTORES NK ESPECIFICOS DE
ANTÍGENOS HLA -Los receptores NK
específicos de antígenos HLA clase I son un
grupo heterogéneo de glicoproteínas que
pertenecen a distintas familias de moléculas.
 La primera familia incluye receptores de antígenos
HLA-I pertenecientes a la superfamilia de las Ig’s.
Originariamente estos receptores se conocieron
por su acción inhibidora de la citotoxicidad y se
denominaron como KIRs (killer cell Ig-like
receptors).

15.  Otro grupo de estos receptores pertenece
también a la superfamilia de las Ig’s y son
conocidos como ILTs (immunogloobulin like
transcripts).
 Además existe otro grupo de receptores que son
heterodímeros formados por la asociación de dos
moléculas diferentes con dominio lectina tipo C
como es el CD94

17.  Las células NK, a diferencia de lo que ocurre
con los linfocitos de la inmunidad adaptativa
(que circulan en estado de reposo y necesitan
varios días para activarse y expandirse)
circulan en un estado de activación parcial,
listas para penetrar y actuar en los tejidos
infectados en cuanto los macrófagos den la
alarma (mediante la producción de IL-12).

18. FUNCIÓN CITOTÓXICA DE LAS
CÉLULAS NK
 Para que las células NK ejerzan su función
citotóxica se requiere la identificación, a través
de los receptores implicados, de las células
blanco. Entre estos receptores destacan
receptores de activación que tienen como
ligando moléculas de histocompatibilidad clase I.
 Mediante la acción citolítica, las células NK
pueden destruir un amplio espectro de células.
 Esta lisis se realiza de manera directa, lisis
natural, o bien mediante la participación de
anticuerpo, citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos .

19.  La citotoxicidad natural consiste en lisis de
una gran variedad de células de manera
espontánea y sin necesidad de un periodo de
sensibilización previa.
 se sabe que la función de las células NK está
regulada en parte por el reconocimiento de
moléculas MHC de clase I (MHC-I) en la célula
diana; reconociendo su disminución.

20.  Según el mecanismo bioquímico la lisis
natural puede depender de:
 La exocitosis del contenido de las granulaciones
(mecanismo secretor); es el más importante .
 La activación de receptores letales en la célula
blanco (mecanismo no secretor).

21.  El reconocimiento de la célula blanco y la activación
NK llevan a la polimerización de los microtúbulos del
citoesqueleto que movilizan los gránulos NK hacia el
lugar del contacto. Los gránulos contienen
principalmente Granzima (activadoras de caspasas)
y perforina (que altera la membrana de forma
similar a C9).
 Ambas proteínas están formando un complejo con
una tercera, denominada serglicina, que actúa como
proteína transportadora. El trímero se libera en la
zona de contacto y se endocita por la célula blanco
mediante un denominado Receptor de Manosa 3-
fosfato .

23.  Actividad de FasL Fas- Las NK en reposo
almacenan FasL (Fas ligando) en los
lisosomas y, tras la activación, este se
trasloca a la membrana y desde allí puede
reconocer al Fas (CD95), que se expresa
constitutivamente por distintos tipos
celulares. La interacción induce la apoptosis
de la célula blanco.

25.  Actividad LAK (Lymphokine Activated Killer)
Citotoxicidad inducida por citocinas (IL-2, IFNα)
frente a células diana NK resistentes.
 La citotoxicidad dependiente de anticuerpos
(ADCC), implica la presencia de anticuerpos que
son reconocidos por su extremo Fc por los
receptores CD16 presentes en las células NK y
también en otras células, como son los
macrófagos. Cuando el CD16 reconoce su
ligando activa la maquinaria lítica de la célula
NK.

28. FUNCIÓN SECRETORA DE LAS
CÉLULAS NK
 Además de la acción citotóxica, las células NK
tienen la propiedad de sintetizar y liberar
diversos tipos de citocinas de gran
importancia en la regulación del sistema
inmunitario, en la acción de las propias
células NK y en otras funciones como es la
hematopoyesis .

29.  Las principales citocinas producidas por las
células NK sonTNF-α, IFN-γ, IL-3, GM-CFS y
M-GSF.
 Estos inmunomoduladores se producen como
consecuencia de la activación de células NK:
 Por su interacción con la célula blanco.
 por la acción de diferentes citocinas como son IL-2
y Il-12.
 por activación directa, por anticuerpos frente a las
moléculas CD16, CD69, CD80 y otras.

32.  También las células NK producen cuando son
estimuladas ciertas quimiocinas, tales como
MIP-1α, MIP-1β y RANTES de gran importancia
en los fenómenos inflamatorios.
 Hoy se sabe que las células NK mas positivas
para el CD56 (CD56bright) poseen mayor
capacidad para producir citocinas que las células
mas débiles para esta molécula (CD56dim). A su
vez las células NK CD56dim poseen mayor
capacidad citotóxica que las CD56 bright.

33. EL CONCEPTO DE LA VIGILANCIA
INMUNE
 Se considera que las células NK son las vigilantes
permanentes de la población celular de nuestro
organismo. Como todas las células de un
organismo portan las mismas moléculas de
histocompatibilidad de Clase I, se las puede
considerar como el “carnét de identidad” que
acredita que son propias y sanas.
 Las células NK son las encargadas de verificar
que la célula examinada tiene carné, que este es
adecuado y que no está alterado. Si no se
cumplen las condiciones anteriores, la célula NK
se activa y destruye a la célula blanco.

34. TRANSDUCCION DE SEÑALES
 Tanto los receptores KIR, ILT como el
homodímero de CD94 con distintos
miembros de la familia de NKG2, pueden
ejercer acciones inhibidoras como activantes.
 El que ejerzan una u otra acción depende de
la cola citoplasmática de dichas moléculas y
de las cinasas con las cuales se asocien.

35.  Mecanismos de inhibición-Los receptores
inhibidores se caracterizan por poseer en sus
dominios intracitoplasmáticos los motivos
denominados ITIM (immunoreceptor tyrosine-based
inhibitory motifs). Estos motivos tienen la propiedad
de unirse al dominio SH2 que contiene las tirosin
fosfatasas, SHP-1 y SHP-2, y así producir inhibición
de la citotoxicidad.
 Cuando una célula deja de expresar moléculas de
histocompatibilidad, entonces puede ser destruida
por las células NK al no ser frenada su actividad por
no actuar los receptores de tipo inhibidor .

36.  Mecanismos de activación-se han encontrado
receptores muy homólogos a los inhibitorios,
que diferían solo en los dominios intracelulares y
que funcionaban induciendo señales de tipo
activador. Estos receptores poseen una parte
citoplasmática muy corta, carecen de la
secuencias ITIMs y tienen la propiedad de
asociarse a las molécula DAP-12. La molécula
DAP12 se caracteriza por contener en su parte
citoplasmática un dominio conocido como ITAM
(immunoreceptor tyrosine-based activating motif).