1. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO
UNA APROXIMACIÓN A LOS CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas
extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos;
dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extraño
Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los
animales frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va
madurando y consolidándose durante los primeros años de vida.
Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos
fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos
mecanismos consisten esencialmente en la identificación de lo extraño y
su destrucción. La inmunología también estudia los factores inespecíficos
que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.
Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de
mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes
extraños. En general, a las sustancias extrañas se las denomina como
antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de
eventos celulares que provocan la producción de los mecanismos de
defensa. Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una
componente celular y otra molecular.
1.2 VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales:
Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que
permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad
adquirida (= adaptativa o específica): suministra una respuesta específica
frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica,
que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una
segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la inmunidad
inespecífica, el organismo posee una serie de barreras naturales que lo
protegen de la infección de los agentes patógenos, así como una

2. protección biológica por medio de la microflora (microbiota) natural que
posee. Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente por
estas primeras líneas defensivas.
1.2.1 Barreras anatómicas y físicas
1.2.1.1 Barreras anatómicas (superficies corporales): la piel y
membranas mucosas
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de
células muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua.
Dicha capa se renueva cada 15-30 días. La dermis subyacente contiene
tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y
folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera infranqueable para la
mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera de la piel se
pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al comprobar lo fácilmente
que se producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como
contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran rápidamente
por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar la barrera de la piel
debido a que son inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos,
chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por
piel:
ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos
(y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de
microorganismos
Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el
cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la
gripe posee una molécula que le capacita para unirse firmemente a las
células de la membrana mucosa y así escapar al efecto de las células
ciliadas. Muchas bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a
través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glicoproteínas o
glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.

3. 1.2.1.2 Función del pH
Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo
atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p.
ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).
pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.
1.2.1.3 Función de la temperatura
Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos
sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de
éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su
temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.
1.2.1.4 Sustancias antimicrobianas del organismo
La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas,
sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
Beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.
1.2.1.5 Secuestro de hierro,
que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de
10-8M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con
moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la
sangre, el Fe está unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos
han evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de
estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas llamadas sideróforos,
que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como ejemplo, la
enterobactina de miembros de la familia Enterobacteriáceas.
1.2.2 Protección de la microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador
por microorganismos exógenos.

4. Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina
puede ser causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el
papel de protección que confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en
el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de antibióticos
suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de
la microflora intestinal.
En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":
la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente
"hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente sólo
la pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus,
Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la
adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido por el
ataque de Propionibacterium acnes.
La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son
importantes los representantes orales del género Streptococcus: S.
salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los
dientes). Este último es uno de los principales responsables de la placa
dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una
concentración del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona como si fuera
un quimiostato.
1.2.3 Sistema inmunitario (propiamente dicho)
1.2.3.1 Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica
Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o
partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en
marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que
participan los siguientes elementos:

5. Células:
Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se
originan en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida
corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se
diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen
los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales.
Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan
por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan
células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).
Factores solubles:
Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente
unas 100 veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva)
se une a la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que
éste sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al
que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los
fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20
proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros componentes
de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad
innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un
resumen de sus efectos:
El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie
del microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado
tiene una serie de consecuencias:
lisis directa del microorganismo
quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del
complemento (la C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se
le llama opsonización)
la activación del complemento controla también la reacción de
inflamación aguda.

6. Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del
fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas
endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis
La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación
inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la
cuantía de la internalización depende de la concentración de las
macromoléculas.
B) Endocitosis mediada por receptor
Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a
un receptor específico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas
endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso
de endocitosis, el contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la
macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma
primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan
del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas
hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas
secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos
hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que
finalmente son eliminados de la célula.
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente
particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada
(PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo
(ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un

7. fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas;
a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión
de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en
unos pocos minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis
(emisión de pseudópodos) requiere la participación de los
microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los
fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:
Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica
(hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo
que a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos
antimicrobianos (como el O2-, H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden
reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y
cloruros. Estas sustancias provocan una intensa halogenación que
afecta a muchas bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas
hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan
un efecto bactericida o bacteriostático.
Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el
fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la
membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda
evolutiva que se ha "añadido" al sistema primitivo ameboide, y que
aumenta su eficacia: el sistema de activación del complemento por la vía
alternativa.
Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el
complemento es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan
entre sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y
adquirido, para mediar una serie de importantes respuestas
inmunológicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta
clásica, (que corresponde al sistema de inmunidad específica, y que
depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y la ruta alternativa
(perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un sistema
de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de que el

8. producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente
reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo
inicial.
En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación
por el componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la
membrana (CAM).
a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.
La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del
hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a
producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del
microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la producción y fijación de
mayores cantidades de convertasa (C3bBb).
b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de
ataque a la membrana (CAM), por la "vía post-C3":
Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie
de otros componentes del sistema complemento, que finalmente
constituyen el llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que
representa un canal totalmente permeable a iones y agua. Como lo que
acabamos de describir ocurre en toda la superficie del microorganismo, el
resultado son innumerables complejos CAM ensamblados en la
membrana citoplásmica, por los que entran grandes cantidades de agua
con iones Na+, que pueden provocar la lisis del microorganismo.
En este proceso se liberan algunos componentes solubles del
complemento, de los cuales los más importantes son el C3a y el C5a.
Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:
a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre
ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El
recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de C3b es un
ejemplo de opsonización: facilita la unión de los fagocitos al agente
extraño, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos
solubles C3a y C5a:

9. b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone
una activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno
(citados más arriba). estos péptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan
la desgranulación de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual
supone la liberación de una variedad de sustancias
i. histamina: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad
de los capilares sanguíneos.
ii. heparina: efecto anticoagulante.
iii. factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos.
Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de
infección a las células fagocíticas, parte de las cuales se activan para
mecanismos defensivos. Pero además, estas anafilotoxinas inducen el que
los mastocitos sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos
papeles fisiológicos son:
intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor
favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN
favorecer más la vasodilatación.
Reacción de inflamación aguda:
La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un
tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento,
hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de
líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los
componentes citados en el anterior epígrafe:
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados
por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están
circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el
efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del
microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal:
los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos)
a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan,

10. y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería química", entre ella
los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a
y C5a. La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar
facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de
coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática que conduce a la
acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo
sanguíneo.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el
microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido
dañado y la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el
crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo
sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por
fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de
nuevos capilares y de fibroblastos.
Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:
A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración
espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las m<s
importantes es la proteína C-reactiva (CRP), que se produce en el hígado
ante daño en tejidos. Se une al llamado polisacárido C de la pared celular
de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unión activa a su
vez al complemento, lo que facilita su eliminación, bien sea por lisis
dependiente del complemento (por el complejo de ataque a la membrana,
CAM), bien sea por potenciación de la fagocitosis mediada por el
complemento.
Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones
modulan, además la función de las células NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde
fuera" (no por fagocitosis):
células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y
T que veremos más adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos

11. citoplásmicos. Su papel es reconocer células tumorales o infectadas con
virus, se unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el
contenido de sus gránulos.
una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula
enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis.
factores citotóxicos, que matan a la célula enferma PMN eosinófilos:
especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo helmintos.