envejecimiento genetica geriatria

1. TEORIAS DEL
ENVEJECIMIENTO
DR. LUIS FERNANDO LINARES
MORANTE.
MED. ASIST. MEDICINA INTERNA
H.N.C.A.S.E. ESSALUD

2.  El envejecimiento constituye el más significativo y universal de los
problemas a los cuales médicos y biólogos están confrontados.
 El envejecimiento es un proceso lento e involutivo.
 En el hombre hay una relación directa entre el ciclo vital de los
padres y su descendencia.
 El envejecimiento un cambio irreversible de la materia viva.

3.  Envejecimiento:
 Es el conjunto de modificaciones
morfológicas, estructurales,
psicológicas, bioquímicas y funcionales
que aparecen en los seres vivos como
consecuencia del paso del tiempo.

4.  EL ENVEJECIMIENTO DEL HOMBRE
ES MULTIDIMENCIONAL Y SE
PRODUCE TANTO EN EL TERRENO
ORGANICO COMO PSIQUICO Y
SOCIAL.

5.  La longevidad en la especie humana es
de 115 a 120 años, sin embargo la
esperanza de vida es altamente influida
por el medio ambiente.
 Cada célula cuenta con un sistema
complejo para reproducirse y construir
las moléculas que le permitan desarro-
llarse.

6.  Un individuo sobre 2 100 000 llegará a
115 años
 Shigechiyo Izumi, nació en Japón el 26
de junio de1865, murió el 21 de febrero
de1986 a la edad de 120 años.
 Jeanne Calment, nació en Francia el 21
de febrero de 1875, murió el 4 de
agosto de1997 a la edad de 122 años.

7. Longevidad
 En el humano, la longevidad tiene un
componente hereditario.
 Cada especie tiene una duración de la vida
fija.
 Con raras excepciones el macho vive menos.
 Existen síndromes de envejecimiento
prematuro por mutaciones puntuales.
 La cruza de algunas cepas animales permite
aumentar su longevidad.

8. Desde los años 50 varios
autores han postulado algunas
teorías para explicar el
envejecimiento.

9. Teorías del Envejecimiento genéticamente
programado:
Toda especie tiene un tiempo para cada etapa de
su existencia.
Cada ser tiene un limite de vida dentro del sistema
bio-ecológico de nuestro planeta.
El tiempo de vida depende del Genotipo y del
Fenotipo.

10. Hipótesis de Hayflick ( 1961 y 1965)
Todos los tejidos tienen su origen en la célula.
Los procesos esenciales del envejecimiento tienen su
Origen en la célula.
Cultivaron fibroblastos embrionarios humanos normales
En condiciones optimas y encontraron que la muerte
sobrevenía inevitablemente después de la duplicación
De aproximadamente 50 generaciones.
Las células de los ancianos se duplican menos que las
células de los jóvenes

11. Hipótesis de Hayflick, Rohme (1981) y
Fries (1980)
La capacidad mitótica máxima de las células diploi-
Des están relacionada con el tiempo de vida de las
Especies.
El tiempo de vida estaría en función del numero de
Duplicaciones potenciales que pueden ocurrir en
Una célula en particular.
No todas las células tienen esta capacidad programada.

12. Teorías Genéticas
 GENES DEL ENVEJECIMIENTO :
 Gen modificador, MEDAWAR 1950.
 Gen pleiotrópico, WILLIAMS 1957.

13. Teorías Genéticas
 Redundancia de genes, MEDVEDEV
1966.
 Restricción de codones, STREHLER y
BARROW 1970.

14. Teorías Genéticas
 Reparación del genoma, HART y
SETLOW 1974.
 Falta de diferenciación, CUTLER 1982.

15.  Causas genéticas del envejecimiento:
 Se puede identificar ciertos genes que
inducirían en el ser vivo a que este
envejezca y muera una vez alcanzado
el limite máximo de la expectativa de
vida biológica.

16.  Todas las personas que mueren antes
del potencial máximo vital, morirán de
muerte prematura o por contingencias
no biológicas (accidentes,agresiones
traumáticas o violentas, siniestros, etc)

17.  El gen del envejecimiento:
 Produce una enzima llamada helicasa
que desarrolla los filamentos gemelos
de la doble hélice del ADN,
 Un paso obligado en la relación o
duplicación del material genético de las
células.

18.  El gen humano que afecta el
envejecimiento:
 Responsable de la enfermedad de
Werner, produce vejez acelerada.
 La mayoría muere antes de los 50
años.

19.  Los telomeros:
 Se encuentran al extremo de los
cromosomas.
 Se pierde un pequeño fragmento en
cada división celular.
 Las enzimas telomerasas impiden esta
perdida.
 Parece gobernar el reloj biológico.

20.  La deficiencia de la telomerasa:
 Efecto del envejecimiento natural;
 Efecto del estrés;
 Efecto de radiaciones:
 Efecto de enfermedades, etc.
 Cesa división celular y suicidio celular
por un acortamiento de los telomeros.

21.  Variación genética mitocondrial
M+5178A:
 Puede aumentar longevidad humana
 Es un gen mitocondrial citoplasmático
se trasmite únicamente por vía
materna.
 62% de la población japonesa tiene
este gen.

22.  Programas genéticos:
 Mortalidad 1 : comienza envejecimiento
 Mortalidad 2 : regulan el proceso de
envejecimiento.
 Bloqueo de ambas puede prolongar la
vida por tiempo indefinido.

23.  Gen edad-1:
 Podría prolongar la vida +40 años.
 Retrasa enfermedades crónicas.
 Evita las neoplasias.
 Evita la Enf. De Alzheimer.
 Habilidad para reparar células.

24. Teorías Genéticas
 Teorías de la telomerasa, OLOVNIKOV
1973.

25.  Actualmente aquellas que llaman más la
atención son :
 la teoría genética y
 la teoría de radicales libres.

26.  Los defensores de la teoría
genética sostienen que la base del
envejecimiento se encuentra en un
número de genes que pueden
tener múltiples interacciones y son
divididos en varias categorías :

27. Genes del envejecimiento “per
se”.
Genes de deterioro y daño.
Genes pleiotrópicos.
Genes de la longevidad.

28.  Genes pleotropicos:
 Unidad de segregación, produce
efectos fisiológicos diferentes.
 Los genes en edades tempranas de la
vida se tornan nocivos.
 Tempranamente aparece maduración y
termino del potencial reproductivo.

29. Influencia de los Genes
1. Disminuyen la duración de vida o propician
enfermedad, pero sin efecto directo sobre el
envejecimiento (Fibrosis quística).
2. Modifican un conjunto de rasgos asociados a
la edad (Progeria).
3. Aumentan la duración de vida probablemente
al retardar el proceso de envejecimiento pero
no se perpetúan en poblaciones naturales
(C.elegans).
4. Retardan el envejecimiento y pueden
persistir en las poblaciones naturales
(mapaches).

30.  Genes humanos con homólogos que
influyen en la longevidad en algunas
especies (apoE, apoB-VNTR, HLA-A,
C y DR, age-1, daf-2, clk-1)

31.  Genes que median la reparación y el
mantenimiento celular (helicasas)

32.  Genes que se asocian con una
mayor susceptibilidad a las
principales enfermedades
relacionadas a la edad (DSTA)

33. Reloj biológico
 las células tienen un número limitado de
divisiones “pre-programadas” que pueden
realizar antes de la muerte.
 reducción de los telómeros.
 ¿Un reloj o muchos?
– efecto bien conocido de la restricción calórico
(reloj mitosico)
– mutaciones simples llevan a drástico incremento
en la duración de vida
– existen diferencias específicas en la duración de
vida.

34.  Teoría de los radicales libres (Harmon 1956).
 Dañan la función celular.
 Se asocian a enfermedades relacionadas a la
edad: artritis, cataratas, aterosclerosis,
disfunción pulmonar, desordenes
neurológicos, declinación del sistema inmune
e incluso cáncer.

35.  La teoría de los radicales libres:
 Explica las muta génesis,
 Explica las cancero génesis,
 Explica el envejecimiento.

36.  Los radicales libres:
 Son átomos o moléculas con uno o mas
electrones sin neutralizar, tienen
tendencia a ceder o aceptar electrones,
lo que los hace reactivos.
 Atacan los ácidos nucleicos, proteínas y
lípidos.

37.  Los radicales libres atacan el ADN
 Producen diversas lesiones,
modificando las bases;
 El rompimiento o cruzamiento de
cadenas.

38.  La mayor fuente intracelular de
radicales de oxigeno esta asociada con
la reducción de oxigeno y la formación
de agua durante la respiración de las
mitocondrias. ( respiración celular )
 Se produce por la respiración aeróbica.

39.  Radicales libres de oxigeno:
 Superoxidos (O2-)
 Peroxido de hidrogeno H2O2,
 Oxigeno aislado O2,
 Radicales hidroxilo (OH). ( se producen
durante la reducción química y
enzimático de moléculas de oxigeno en
la célula.

40.  Principales lesiones causadas por RL
 8-oxoadenina, 8-oxoguanina
 4,6 diamino-5-formamidopirimidina,
 2,6-diamino-4-hidroxi-
formamidopirimidina.
 5-hidroxicitosina , 5-hidroxiuracil y
 Timina glico.

41.  Existen una gran variedad de enzimas
que reparan los daños del ADN.
 Protegiendo del potencial mutágeno.
 Efectos letales del daño oxidativo.
 El lapso de vida esta inversamente
correlacionada a la tasa de daño
oxidativo.

42. Teorías Estocásticas (azar)
 Reticulación (cross-link)
BJORKESTEN 1941.
 Radicales Libres, HARMAN 1956.
 Error Catastrófico, ORGEL 1963
 Mutación Somática, CURTIS 1971.

43. Teoría Inmunológica
Auto inmunidad, BURCH y
WALFORD 1969.

44. Teoría Neuroendocrina
Eje hipotálamo-hipófisis-
glándulas endocrinas,
EVERITT 1973.
Neurotransmisores,
SAMORAJSKI 1977.
 hipófisis

45. Causas de Envejecimiento
 Primarios moleculares:
– Genéticos
– Defectos de reparación (helicasas)
– Síntesis proteica y modificaciones post-traduccionales
 Secundarios celulares:
– Defectos en mecanismos de control (síntesis de proteína)
– Defectos en la utilización de energía (mitocondrias)
– Alteraciones en el ciclo celular (apoptosis)
 Procesos terciarios a nivel orgánico:
– Cambios metabólicos.
– Alteraciones de la integración y regulación.

46. DETERMINADOS
GENETICAMENTE
INTERACCION
EPIGENETICA
CAPACIDAD RESPUESTA
METABOLICA AL STRESS
AMBIENTE DURANTE EL
DESARROLLO
•EXTERNO
•INTERNO (HORMONAL)
RESERVA DE MANTENIENTO VITAL
INESTABILIDAD
GENETICA
Ambiente en el adulto
•Daño
•Stress
•Enfermedad
Alteraciones en la
Regulación
MUERTE
ENVEJECIMIENTO
Determinantes del envejecimiento y la longevidad

47. Modelos animales
 La decodificación del gen de la
enzima Cu/Zn-súper-óxido
dismutasa que se encuentra en el
cromosoma 21 ha permitido
identificar y evaluar los efectos
biológicos de la sobre-expresión de
ésta enzima.

48. Rata PC12
 El gen ha sido transferido al genoma de
la rata PC12, las células así obtenidas
han servido de modelo experimental
para evaluar la sobre-expresión de ésta
enzima.
 El resultado fue el daño por oxidación
de las macromoléculas biológicamente
importantes.

49. Rata PC12
 Las células de la rata PC12 que tienen
una tasa elevada de Cu/Zn-super-óxido
dismutasa muestran una alteración de
los neurotransmisores.
 Un efecto similar ha sido constatado en
las células de individuos portadores del
Síndrome de Down.

50. Caenorhabditis elegans
 La manipulación genética en este
nematodo ha permitido alargar su
esperanza de vida de 3 a 4 veces.
 Control: 10 días
 daf-2 o daf-23: 30 días
 daf-2 y daf 12: 45 días

51. C. elegans
 También se ha podido dilucidar el
fenómeno de la apoptosis.

52. Conclusión
 La investigación de los genes
responsables de la longevidad y
del envejecimiento humano es
mucho más complicado.
 Las interacciones enfermedad -
envejecimiento no están todavía
bien definidas.

53.  Estoy convencido en
que vendrá el día, en
donde el fisiólogo, el
poeta y el filósofo,
hablarán el mismo
lenguaje y se
comprenderán entre
ellos.
Claude Bernard
1813-1878

54. Primero observación causal, luego construcción lógica de
una hipótesis basada en la observación, y finalmente,
verificación de la hipótesis mediante experimentos
adecuados, para demostrar lo verdadero y lo falso de la
suposición….En las ciencias experimentales la medición
de los fenómenos es un punto fundamental, puesto
que es por la determinación cuantitativa de un efecto con
relación a una causa dada por lo que puede
establecerse una ley de los fenómenos….Cuando el hecho
que se encuentra esta en oposición con una teoría dominante,
hay que aceptar el hecho y abandonar la teoría, aun cuando
esta ultima, sostenida por grandes hombres, este generalmente
adoptada.
Introducción a la Medicina Experimental. Claude Barnard 1865