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- 1. Tema 6. Metabolismo Concepto y tipos Tipos de reacciones de biotransformación Procesos de biotransformación lineales y no lineales Factores que afectan al metabolismo Interacciones medicamentosas a nivel de metabolismo FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA 1
- 2. Concepto y tipos Eliminación por conversión química (enzimática) de fármacos o sustancias endógenas en compuestos más fáciles de eliminar. Tracto gastrointestinal: flora bacteriana y sistemas enzimáticos de células epiteliales de pared intestinal. Ej. morfina, AAS, estrógenos o digoxina Epidermis: oxidasas, glucuroniltransferasas… Ej. hidrocortisona. Pulmón: poca actividad metabólica pero alto flujo sanguíneo, relevante para fármacos administrados por vía i.v. (ej. propranolol) Otros: sangre, riñón e incluso el cerebro. Metabolismo Extrahepático Metabolismo Hepático: el mayoritario Hígado (enzimas de microsomas hepáticos) 2 Tema 6
- 3. Concepto y tipos IMPORTANCIA FARMACOCINÉTICA 3 Tema 6 Proceso secuencial de reacciones químicas para facilitar la excreción (mayoritariamente renal) Desciende las concentraciones plasmáticas de los fármacos, condicionando el perfil farmacocinético Condiciona la actividad farmacológica • Inactivación (pérdida o disminución de la actividad) • Activación (profármacos, como clopidogrel, levodopa) • Potenciación (metabolitos activos, como morfina) • Modificación del perfil de toxicidad (metabolitos de doxorubicina, que ocasionan cardiotoxicidad) BIODISPONIBILIDAD ACLARAMIENTO
- 5. Sistemas enzimáticos en las membranas del RE liso A nivel subcelular… 5 Reacciones de biotransformación Tema 6
- 6. Fármaco Metabolito 1 Metabolito 2 - OH - SH CO2 NH2 + Carboxiamida FASE I: NO SINTÉTICAS Funcionalización FASE II: SINTÉTICAS Conjugación Excreción CYP-450 Monooxigenasas Dehidrogenasas Oxidasas Estearasas Glucuronil transferasas Acetiltransferasas Metiltransferasas Sulfotransferasas Glutation-S transferasas Reacciones de fase 1: Normalmente oxidaciones o hidrólisis que introducen en la estructura del fármaco un grupo reactivo que lo convierte en químicamente más activo. Reacciones de fase 2: Suelen ser reacciones de conjugación que normalmente inactivan al fármaco. Estas conjugaciones suelen realizarse sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1 Compuestos más solubles 6 Tema 6 Reacciones de biotransformación
- 7. REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN Fase I: Funcionalización Oxidación Sistema oxidativo del microsoma hepático (sist. monooxigenasa) Incluye el citocromo-P450 (CYP) y NADPH-citP450 reductasa NADPH+H++O2+SH NADP++H2O+S-OH •100 isoenzimas •Gran variabilidad interindividual (diferencias genéticas/ exposición a agentes externos) •Presente en otros tejidos (riñón, pulmón, piel, intestino, corteza adrenal, testículos y placenta) 7 Tema 6
- 8. Factores que modifican el metabolismo 8 Tema 6
- 9. Factores genéticos Muchos genes que codifican las enzimas responsables del metabolismo de fármacos muestran polimorfismo. Existen diferentes formas como resultado de una mutación genética. Algunos polimorfismos son importantes porque la enzima resultante es inactiva y con funcionalismo anormal. El individuo tiene menor capacidad para metabolizar los fármacos que dependan de dicha enzima para su eliminación del organismo 9 Tema 6 Factores que modifican el metabolismo
- 10. Interacciones medicamentosas a nivel de metabolismo Numerosas y muy frecuentes Su mecanismo de producción puede ser muy variado Interacciones farmacocinéticas Procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción Entre las interacciones metabólicas más importantes y graves 10 Tema 6 INDUCCIÓN O INHIBICIÓN DEL SISTEMA ENZIMÁTICO CITOCROMO P-450
- 11. INTERACCIONES A NIVEL DE METABOLISMO Estimulación del metabolismo de fármacos Estimulación de la síntesis específica de ciertos sistemas enzimáticos Enzimas inducibles • Citocromo P-450 • Glucuroniltransferasas • Glutation-transferasas 5 tipos Inductores en Citocromo P450 Inducción enzimática Numerosas sustancias Inducción enzimática ESPECÍFICA HAP (tabaco, omeprazol) Tipo barbitúrico (fenobarbital, fenitoína) Tipo etanol (etanol, isoniazida) Tipo esteroides (dexametasona, eritromicina, rifampicina) Tipo proliferadores de peroxisomas (clofibrato) Inducción enzimática 11 Tema 6
- 12. Ejemplo de inducción enzimática 12 INTERACCIONES A NIVEL DE METABOLISMO Inducción enzimática Tema 6
- 13. 13 INTERACCIONES A NIVEL DE METABOLISMO Inhibición enzimática Mismo efecto que un incremento de dosis Fenómenos de toxicidad Depende de: • Niveles séricos alcanzados (dentro o no del intervalo terapéutico) • Metabolitos activos o tóxicos Inhibición competitiva: el inhibidor es sustrato de la enzima y la inhibición desaparece al aumentar la concentración de fármaco. Inhibición no competitiva: el inhibidor se une, reversible o irreversiblemente, a la enzima impidiendo su interacción con el fármaco. La inhibición no desaparece al aumentar la dosis de fármaco. Inhibición acompetitiva: el inhibidor se une, en lugar de a la enzima libre, se une al complejo enzima- sustrato y el nuevo complejo enzima-sustrato-inhibidor, es inactivo Inhibición enzimática Significación clínica de la inhibición SUSTRATO (Fármaco) ENZIMA INHIBIDOR (Fármaco) INHIBICIÓN COMPETITIVA INHIBICIÓN NO COMPETITIVA INHIBICIÓN ACOMPETITIVA Tema 6
- 14. Cinética no lineal en el proceso de biotransformación Causas de un comportamiento de cinética no lineal en el proceso de biotransformación: •Saturación de los sistemas enzimáticos al incrementarse la dosis administrada. •Fenómeno de autoinducción enzimática en el tiempo. •Inhibición enzimática. •Modificación del flujo sanguíneo hepático. 14 Tema 6
- 15. La causa más frecuente de cinética no lineal es la saturación de este proceso. Al aumentar la dosis administrada se produce una saturación de estos sistemas y las concentraciones no aumentan de forma proporcional el incremento de la dosis. El fenómenos de saturación puede ser expresado a través de la ecuación de Michaelis- Menten: Vmax: Velocidad máxima de biotransformación que corresponde a la velocidad constante de eliminación que se presenta a concentraciones elevadas del principio activo, a las que las enzimas se encuentran saturadas. Km: Constante de Michaelis-Menten y corresponde a la concentración a la cual la velocidad de biotransformación es la mitad de la máxima. C: Concentración plasmática del fármaco a tiempo t. 15 Cinética no lineal en el proceso de biotransformación Curso 2016/2017 Tema 6
Notas del editor
- En general los fármacos y otras moléculas exógenas son transformadas total o parcialmente en el organismo por diferentes sistemas enzimáticos, con el fin de facilitar su eliminación. Lo más habitual es que el proceso metabólico inactive el fármaco; en el caso de AAS y diazepan, se producen metabolitos activos; en el caso de isoniazida, se producen metabolitos tóxicos. Otros tejidos contienen enzimas capaces de metabolizar fármacos. En el tracto gastrointestinal, existe biotransformación por acción de flora bacteriana y sistemas enzimáticos de células epiteliales de la pared intestinal (morfina, AAS, estrógenos o digoxina). En la epidermis, hay biotransformación debido a la acción de diversas enzimas como oxidasas, glucuroniltransferasas: hidrocortisona. En el pulmón, existe porque a pesar de su escasa actividad metabólica, hay un alto flujo sanguíneo; es especialmente relevante en fármacos administrados por vía intravenosa: propranolol Otros lugares implicados en el metabolismo extrahepático de fármacos son la sangre, el riñón e incluso el cerebro.
- En general los fármacos y otras moléculas exógenas son transformadas total o parcialmente en el organismo por diferentes sistemas enzimáticos, con el fin de facilitar su eliminación. Lo más habitual es que el proceso metabólico inactive el fármaco; en el caso de AAS y diazepan, se producen metabolitos activos; en el caso de isoniazida, se producen metabolitos tóxicos. Otros tejidos contienen enzimas capaces de metabolizar fármacos. En el tracto gastrointestinal, existe biotransformación por acción de flora bacteriana y sistemas enzimáticos de células epiteliales de la pared intestinal (morfina, AAS, estrógenos o digoxina). En la epidermis, hay biotransformación debido a la acción de diversas enzimas como oxidasas, glucuroniltransferasas: hidrocortisona. En el pulmón, existe porque a pesar de su escasa actividad metabólica, hay un alto flujo sanguíneo; es especialmente relevante en fármacos administrados por vía intravenosa: propranolol Otros lugares implicados en el metabolismo extrahepático de fármacos son la sangre, el riñón e incluso el cerebro.
- El hígado se localiza entre el TGI y la vena cava. La sangre accede al órgano a través de la vena porta y las arterias hepáticas, atraviesan los capilares y salen por la vena hepática. Se estima que el flujo sanguíneo arterial es menor que el de la vena porta (75%). Los hepatocitos están dispuestos en forma de parénquima y es donde se produce la mayor actividad metabolizadora. Cada hepatocito está en contacto con el espacio de Disse, el cual comunica estas células con el endotelio vascular y la sangre. Por tanto, en este espacio es donde se produce el intercambio metabólico entre hepatocitos y con la bilis. Este fenómeno se produce por un transporte mediado por transportadores que existen en la membrana sinusoidal del hepatocito. A nivel subcelular…
- Producida por el sistema oxidativo del microsoma hepático, también llamado sistema monooxigenasa. Dos enzimas, la más importante es el citocromo-P450. Se denomina así porque cuando se combina con el CO forma un complejo con un máx de absorción a 450 nm. Se trata de una hemoproteína de la que se han aislado unas 100 isoenzimas con diferentes secuencias de aminoácidos. Así, existen distintas familias según el porcentaje de coincidencia en la secuencia de aa (del 10 al 70%). Pueden presentar diferente actividad metabólica para = S Pueden catalizar distintas reacciones de biotransformación para las que presentan ≠ especificidad: solapamiento, si sobre 1 S actúan 2 isoenzimas. competencia, si 1 isoenzima actúa sobre 2 ó + S - Gran variabilidad interindividual en la capacidad metabólica del CitP450, puede ser por diferencias en la constitución genética o la exposición a determinados agentes químicos o ambientales.
- La biotransformación es un proceso llevado a cabo por sistemas enzimáticos que tienen una capacidad limitada, es decir son saturables. Por tanto, la velocidad de un proceso enzimático de capacidad limitada puede describirse por la ecuación de Michaelis-Menten. Para hay fármacos como fenitoína o los salicilatos que presentan concentraciones plasmáticas terapéuticas superiores a la Km próximas a la saturación, la velocidad de biotransformación se estabiliza y se satura el sistema enzimático.