2.  El cuerpo humano identifica a casi todas
las drogas como agentes extraños, es
decir, xenobióticos y los sujeta a un número
diverso de procesos químicos y
metabólicos para hacerlos de fácil
descarte. Ello implica transformaciones
químicas para reducir su liposolubilidad y
cambiar su actividad biológica. La mayor
parte de los fármacos son liposolubles y,
antes de ser excretados, los enzimas
metabolizadores de estos los alteran
químicamente, convirtiéndolos en
sustancias menos tóxicas y más
hidrosolubles.

3.  A pesar de que casi todos los tejidos del
cuerpo tienen, hasta cierto grado,
capacidad de metabolizar estos productos
químicos, el retículo endoplásmico del
hígado es, por excelencia, el principal lugar
de depuración de sustancias químicas
endógenas (como el colesterol, esteroides,
ácidos grasos y proteínas) así como
exógenas como los fármacos.[4] El papel
central del hígado en la depuración y
transformación de sustancias químicas
hace que sea un órgano muy susceptible a
intoxicaciones.

4.  El metabolismo de los fármacos suele ser
dividida en dos fases. La fase 1 incluye un
conjunto de reacciones químicas que
preparan a la droga para entrar a la fase 2.
Estas reacciones incluyen reducción-
oxidación, hidrólisis, hidratación y muchas
otras menos frecuentes. Estos procesos
aumentan la solubilidad de la droga en el
agua y puede generar metabolitos que son
químicamente activos y potencialmente
tóxicos.

5.  La mayoría de las reacciones químicas
de la fase 2 ocurren en el citoplasma e
incluyen principalmente la conjugación
con compuestos endógenos por medio
de enzimas transferasas. Al final de la
fase 2, aquellos productos de la fase 1
que sean químicamente activos se
vuelven relativamente inertes y
disponibles para su fácil eliminación del
cuerpo.

6.  Existe un grupo de enzimas localizadas en
el retículo endoplasmático, conocidas en
conjunto como el complejo citocromo
P450, las enzimas más importantes en el
metabolismo enzimático del hígado
 El citocromo P450 es el componente de las
oxidasa presentes al final de la cadena de
transporte de electrones. No es una sola
enzima, sino una familia de unas 50
isoformas relacionadas entre sí
estructuralmente, de los cuales 6 de ellos
metabolizan un 90% de las drogas.[5] [6]

7.  Existe una gran diversidad en los genes
individuales que codifican a los P450
individuales y esta heterogenicidad le
permite al hígado realizar reacciones de
oxidación a una enorme variedad de
compuestos químicos, incluyendo a casi
todas las drogas, durante la fase 1

8.  •Los isoenzimas de Cit P450 son
responsables del metabolismo oxidativo
(fase I) de muchas sustancias
endógenas y de XBs:
fármacos, drogas, contaminantes, etc.
 Cada isoenzima del Cit P450 es producto
de su gen y a ambos, en general, se les
suele denominar como CYP.

9. •Los isoenzimas de CYP son un grupo de
enzimas hemo situadas en la bicapa
lipídica del retículo endoplasmico;
muy presentes en los hepatocitos, y
también distribuidas en intestino, riñón,
pulmón y cerebro.
•Se han identificado más de treinta (30)
isoenzimas diferentes de CYP en
humanos.

10.  Tómese un fármaco A que es metabolizado
por una enzima del citocromo P450. Por
otra parte, un fármaco B que al actuar
sobre dicha enzima la inhibe, es decir, que
disminuye su actividad. En este caso lo que
ocurrirá es que el fármaco A mantendrá
durante más tiempo niveles elevados en
plasma ya que su inactivación es más
lenta. En consecuencia, la inhibición
enzimática trae consigo un aumento del
efecto del fármaco. Esta situación puede
dar lugar a una amplia serie de reacciones
adversas.

11.  En ocasiones puede darse una situación
paradójica y es que la inhibición
enzimática conlleve una disminución del
efecto del fármaco: Téngase un
fármaco A que al ser metabolizado da
lugar a un producto A2, el cual es el que
realmente ejerce el efecto del fármaco.
Si se inhibe la metabolización mediante
un fármaco B, disminuimos la cantidad
de A2 circulante y por tanto se disminuye
el efecto final del fármaco.

12.  Téngase un fármaco A que es
metabolizado por una enzima del
citocromo P450. Y téngase un fármaco B
que al actuar sobre dicha enzima la
induce, es decir, que aumenta su
actividad. En este caso lo que ocurrirá es
que el fármaco A mantendrá durante
menos tiempo sus niveles en plasma ya
que su inactivación es más rápida. En
consecuencia, la inducción enzimática
trae consigo una disminución del efecto
del fármaco.

13.  Al igual que en el caso anterior se
pueden encontrar situaciones
paradójicas cuando el responsable del
efecto del fármaco es un metabolito
activo. En este caso, al aumentar el
metabolito activo (A2, siguiendo el
ejemplo anterior), se produce un
aumento del efecto del fármaco.

14.  No es infrecuente que en ocasiones un
sujeto esté tomando dos fármacos que
sean inductores enzimáticos, uno inductor y
otro inhibidor o ambos inhibidores, lo cual
complica mucho más el control de la
medicación del individuo y el evitar las
posibles reacciones adversas.
 A modo de ejemplo podrá verse una tabla
de la CYP1A2, enzima con más presencia
en el hígado humano, tabla en donde se
incluyen los sustratos (fármacos que son
metabolizados por esta enzima), los
inductores y los inhibidores de su
actividad:[18

15.  Fentobarbital induce CYP 2C9
 La wafarina es metabolizada por CYP 2C9
Habrá que aumentar la dosis del
anticoagulante
 Fentobarbital induce CYP 2C9
 Los estrógenos son metabolizados por CYP
2C9
Puede no haber protección anticonceptiva

16.  Sustrato inhibidor
inductor
 Cafeína omeprazol
Fenobarbital
 Teofilina nicotina
Cimetidina
 Fenacetina
Ciprofloxazino
 Clomipramina
 Clozapina
 Tioridazina

18.  Cada persona tiene su propio ritmo para
procesar los medicamentos: algunas los
metabolizan con rapidez y otras
lentamente. Estas diferencias son
principalmente genéticas; por ejemplo,
algunas personas tienen menos enzimas
CYP450 que otras. Otros factores—
 como fumar cigarrillos, beber alcohol y
comer determinados alimentos—
también influyen en el metabolismo.

19.  Las investigaciones sugieren que las
mujeres son más propensas a sufrir
hepatotoxicidad medicamentosa,
 quizás porque tienen un peso medio
más bajo. Asimismo, los niños y ancianos
tienden a metabolizar los fármacos más
despacio. Debido a estas variaciones,
una dosis que resulta adecuada para
una persona puede ser demasiado alta
o baja para otra.

20.  Las personas que ya tienen enfermedad
hepática—por ejemplo, a consecuencia
de la hepatitis B o C o al abuso del
alcohol—son más proclives a sufrir
hepatotoxicidad medicamentosa. Los
pacientes con daño hepático pueden
tener niveles inadecuados de enzimas
CYP450, y quienes tienen alterado el flujo
biliar procesan los medicamentos con
menos eficacia. Por este motivo, cuando se
padece enfermedad hepática,
 en ocasiones hay que reducir las dosis de
los fármacos.

21.  Se sabe que muchos medicamentos
pueden ocasionar toxicidad hepática. El
paracetamol es uno de los principales
causantes de insuficiencia hepática
aguda, siendo responsable de más de
50.000 visitas a urgencias médicas y de 100
muertes al año en los EE.UU. La destrucción
de los hepatocitos tiene lugar cuando se
satura la vía normal de procesamiento de
los fármacos y se produce un derivado
tóxico llamadoNAPQ1.

22.  Por lo general, la hepatotoxicidad grave
aparece cuando se toma más del doble
de la cantidad normal, pero algunas
personas sufren daños hepáticos con
dosis más bajas, en especial si toman el
 medicamento con alcohol. La N-
acetilcisteína, que restituye una proteína
natural denominada glutatión, es el
 antídoto del envenenamiento por
paracetamol.