Biotransformación de las drogas

1. BIOTRANSFORMACION
DE LAS DROGAS
DR. Littner Franco
Curso farmacologia I

2. BIOTRANSFORMACION DE LAS
DROGAS
 Los procesos de biotransformación
cambian la estructura molecular de la
drogas haciéndolas más polares y menos
liposolubles , aumentando su excreción y
disminuyendo la velocidad de distribución
 Biotransformación favorece la eliminación
de drogas y también la inactivación de sus
compuestos..

3.  Existen compuestos : metabolitos con
acción farmacológica
 Metabolitos : compuesto resultado de la
biotransformación de las drogas ,pueden
ser:
– Metabolito Activo
– Metabólito Inactivo
BIOTRANSFORMACION DE LAS
DROGAS

4. FASES DEL METABOLISMO
FARMACO METABOLISMO METABOLISMO
CONJUGADO
OXIDACION
REDUCCIONJ
HIDROLISIS
FASE 1 FASE 2
CONJUGACION CON;
Ac. Glucorónico
Glicina
Sulfato
Acetato

5. FORMAS DE
BIOTRANSFORMACION:
 Las recacciones químicas que participan en los
mecanismos de biotransformación se clasifican
: Reaccioones de Fase I y II
1. REACCIONES DE FASE I o REACCIONES
DE FUNCIONALIZACIÓN
– generalmente resulta en la pérdida de actividad
farmacológica
– Convierten la Droga Madre en metabolito más polar
por procesos de : Oxidación, reducción o hidrólisis
– Las prodrogas son compuestos farmacologicamente
inactivos , que son corvertidos a metabolito activo
por hidrólisis de un ester o grupo amida.

6. 2. REACCIONES DE FASE II O REACCIONES
BIOSINTETICAS:
– R. Sintéticas o de conjugación, incluyen
acoplamiento entre la droga y su metabolito y un
sustrato endógeno :Ac. Glucoronido, ac. Sulfúrico,
acetato, aminoacidos y glutation.
– Estos conjugados son altamente polares y son
rápidamente eliminados por orina y heces.
– Los sistemas hepáticos de enzimas microsomales
son los responsables de la biotransformación de la
mayoría de las drogas.
FORMAS DE
BIOTRANSFORMACION:

7. Sistemas Hepáticos Microsomales
metabolizador de drogas:
 ubicado en retículo endoplasmático liso del
hepatocito
 Enzimas microsomales Catalizan la conjugación
de glucorónidos y casi todos las reacciones de
oxidación de drogas.
 Reacciones de hidrólisis y reducción son
catalizados por enzimas microsomales y no
microsomales
 Liposolubilidad favorece penetración al retículo
endoplasmico y su unión al citocromo P450
componente primario del sistema de enzimas
oxidativas.

8. EFECTO DEL PRIMER PASO
 Otros tejidos pueden contribuir a la
biotransformación de drogas: Plasma, riñón,
pulmón, aparato digestivo.
 Al administrar una droga por vía oral , una
significativa porción de la droga puede ser
metabolicamente inactivada a nivel hepático
antes de pasar a circulación sistémica , esto es
lo que se conoce como efecto del primer paso
metabólico, que limita la vía oral

9.  Los sistemas de enzimas involucrados en la Fase
I están localizados primordialmente en el
reticulo endoplasmico
 Los sistemas enzimáticos de Fase II , están
localizados en el citosol.
 Sistema Monooxigenasa Citocromo P 450 : la
familia de las enzimas citocromo P450 catalizan
la mayoría de drogas en las reacciones de
biotransformación.
FORMAS DE
BIOTRANSFORMACION:

10. FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACION DROGAS:
1.GENETICOS
2.EL MEDIO
3.FACTORES
FISIOLÓGICOS

11.  Más influyentes : están genéticamente
determinados por su polimorfismo de
oxidación de las drogas y conjugación:
influenciado por
 Uso concomitante con otras drogas
 Exposición a contaminantes ambientales :
Químicos
 Estado de Enfermedad
 Edad.
FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACION DROGAS:

12.  Los factores antes descritos son
responsables de producir:
 Disminución de la eficacia de las drogas
 Prolongar efectos farmacológicos
 Incrementa su toxicidad.
FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACION DROGAS:

13. INDUCCIÓN:
 INCREMENTAN LA SINTESIS DE NOVO P 450 ,
asociado con ciertas drogas y contaminantes
ambientales
 Conduce incremento del ritmo de
biotransformación ,disminuyendo la capacidad
de la droga original
 Drogas prototipo inductores enzimáticos
citocromo P450 :
 Glucocorticoides,
anticonvulsivantes(fenobarbital), acetonas,
isoniacida, consumo crónico de etanol.

14. INDUCTORES
Aumentan los niveles enzimáticos y por
tanto, la actividad enzimática. Además,
en general estos inductores aumentan
el clearance de los fármacos
biotransformados por las enzimas
inducidas.

15. MECANISMOS
Entre los mecanismos involucrados en la
inducción podemos mencionar el aumento
de:
 La transcripción del DNA.
 La velocidad de Procesamiento del RNA.
 La Estabilización del mRNA.
 La Eficiencia translacional.
 La Estabilización de la proteína.

16. CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA
INDUCCCIÓN ENZIMÁTICA
 Si el metabolito de un fármaco es inactivo, la
inducción enzimática produce una disminución en
la intensidad y/o duración del fármaco cuyo
metabolismo es inducido. Se puede llegar a
producir la tolerancia farmacocinética
(barbitúricos).
 Si el metabolito es la forma activa terapéutica del
fármaco, la inducción enzimática provocará un
aumento de dicha actividad, y si el metabolito
produce un efecto tóxico, se aumentará la
toxicidad.

17.  Un fármaco inductor puede incrementar el
metabolismo de una sustancia endógena
como la inducción de la UDP-
glucuroniltransferasa encargada de
glucuronidar la bilirrubina y facilitar así su
eliminación (aplicación de Fenobarbital a
recién nacidos que tienen ictericia).
 Un fármaco inductor puede inducir la
producción de una enzima sintetizante como
es el caso de los barbituratos que inducen la
síntesis de la delta-ámino-levulínico-
sintetasa, enzima clave en la síntesis del
HEM, por lo que los enfermos de porfiria
desencadenarán un crisis de porfiria.

18. INHIBICION:
 Inbición de la biotransformación:
 Incrementa la droga madre
 Prolonga efectos farmacológicos
 Incrementa incidencia de toxicidad
inducida por drogas

19.  Inhibición por Competición del sitio activo:
disminución del metabolismo de una
droga : depende de la concentración del
sustrato y de la afinidad enzimática.
 Inhibición CVP2D6 por quinidina
 Cimetidina con ketoconazol, inhibición
oxidativa metabolismo droga por
formación de un complejo con el hierro
del HEM del citocromo P450
INHIBICION:

20. El agente inhibidor de la actividad enzimática en este
caso puede ser:
–Sustrato de la enzima (morfina y diazepam).
–Compuesto que se une al sitio activo del sustrato
pero no es metabolizado por la enzima (anfetamina no
es metabolizada por la MAO pero inhibe el
metabolismo a través de la MAO de tiramina).
–Este tipo de inhibición puede ser superada,
aumentando la concentración del sustrato.
INHIBICION COMPETIVA

21. INHIBICION NO COMPETITIVA
Inhibición no-competitiva. El agente inhibidor
forma un complejo con la enzima, el cual
impide parcial o totalmente la interacción de
la enzima con su sustrato. Esta interacción
puede ser:
–Reversible o irreversible, pero en cualquier
caso no es vencible por aumento de la
concentración de sustrato.

22. Producida por intermediarios del
metabolismo que son muy reactivos que
inactivan irreversiblemente a la enzima, ya
sea debido a la unión covalente a la
proteína (sistema del P450 : Cloranfenicol)
o al grupo HEM (citocromo P450 : etinil-
estradiol, secobarbital, SKF-525A).

23. POLIMORFISMO GENETICO
 Individuos Metabolizadores rápidos y
metabolizadores lentos.
 Asociados a N-acetilación: Isoniazida,
procainamida, hidralazina, dapsona,
cafeina ; por disminución del nivel
funcional proteica hepático en
acdetiladores lentos por cambios en la
traslocación

24. POLIFORMISMO
Se refiere a mutaciones genéticas en las
enzimas de biotransformación que superan el
8% de la población.
Este fenómeno fue descrito aproximadamente
en la década de los 70. Se observó que
aproximadamente el 7% de la población
caucásica tenía una capacidad muy disminuida
para hidroxilar debrisoquina y sparteina. El
estudio demostró que estos individuos
presentaban polimorfismo de la isoforma del
citocromo P450 CYP2D6

25. La razón metabólica (MR) que corresponde
a la razón entre la debrisoquina recuperada
en la orina como tal y la de su mayor
metabolito, la 4-hidroxi-debrisoquina
después de la administración de una sola
dosis variaba polimórficamente en la
población caucásica.
De acuerdo a la razón MR los individuos se
clasifican en metabolizadores pobres (PM) y
metabolizadores extensivos (EM). Así, a
mayor MR menor metabolización y por tanto
los individuos PM tendrán MR altas (>10) y
los EM, bajas (<1).

26. Otro ejemplo es el polimorfismo del CYP2C19 que
hidroxila al enantiómero S de la mefenitoína. Poblaciones
caucásicas (3%), orientales (15–25%) y negros
africanos (4-7%) se presentan como fenotipos PM que
corresponde a una mutación autosomal recesiva
hereditable.
Las alteraciones polimórficas deben ser consideradas
especialmente en aquellos casos en los cuales el gen
mutado representa un alto% de las isoenzimas de
biotransformación responsables del metabolismo de un
determinado fármaco.
Las variaciones en la biotransformación ocasionan serios
cambios en la farmacodinamia y farmacocinética de las
drogas.

27.  Existen estudios de incremento de Ca.
Vejiga en los acetiladores lentos, y una
relación directa entre la incidencia de Ca.
Colonrectal en acetiladores rápidos.
POLIMORFISMO GENETICO

28. DIFERENCIAS SEGÚN SEXO
 La peculiaridad de los diferentes
procesos farmacocinéticos.
El estado hormonal que influye
sobre la actividad principalmente de
enzimas microsómicas, a las cuales
puede activar o inhibir.

29.  La testosterona reduce la vida media de la
antipirina porque activa su metabolismo.
 Los anabolizantes aumentan los niveles de
oxifenbutazona porque inhibe su
glucuronidación.
 Los anticonceptivos orales inhiben de la
antipirina y la fenilbutazona.
EJEMPLOS

30. EDAD
En general los individuos neonatos y los
geriátricos presentan reducida
capacidad de biotransformación.
Así, los infantes presentan inmadurez
metabólica sumada a la inmadurez renal.
Por ejemplo, infantes de 1 a 2 semanas
de edad presentan deficiencia en la UDP-
glucuroniltransferasa; por lo tanto,
fármacos que se metabolizan
fundamentalmente por esta vía pueden
alcanzar niveles tóxicos, como es el caso
del cloramfenicol.

31. Los ancianos tienen reducida la dotación
enzimática del hígado y además, tienen
reducida su función renal. Todos estos
factores contribuyen a aumentar la vida
media de los fármacos y por ende los
riesgos de toxicidad.

32. DESORDENES GENETICOS
Las mutaciones en genes que codifican para las enzimas de
biotransformación son importantes causas de las variaciones
en la respuesta que poblaciones humanas tienen frente a
determinadas drogas. Ellas pueden provocar aumento o
disminución de la sensibilidad a las drogas.
De aquí que hoy esté en auge el estudio del polimorfismo de
las distintas isoenzimas de biotransformación y muy
especialmente de las isoformas de la mono-oxigenasa
citocromo P450.

33. La acetilación lenta de la isoniazida
observada en más del 50% de la
población caucasiana se debe a una
variante en el locus del gen NAT2.
Investigue:
Otros ejemplos de variaciones genéticas
en la biotransformación de fármacos.

34. FACTORES FARMACOLOGICOS
 Vía de administración.
 Dosis
 Unión a proteínas
 pH urinario

35. FACTORES PATOLOGICOS
 Estrés produce aumento de la biotransformación
debida a la liberación de glucocorticoides,
inductores de la síntesis proteica.
 Insuficiencia y cáncer hepático disminuyen la
biotransformación.
Enfermedades infecciosas e inflamatorias se
asocian a menudo a biotransformación reducida
del hígado.

36. EFECTOS TÓXICOS PROVOCADOS POR
LA BIOTRANSFORMACIÓN
Muchas de las reacciones adversas se deben a un
disbalance entre las reacciones de bio-activación y
detoxificación. Ejemplos:
La necrosis hepática causada por el analgésico
acetaminofeno el cual es bio-activado por el sistema
oxidativo del citocromo P450.
Formación de intermediarios radicales que pueden
desencadenar un estrés oxidativo (Nitro-reducción
de Nifurtimox y Nitrofurantoína).

37. EXCRECION DE DROGAS
DR. Littner Franco

38. EXCRECION DE DROGAS
 Las drogas se eliminan del organismo en dos
fromas : sin modificación o como metabolitos.
 Mayor eliminación mientras más polares
son, y las que son más liposolubles
 Riñón es el organo excretor por excelencia
 Menor grado por heces : drogas que ingresan
PVO

39.  Otras vías de eliminación: leche
humana, pulmones ( principalmente gases
terapéuticos, etanol, vapores anestésicos)
 La excreción renal: implica : filtración
glomerular, secreción tubular activa y
reabsorción tubular pasiva
EXCRECION DE DROGAS

40. Filtración depende: Tasa de
filtración, unión a las proteínas
 Tubulo proximal y distal , las formas no
ionizadas de ácidos y bases débiles sufren
reabsorción pasiva neta ; las formas
ionizadas de electrolitos débiles , la
reabsorción pasiva depende del PH :
 ORINA TUBULAR ALCALINA: LOS ac. Débiles
se excretan más rápidos y la reabsorción pasiva
es menor
 ORINA TUBULAR ACIDA: DISMINUCUION
excreción ac. Débiles

41.  Ej. La alcalinización de la orina incrementa
4 –6 veces la excreción de ac. Fuertes
como los salicilatos ( PH cambia de 6.4 a
8).

42. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA:
 IMPORTANTE es el estudio dosis-eficacia ,
tratando de asegurar una relación más
cuantitativa entre la dosis y eficacia.
 VARIABLES FISIOLOGICAS Y
FISIOPATOLOGICAS QUE REGULAN
DOSIS C/ PACIENTE:

43.  BIODISPONIBILIDAD: fracción de la droga
absorbida como tal en la circulación
sistémica
 CLEARANCE: depuración metabólica:
capacidad del organismo para eliminar
una droga
 VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN: mide el
espacio aparente disponible en el
organismo para contener la droga.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA:

44. GRACIAS