8. Diversidad Neuronal
quot;Texture of the Nervous System of
Man and the Vertebratesquot; by
Santiago Ramón y Cajal. This figure
illustrates the diversity of neuronal
morphologies in the auditory cortex.
9. Esta diversidad tiene una estructura:
Conectividad Neuronal
1900´s Santiago Ramón y Cajal revoluciona la neurociencia al utilizar la tinción de Golgi para mapear
conectividad Neural.
Neural.
Limitaciones:
•pocas células dificultan el seguir divergencia de conectividad
•Monocromático no permite separar una prolongación de la siguiente
10. Hoy: Generación de Animales Brainbow:
•Contructos Brainbow1 y Brainbow 2 bajo control de Thy-1 (expresión de células
neurales)
11.
12.
13. • Las Neuronas no existen en el vacío. Cumplen sus funciones asociadas y
condicionadas por las células gliales.
• “Glías” es un término que agrupa demasiados tipos celulares, incluyendo células del
sistema inmune.
• Muchas de las enfermedades neurológicas son enfermedades gliales.
14.
15. Adult Subventricular Zone (SVZ) Neurogenesis. Coronal section through the
adult mouse brain. Light blue shows the lateral ventricle (LV) space. Boxed area
is shown enlarged: Architecture of the subventricular zone. B cells (dark blue)
are the subventricular zone stem cell. C cells (green) are rapidly dividing, transit-
amplifying cells derived from the B cells. C cells give rise to A cells (red),
neuroblasts that migrate to the olfactory bulb, where they become local
interneurons. BV blood vessel; BL basal lamina. (from Alvarez-Buylla and Lim,
Neuron. 2004 Mar 4;41(5):683-6)
16. Astrocitos
Los astrocitos cumplen una gran
variedad de funciones. ¿Son una
población homogénea?
1. Población células más abundante del SNC
2. Neuroectodemales
3. Sostén metabólico de las neuronas
(acumulación de glicógeno, liberación de Astrocito Fibrilar (sustancia blanca)
lactato, liberación de cuerpos cetónicos)
Astrocitos Protoplásmicos
4. Recaptura de Neurotransmisores (glutamato)
(sustancia gris)
5. Producción de factores Neurotróficos (incluida
la liberación de colesterol)
6. Homeostasis de Iones (K+) y H2O (expresión
de aquaporinas)
7. Inducción de la BHE
8. Formación de cicatriz en caso de daño.
9. Regulación de la respuesta inmune en el SNC:
• Mediación de procesos inflamatorios.
• Función de Macrófagos
17. Cada astrocito es dominante en una zona y regula el metabolismo de las neuronas
que rodea.
A pesar de ser un sincicio funcional (corrientes de Ca+2 a traves de uniones en
hendidura), sin embargo, la sobreposición entre ellos es poca.
Verkhratsky y Toescu
J. Cell Mol. Med. (10) 2006
22. Ejemplo “sencillo”, las células de Müller
Astrocitos especializados de la retina de mamíferos.
Estados Normales
C Giaume et al, (2007) Cell Death and differentiation
23. Estados patológicos desencadenados por injuria externa
resultan en daño a los fotoreceptores y a toda la arquitectura
de la retina.
Reactive Down-
regulation K-Ch
C Giaume et al, (2007) Cell Death and differentiation
24. Estados patológicos desencadenados por injuria externa
resultan en daño a los fotoreceptores y a toda la arquitectura
de la retina.
La proliferación y la migración de las células de Müller resultan en una gliosis reactiva
detrimental . El aumento de proliferación genera fuerzas mecánicas que llevan a la formación de
dobleces y desprendimientos (vitreoretinopatía proliferativa).
C Giaume et al, (2007) Cell Death and differentiation
25. Barrera hematoencefálica (BHE)
• Lewandoski (1900): “Los capilares cerebrales evitan la entrada de algunas
sustancias” (tinciones y toxinas).
• Barrera selectiva en el endotelio microvascular cerebral caracterizada por la
presencia de amplias uniones estrechas y la ausencia de fenestraciones.
• Los capilares son rodeados por prolongaciones de los astrocitos (glia limitans) los
cuales inducen la formación de uniones estrechas de mayor resistencia .
• Concentración de factores plasmáticos = 1/200 del presente en sangre (Igs,
Complemento)
26. •Doble lámina basal (célula
Cel. Endotelial
endotelial y astrocitos).
•Los astrocitos poseen una
Lámina Basal (1) capilar
impresionante batería
Lámina Basal (2) metabólica que les permite:
detoxificar (C-P450) ,
astrocito degradar todos los ácidos
grasos a Acetil-CoA y
Uniones Estrechas entregarlos como cuerpos
cetónicos (excepto a.g.
esenciales)
•La BHE presenta una
resistencia eléctrica de
1300 Ω/cm2 (10X capilares
extra neurales).
•¿Como ocurre la
extravasación de
leucocitos?
Hawkins y Davis (2005) Pharmacol Rev.57:173
27. La BHE no es permisiva al
traspaso celular, este ocurre en
las Vénulas post-capilares.
(por lo tanto, cuidado con los trabajos
que sugieren que la inflamación rompe la
BHE producto de la infiltración
leucocitaria)
Errores en el concepto:
1. Sugiere que los factores que restringen el paso de solutos son los
mismos que inhiben el paso de células.
2. El paso de los solutos está regulado a nivel capilar, mientras que el
reclutamiento leucocítico ocurre en compartimiento postcapilar.
28. Neuroinmunología
Resumen
Sistema Inmune
¿Cómo limitar el daño a un órgano muy
sensible y que presenta bajos niveles Sistema Nervioso
de regeneración?
www.phy.cam.ac.uk/research/bss/cellbiophysics.php
29. Microglías
• Población de Macrófagos residentes del SNC
• Descritas por Rio-Hortega (lab Ramón y Cajal,
1919).
• Origen mesenquimático, pueblan el SNC en dos olas
(pre-natal y peri-natal). No está claro si son
recambiadas. Su relación con los macrófagos peri-
vasculares (pericitos) no ha sido completamente
dilucidada.
• Revisión continua del parénquima cerebral mediante
prolongaciones móviles (células estacionarias).
• Responden a todas las injurias al SNC.
• Su función, cuando es limitada es neuro-protectora,
pero puede escalar hasta dañar neuronas y
oligodendrocitos mediante la secreción de
mediadores inflamatorios.
• Expresan receptores para:
31. Acción de Microglias:
1.- Patrullaje (“reposo”):
• Control constante del parénquima mediante el movimiento
de prolongaciones con gran diversidad de receptores
• Bajos niveles de expresión de MHC.
• Puede ocurrir recambio de monocitos circulantes con
pericitos y posiblemente microglias.
Hanisch y Kettenmann (2007) Nat Rev Neuroscience 10:1387
32. 2.- Activación transiente: pequeñas filtraciones de la
pared vascular.
• Activación transiente: secreción factores neuro-protectores
• Inhibición de respuesta inflamatoria:
Hanisch y Kettenmann (2007) Nat Rev Neuroscience 10:1387
33. 3.- Daño extremo y activación drástica: Procesos infecciosos o daños
significativos al tejido
• Cambios drásticos en las microglias: ataque a patógenos, secreción de
citoquinas pro-inflamatorias, reclutamiento de respuestas inmunes innata y
adaptativa, liberación de radicales libres.
• Puede derivar en falla de procesos neuroprotectores y aumento de daño
Hanisch y Kettenmann (2007) Nat Rev Neuroscience 10:1387
34. La vaina de mielina y los nodos
de Ranvier, contexto histórico.
• Leeuwenhoek (1717):
“Observé una neurula completamente rodeada por
partes grasosas” “Numerosas neurulas se
extendian desde la médula de la columna,
cruzando la túnica (meninges)…y emergiendo
aumentadas en tamaño y recubiertas de una
nueva túnica”
• Galvani (1791):
“El nervio cumple la función de
conductor”
De viribus electricitatis
“Los Nervios contiene elementos
conductores y aislantes..la grasosa
capa externa de los nervios previene
la dispersión y permite su
acumulación”
35. • Ehrenberg (1833): • Ranvier (1871):
El nervio esta formado por 4 líneas
Los axones contienen interrupciones
paralelas. 2 forman los bordes
periódicas asociadas a constricciones
externos y los 2 internos indican la
axonales al lado de las cuales se puede
existencia de una estructura interior.
observar la presencia de estriaciones
• Remak (1838): transversales
Nervios mielínicos y amielínicos. La
vaina de Mielina es externa al axón.
• Schwann (1839)
Células de Schwann, pero sugirió que
perdían su núcleo y que la mielina
estaba en el interior del axón (vs.
Remak)
• Virchow (1958)
Médula=myelos Mielina
“la médula del nervio rellena el espacio entre el
cilindo axial y la membrana externa”
36. • Schmidt (1874) y Lantermann
(1877)
En la mielina del SNP existen cortes
transversales que atraviesan la vaina de
mielina y que llegan hasta el axón.
• Santiago Ramón y Cajal
(1909):
El eje centra es la prolongación del axón
de la neurona. La mielina es una capa
externa, de acuerdo con Remak. En el
SNP es producida por las células de
Schwann, pero en el SNC, es secretada
por la Neurona
• Penfield (1932)
“La mantención de la mielina parece ser
la función principal de los
oligodendrocitos
37. • Uzman y Nogueira-Graff (1957) y
Robertson (1957) describen la
estructura de la zona nodal y paranodal.
• Maturana (1960) y Peters (1960).
Describen que en el SNC, la membrana
del mesaxon externo puede ser
rastreada hasta el oligodendrocito.
52. Trauma: Lesión por un agente mecánico
• Respuesta sistémica
• Respuesta glial
• Respuesta Inmune
En EEUU
•10,000 a 12,000 lesiones a la columna por año
•250.000 personas viven con daño.
•38.5% ocurren en accidentes de automóviles.
•55% de las víctimas tienen entre 16 y 30 años
•Más del 80% son hombres
53. Trauma: Lesión por un agente mecánico
1. Daño inicial (producido por el golpe y los fragmentos)
• Axones cortados, ruptura de membranas neuronales.
• Hemorragia en el parénquima
2. Daño de respuesta inmediata:
• Edema e inflamación de la médula espinal (llena el canal espinal y comprime
todo el tejido: ISQUEMIA (cascada isquémica)
54. Cascada Isquémica
Acumulación de
Iones (Ca+2 entre
otros)
Liberación de
glutamato
Baja de Oxígeno
Disminución de ATP
Glutamato
O2 ATP Glutamato
Ca+
Na/K atp- 2
asa
Glutamato
Depolarización
de la membrana
Pro-Inflamatorios
Canales NMDA.
Factores
Entra Ca+2
Ca+
2
Activación de fosfolipasas, calpaína, endonucleasas.
Aumento de radicales libres. Ruptura de membranas,
55. Trauma: Lesión por un agente mecánico
1. Daño inicial (producido por el golpe y los fragmentos)
• Axones cortados, ruptura de membranas neuronales.
• Hemorragia en el parénquima
2. Daño de respuesta inmediata:
• Edema de la médula espinal (llena el canal espinal y comprime todo el tejido:
ISQUEMIA (cascada isquémica).
• Respuesta Inmune
• Pérdida del privilegio inmune
• Infiltración leucocitos, reclutamiento linfocitos, activación de microglia y
astrocitos.
Consecuencias: Liberación de Radicales libres, Cicatriz glial
3. Desmielinización y Regeneración
58. Formación de cicatríz glial (astrocitos). No se
eliminan los restos de la mielina donde existen
inhibidores del crecimiento axonal: MAG,
NoGO, OMgp
Degeneración de las CS desinervadas,
manteción de la lámina basal, proliferación de
precursores, migración de cono axonal
Poliak & Pelles, (2003) Nature Rev Neuros 4:968
59. Los astrocitos nodales:
•Corresponden al 5 % de la glía total y son las células con mayor tasa de división.
•Expresan proteoglican NG2, (marcador de precursor de oligodendrocitos); Receptor
nuclear Olig2 (marcador de linaje),
•No expresan GFAP (Glial fibrilary acidic potein), marcador por excelencia de los
astrocitos.
•NO SON ASTROCITOS!! Polydendrocitos (NG2+),
Considerando los marcadores que expresan (R-PDGF, NG2, Olig1) corresponderían a
“precursores de oligodendrocitos”. Aún así no parecen ser una población homogenea
Poliak & Pelles, (2003) Nature Rev Neuros 4:968
63. Estudios de patch-clamp de células NG2+ muestran
que existen 2 tipos de células OPCs en el SNC de
animales jóvenes y adultos
Tipo A
• Expresan canales de Na+ activados por voltaje (I bloqueable por TTX) y canales
de K+
• Generan potenciales de acción, pero NO expresan marcadores neuronales.
• Responden a estímulos sinápticos exitatorios e inhibitorios.
• Son sensibles a toxicidad inducida por activación mediada por Glutamato.
Tipo B
• No expresan canales de Na+, ni tienen potenciales de acción. Son resistentes a
neurotoxicidad por glutamato.
Káradóttir et al,
Nature NeuroSci 2008