En esta sesión del Seminario se van a estudiar los temas siguientes: Enfermedades neurodegenerativas. Agregados patológicos de proteínas. Disfunción sináptica. Anomalías citoesqueléticas. Inflamación. Muerte neuronal.

1. ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS
Y
CONDUCTA
Dr. Joaquin Ortega Escobar
Profesor Titular Jubilado de la Universidad Autónoma de Madrid

2. LECCION 4
Enfermedades neurodegenerativas:
Agregados patológicos de proteínas.
Disfunción sináptica.
Anomalias citoesqueléticas.
Inflamación.
Muerte neuronal.

3. Las enfermedades neurodegenerativas (ENDs) son procesos
complejos, que duran décadas, de acción y reacción celular
desencadenados en muchos casos por la acumulación de
proteínas anormales. Las ENDs ocasionan la perdida progre-
siva de neuronas en el sistema nervioso central (SNC) o en
el sistema nervioso periférico (SNP). Neuro- no excluye que
en algunas enfermedades no estén implicadas diferentes cé-
lulas gliales y la vasculatura.
Cronológicamente, se producen cambios bioquímicos y ce-
lulares antes de observar los cambios clínicos.

4. Tomado de Balusu, S., (2023). Neuron, 111, 767-786.
Bioquímica
-Oligomerización
-Interacción con
receptores
-Modificaciones tras la
traducción
-Cambio conformacional
-Estrés oxidativo
-Localización inadecuada
-Cambios metabólicos
Celular
-Desequilibrio
excitación/inhibición
-Perdida sináptica
-Astrogliosis
-Microgliosis
-Cambios vasculares
-Respuesta inmune
-Mielina/cambios
lipídicos
-Muerte celular/atrofia
Clínica
-Cambios estructurales
cerebrales
-Atrofia
-Memoria espacial
-Demencia
-Desordenes del
movimiento
-Morbilidades asociadas

5. Corriente arriba de la fase bioquímica, puede haber factores
genéticos y ambientales que sean importantes para compren-
derla y pueden afectar a algunos tipos celulares más profun-
damente que a otros, al llevar genes de riesgo. Por ejemplo,
genes posibles para la Enfermedad de Parkinson se expresan
en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y tam-
bien en neuronas corticales.

6. -Fase celular: Un desencadenante inicial, llamado la fase
bioquímica (beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer,
alfa-sinucleina en la enfermedad de Parkinson o tau en las
tauopatías primarias) hace que se depositen inclusiones
proteícas; algunos tipos celulares son más propensos a estos
cambios que otros. Estas alteraciones proteícas causan reac-
ciones celulares y desequilibrio homeostático que conducen
a respuestas protectoras crónicas de las células gliales con-
duciendo a neuroinflamación o mejor llamado reactividad
glial. Este proceso tiene lugar durante muchos años y final-
mente conduce al fracaso de la homeostasis funcional cere-
bral y los síntomas clínicos que se observan.

7. ¿Qué características definen las ENDs?
Tomado de Wilson III, D. M. et al. (2023). Cell, 186, 693-714.
Ocho hitos:
-Agregación patológica de proteínas,
-Defectos de la red sináptica y neu-
ronal,
-Proteostasis aberrante,
-Anomalías del citoesqueleto,
-Homeostasis energética alterada,
-Defectos del ADN y el ARN,
-Inflamación,
-Muerte neuronal

8. Tomado de Wilson III, D. M. et al. (2023). Cell, 186, 693-714.
Veamos estos hitos individualmente y dónde tienen lugar en
la neurona y la célula glial…

9. -Agregación patológica de proteínas debido a mutaciones
genéticas (a las ENDs correspondientes se las conoce como
Proteinopatías [v.g.: EA, EP]. Esta agregación de proteínas
tiene un papel central patogénico en las ENDs.
Un cambio de conformación de una proteína fisiológica con-
duce a filamentos anormales que, a su vez, pueden conducir
a otra cascada de alteraciones morfológicas.
Las proteínas que se agregan afectan a funciones neuronales
cruciales, como el transporte axónico debido a una disposi-
ción anómala de la proteína tau (EA), o la formación de pla-
cas por la proteína betá-amiloide en la EP.

10. -Defectos de la red sináptica y neuronal: Los síntomas de las
ENDs reflejan la alteración de redes neuronales específicas.
En esas redes, el fracaso sináptico y la toxicidad parecen
preceder a la muerte neuronal.
Es probable que se observen una combinación de sinapsis
hipo- e hiperactivas en las ENDs, que causen un patrón
complejo de transmisión alterada en el cerebro.
Ejemplo del papel del fracaso sináptico en las ENDs es la
mejora de algunas por la administración de medicación, v.g.:
L-Dopa en la EP e inhibidores de la acetilcolinesterasa en
EA.

11. -Anomalías citoesqueléticas: El citoesqueleto lo constituye
tres estructuras: a) Microtúbulos (tubulina), b) Neurofila-
mentos, c) Microfilamentos (actina).
Las ENDs están asociadas con alteraciones del citoesqueleto
que hacen que pierdan la habilidad de transmitir informa-
ción y moléculas u orgánulos.
En la EA y en la EP están implicados defectos en el trans-
porte axónico y en la dinámica del citoesqueleto.
Hay agregados de neurofilamentos en varias ENDs como la
EA y la EP.

12. -Homeostasis energética alterada: La energía que utilizan las
neuronas procede del adenosin-tri-fosfato (ATP) fabricado
en las mitocondrias procedente del metabolismo de la gluco-
sa o el lactato.
La disminución de la capacidad energética de la neurona
puede hacer, por ejemplo, que el intercambio de iones con el
medio extracelular se altere.
Se puede evaluar la homeostasis energética mediante tomo-
grafía por emisión de positrones utilizando fluor-des-oxi-
glucosa (FDG-TEP).

13. -Muerte celular neuronal: Varias características pueden ha-
cer a las neuronas vulnerables a la muerte celular: a) Su
naturaleza post-mitótica y acumulación de daños asociados
con la edad (ADN, proteínas, orgánulos, etc.); b) sus altos
requerimientos energéticos; c) sus extensas dendritas y axo-
nes (por ejemplo, en la EP; véase diapositiva siguiente); d)
su dependencia de las células gliales para el mantenimiento,
suministro energético y defensa.

14. Tomado. de Vanderah, T. W. y J. Gould , D. (2016). Nolte’s The Human Brain: An Introduction
to Its Functional Anatomy. Elsevier..

15. Características morfoló-
gicas (a, b) y fisiológicas
(c,d) de las neuronas en
la EP protegidas contra
la patología (a, c) y pre-
dispuestas (b, d) a la pa-
tología.
Tomado de Braak, H. et al. (2023). Journal of Neural
Transmission, 110, 517-536.

16. ¿Qué características muestran las neuronas que degeneran
más fácilmente?
-Grandes enramadas axónicas,
-Gran número de sinapsis,
-Baja capacidad de unirse al calcio,
-Actividad de marcapasos.
Estas neuronas que degeneran y mueren más fácilmente no
se encuentran posteriormente en el análisis post-mortem,
sólo las que sobreviven aunque se puede realizar una com-
parativa con los cerebros de pacientes que no han mostrado
la neurodegeneración y de edad similar.

17. La vulnerabilidad neuronal selectiva en la neurodegenera-
ción se reduce a menudo a las cuestiones de cuándo y dónde
se forman los agregados tóxicos. Por ejemplo, en la EA apa-
recen acumulaciones patológicas de la proteína tau en neu-
ronas excitatorias (prosencéfalo basal, corteza entorrinal e
hipocampo) pero se conservan muchas neuronas inhibido-
ras. En la EP, la perdida y disfunción neuronal están presen-
tes además de las neuronas de la sustancia negra –que son
las que se suelen citar- en el sistema olfativo, neuronas del
sistema del sueño y neuronas del sistema nervioso entérico.

18. En varias ENDs se ha reconocido que hay una secuencia
(flechas)de regiones cerebrales implicadas en la patología
que conduce a la definición de etapas y fases de las
enfermedades.
Tomado. de Brettschneider, Jet al. (2015). Nature Reviews
Neuroscience, 16, 109-120.
Regiones trans-
sinápticamente
conectadas.

19. Tomado. de Goedert, M. et al. (2017). Brain, 140, 266-278.

20. Tomado. de Jucker, M. y Walker, L. C. (2013). Nature, 501, 45-51.

21. ¿Cómo empiezan las alteraciones bioquímicas y se transmi-
ten en esa secuencia de regiones?
Hipótesis: Agregados proteicos pueden propagarse de una
célula a otra y de una región cerebral a otra.
Prueba: Diversos estudios post-mortem en pacientes de EP
que habían sufrido trasplantes de neuronas embrionarias.
Los análisis histológicos demostraron que las neuronas de
los implantes mostraban agregados proteicos característicos
de la EP.
Otra gran cantidad de estudios en los que se trasplantan
agregados de proteínas de ENDs a animales experimentales,
v.g.: ratón con diversos fondos genéticos, estudios in vitro.

22. Tomado. de Goedert, M. et al. (2017). Brain, 140, 266-278.

23. Mecanismos para la transmisión patológica entre células:
Tomado. de Peng, C. et al. (2020). Nature Review
Neurology, 16, 199-212.