Transporte activo

TRANSPORTE ACTIVO:
BOMBAS DE MEMBRANA
Universidad Peruana Unión
Facultad de Medicina Humana
Biología Celular y Bioquímica I
Dr. Andrés Albitres Gamarra

MECANISMO DE TRANSPORTE CELULAR:
Permeabilidad relativa de una
bicapa fosfolipídica pura a
diversas moléculas.
- Permeable a las moléculas
hidrófobas pequeñas y a las
moléculas polares pequeñas no
cargadas,
- Levemente permeable al agua y
a la urea,
- Esencialmente impermeable a
los iones y moléculas polares.

MECANISMO DE TRANSPORTE TRAVES DE LA
MEMBRANA CELULAR:

Mecanismos para el transporte de iones y pequeñas moléculas a través de
membranas celulares

TRANSPORTE ACTIVO:
 Transporte activo depende de proteínas integrales
de la membrana (reciben nombre de “bombas”) que
se unen en forma selectiva con un soluto particular
y lo desplazan a través de la membrana en un
proceso impulsado por cambios en la conformación
de la proteína.
 Se forman complejo bomba-soluto, análogos a los
complejos proteína –ligando de carácter general,
por lo que este tipo de transporte presenta
saturación y se puede definir un valor de K50.
 Se da en contra del gradiente electroquímico de la
membrana.
CARACTERISTICAS:

TRANSPORTE ACTIVO:
 Requiere el aporte acoplado de energía.
 proporcionan energía:
- Hidrólisis de un enlace pirofosfato (del ATP).
- Energía suministrada por una reacción Redox.
- Energía suministrada directamente por la luz.
 Es unidireccional.
 Genera y mantiene un gradiente iónico que es la
causa de la diferente concentración iónica
CARACTERISTICAS:

TRANSPORTE ACTIVO:
CLASIFCACIÓN:
El transporte activo se puede clasificar:
 T. A. directo o primario.
 T.A. Secundario o indirecto o por Difusión
Facilitada.
Esto se realiza en función de la fuente de obtención
de la energía que necesita para ser puesto en
funcionamiento.
La hidrólisis del ATP está asociada al transporte activo
directo, mientras que la disipación de un gradiente
iónico lo está con el transporte activo indirecto.

TRANSPORTE ACTIVO:
Concentraciones Extracelulares e
intracelulares típicas de iones

TIPOS DE TRANSPORTADORES PRIMARIOS IMPULSADOS POR ATP:
 ATPasa tipo-P: bomba de Na+/K+, bomba de Ca, bomba de H+. Se fosforilan durante el proceso.
 ATPasa-F: ATP sintasa mitocondrial, ATP sintasa de los cloroplastos.
 ATPasa-V: ATPasa vacuolar, ATPasa lisosomal. Las bombas ATPasa F, V. actúan reversiblemente,
esto es, sintetizando ATP a partir de la energía liberada durante el transporte
 Transportador ABC (ATP binding cassette): MDR, CFTR, etc. Con dominio citosólico para
hidrolizar ATP. Sufren cambios conformacionales durante el transporte, pero los transportadores
no se fosforilan. Transportan principalmente moléculas pequeñas.
TRANSPORTE ACTIVO DIRECTO:

ATPASA P:
ATPasa P (phosphorylation) una proteína integral de membrana
que se fosforila reversiblemente por ATP.
Tipos de ATPasas:
 Membrana plasm. de plantas, hongos, bacterias (b. de H+).
 Membrana plasm. de eucariontes superiores (b. de Na+/K+).
 Membrana plasm. apical de estómago de mamíferos (b. de
H+/K+).
 Membrana plasm. de las células eucariontes (b. de Ca2+).
 Membrana de retículo sarcoplasmático en células
musculares (b. de Ca2+).

ATPASA P:
- ATPasa P compuestos de una subunidad catalítica α, que es
fosforilada como parte del ciclo de transporte. Una
subunidad β, presente en algunas de estas bombas que
pueden regular el transporte.
- Este polipéptido tiene un dominio transmembrana
formado por 10 hélices, y un dominio citosólico en donde se
encuentra el sitio de hidrólisis de ATP y fosforilación.
- Subtipos de ATPasa P se asemejan mucho en secuencia de
aminoácidos, en especial residuos próximos al aspartato,
donde resultan fosforiladas (inhibido por el vanadato).
- Sub unidades α son las que, al ser fosforiladas, modifican
su conformación para formar el canal de paso para los iones.

ATPASA P: Na+/K+ ATPasa:
- Responsable de que se mantengan las
diferencias en las concentraciones intra- y
extracelulares de Na+ y K+, lo cual es
necesario para mantener:
- El equilibrio osmótico,
- Establecer el potencial de membrana,
-Propagar el impulso nervioso en células
excitables, y
-Poder realizar el cotransporte de
algunos nutrientes junto con el Na+.

- Las cargas positivas de estos dos cationes se equilibran con las cargas negativas de
diversos aniones, de manera que en general, los compartimientos extracelular e
intracelular son eléctricamente neutros.
- Iones Cl− se encuentran en mayor concentración fuera de las células, donde
equilibran los iones Na+ extracelulares. La abundancia de iones K+ intracelulares se
balancea sobre todo por el exceso de cargas negativas que tienen las proteínas y los
ácidos nucleicos.

- La hidrólisis de ATP capacita el transporte de dos iones K+ hacia el líquido intracelular
y de tres iones Na+ hacia el líquido extracelular, en contra de gradiente (Na+/K+: 3:2)
- La Na+/K+ ATPasa presenta dos conformaciones: E1 y E2. En la conformación E1, la
proteína está abierta hacia el interior celular y presenta afinidad por el Na+, mientras
que, en la conformación E2, donde se encuentra abierta hacia el exterior, presenta gran
afinidad por el K+.

- La Na+/K+-ATP-asa es electrogenica
- ATPasa requiere además la presencia de
Mg2+, pero existen otras ATPasas activadas
por el magnesio que no son activadas por
los iones sodio y potasio. En general, puede
decirse que las enzimas cuya actividad
requiere la presencia de potasio son
inhibidas por el sodio.

Existen cuatro fases en la intervención de la enzima:
- La enzima se encuentra en la forma E1 (no fosforilada) de interacción con el Na+.
En la segunda etapa, se produce la fosforilación, a partir del ATP, quedando la enzima
en la configuración E1P. Esta etapa depende de la presencia de Mg2+ y Na+, y la
transferencia de este último se realiza en el curso de la reacción. La tercera etapa
sólo implica un cambio de configuración, pasando la enzima de la forma E1P a E2P, y
puede ser bloqueada por la N-etilmaleimida o por la oligomicina. En la cuarta etapa,
la enzima es desfosforilada, pasando a la forma E2 de interacción con el K+, cuya
transferencia se realiza durante la reacción. El ciclo se cierra por regeneración de la
forma inicial E1 a partir de E2.

Modelo del mecanismo de acción de la Na+/K+-ATPasa en la membrana plasmática. Sólo
una de las dos subunidades catalíticas de esta bomba de clase P está representada. No se
sabe si sólo una o ambas subunidades en una única molécula de ATPasa transporta
iones. El bombeo de iones por la Na+/K+-ATPasa involucra fosforilacón, desfosforilación y
cambios conformacionales de la proteína.

- Ouabaína se combina con la forma E2, fijándose en la cara
externa, ocupando el sitio de unión al K+, y bloquea la
conversión de la enzima a la forma E1, inhibiendo la salida de
Na+ de las células, por ejemplo en los eritrocitos.
- Otro compuesto que bloquea la Na+/ K+ ATPasa es el digital,
procedente de la planta Digitalis purpurea. Es muy tóxico. en
altas dosis, pero en dosis terapéuticas se ha usado para el tto
de arritmias y de otras alteraciones cardíacas. Actúa
inhibiendo la b Na+/K+ ATPasa, por lo que se incrementa el
Ca2+ intracelular en los cardiomiocitos, ya que, al romperse el
gradiente natural de Na+, no se produce la salida de Ca2+
mediante el intercambiador de transporte activo indirecto
Na+/Ca2+.

- La importancia de la bomba de sodio y potasio: consume alrededor de un tercio de la
energía producida por la mayoría de las células animales y dos tercios de la energía
producida por las células nerviosa.
- La actividad de la Na+/K+ ATPasa se puede ver favorecida por determinadas moléculas
(como la insulina y las catecolaminas) o interrumpida por inhibidores específicos, como
la ouabaína («veneno de flecha»).

ATPASA P: Ca2+ ATPasa :
 En la membrana celular bombeando Ca2+ hacia el líquido extracelular, y en las
membranas del retículo endoplasmático liso (REL) y sarcoplásmico.
 Esta ATPasa mantiene bajos los niveles citoplasmáticos de Ca2+. Los niveles
intracelulares de este ión deben ser muy bajos (0,1-0,01 mmol/l) pues, de lo
contrario, se uniría a los Pi libres dando lugar a fosfato de calcio.
 Una de las funciones de la Ca2+ ATPasa es permitir la adecuada relajación del
miocardio a través de la expulsión de Ca2+ citosólico hacia el exterior celular.

 Ca2+ atpasa de la membrana plasmática (bomba PMCA) se organizan en la memb.
plasmática con diez hélices transmembrana y dos bucles citosólico principal, uno
de los cuales contiene el centro catalítico. También contiene C-terminal que
alberga el sitio vinculante para la calmodulina, principal regulador de la actividad
de la bomba.
 Calcitriol. Esta es una hormona lipófila que actúa sobre distintos órganos, como el
intestino, el riñón, la placenta, las glándulas mamarias, los folículos pilosos y la
piel, aumentando la expresión de la Ca2+ ATPasa.

 Ca2+ atpasa de la membrana plasmática (bomba PMCA) se organizan en la memb.
plasmática con diez hélices transmembrana y dos bucles citosólico principal, uno de
los cuales contiene el centro catalítico. También contiene C-terminal que alberga el
sitio vinculante para la calmodulina, principal regulador de la actividad de la bomba.
 Calcitriol. Esta es una hormona lipófila que actúa sobre distintos órganos, como el
intestino, el riñón, la placenta, las glándulas mamarias, los folículos pilosos y la piel,
aumentando la expresión de la Ca2+ ATPasa.

 SERCA: Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPasa:
- 1ATP: 2 Ca+2: 2 H+ .
- Hay 3 isoformas: Musc. Esq. Rápido: SERCA1; Musc. Esq. Lento y corazón:
SERCA 2a; Musc. Liso SERCA2b.
- Afinidad por calcio aumenta al unirse con complejo Ca+2 -CAM.
 PMCA: Plasma membrane Ca+2 ATPasa. Por lo menos 4 isoformas:
- 1ATP:1H+:1Ca+2.
- Funciona en paralelo con el intercambiador NCX Es 10x más lento que el
intercambiador.
- Tiene mayor afinidad por el calcio que el intercambiador.

SERCA
PMCA

Modelo funcional de la Ca2+ Atpasa en la membrana del SR de las células del músculo esquelético:
E1 y E2 son conformaciones alternativo de la proteína en enlace con el Ca+2. En la figura, ~P indica un enlace
acilo fosfato de alta energía; -p indica un enlace fosfoester de baja energía. Debido a la afinidad de Ca2+ en el
citosol-hacia sitios de enlace en E1 es 1000 veces mayor que su afinidad por los sitios de cara al exoplasmic en E2,
esta bomba transporta unidireccionalmente Ca2+ del citosol al lumen SR.

MECANISMO FUNCIONAL DE LA ATPASA Ca+2 DEL RETICULO SARCOPLASMICO

ATPASA P: H+/K+ ATPasa :
 Se encuentra en la membrana apical de las células de la mucosa
gástrica, siendo la enzima directamente responsable del pH ácido
del jugo gástrico.
 Otras isoformas de la enzima se encuentran en el riñón, colon y
próstata, en donde intervienen en el mantenimiento del pH
extracelular.
 Exporta 2H+ e importa 2 K+ por ciclo catalítico (estequiometria: 1
ATP: 2 H+: K+).
 Tiene una subunidad alfa y una beta (con similitud a subunidades
de Na+ K + ATPasa).

Control de la secreción ácida en el estómago. En el estado de reposo, las moléculas de H+ / K+ - ATPasa están presentes en
las paredes de las vesículas citoplasmáticas. Los alimentos que entran en el estómago desencadenan una cascada de
reacciones estimuladas con hormonas en la pared del estómago que conduce a la liberación de histamina, que se une a un
receptor en la superficie de las células parietales que secretan ácido. La unión de histamina a su receptor estimula una
respuesta que hace que las vesículas que contienen H+ / K+ - ATPasa se fusionen a la membrana plasmática formando
pliegues profundos o canalículos. Una vez en la superficie, la proteína de transporte se activa y bombea protones en la cavidad
del estómago contra un gradiente de concentración.

BOMBA ATPASA H+/K+

ATPASA P: H+ ATPasa:
 H+ ATPasa de la membrana plasmática de plantas y hongos. Es la
enzima responsable de la creación del potencial de membrana en
estos organismos, en los que el ión que se emplea en los procesos de
cotransporte es el H+, a diferencia de los animales que empleamos
Na+.
 Existen además diferentes ATPasas del tipo P que intervienen en la
exportación de metales tóxicos, como cobre, plata y plomo. Se
encuentran en eucariotas (incluidos mamíferos), eubacterias y
arqueas

BOMBAS TIPO F:
 Las ATPasas F (de eubacterias, mitocondrias y cloroplastos) y las ATPasas A (de arqueas)
funcionan normalmente en la dirección de la síntesis de ATP. Es decir, emplean la
energía que se libera en el transporte de H+ a favor de su potencial electroquímico.
 Son bombas funcionando “al revés”.
 No forman intermediarios de fosfoproteínas y transportan sólo protones.
 Funcionan en dirección contraria. Utilizan energía de una concentración de protones o
un gradiente electroquímico para sintetizar ATP.

BOMBAS TIPO F:
 Son proteínas de gran tamaño y tienen todas ellas una
estructura similar: formadas por un número elevado de
polipéptidos.
 Tienen dos componentes fundamentales: una "base"
hidrofóbica, que atraviesa la membrana y que está formado
por un haz de 9 a 13 cadenas polipeptídicas, y
 Una “cabeza” asociada mediante un "tallo" a la base.
 La cabeza tiene estructura del tipo a3b3g, y se puede
separar fácilmente de la base.
 La hidrólisis del ATP ocurre en la cabeza.

BOMBAS TIPO F:
 Sus estructuras son Similares con las de clase V y contienen
proteínas similares, pero ninguna de sus subunidades están
relacionadas con las de las bombas de clase P.
 Formadas por dos dominios : F1 y F0 .
 El complejo integral F0 contiene tres tipos de subunidades
a, b y c. En bacterias éstas tienen composición a1b2c10 y
contiene el canal a través del que se transportan los
protones.
 El complejo F1 está compuesto de 5 polipéptidos
diferentes : , , ,  y , con estequiometría 3,3,   .

BOMBAS TIPO F:
 Están presentes en las membranas plasmáticas de
las bacterias, en la membrana tilacoide de
cloroplastos y en la membrana interna de las
mitocondrias.
 Catalizan la reacción de síntesis de ATP (G > 0) a
partir de ADP y Pi: Síntesis quimiosmótica de ATP.
 La energía proviene del gradiente de potencial
electroquímico de protones (fuerza proton motriz) a
través de la membrana generado por la actividad de
la cadena transportadora de electrones (cadena
respiratoria): es decir, actúan como ATP sintetasas.

BOMBAS TIPO F:
Modelo de la F0 F1-ATP sintasa mitocondrial. FO es el factor sensible a la oligomicina.
F1 es la adenosina trifosfatasa (ATPasa). La transferencia de protones a través de la
membrana puede conducir la síntesis de ATP.

BOMBAS TIPO V:
 Típicas de células eucariotas.
 La ATPasa V (vacuolar) se encuentra en vacuolas de
hongos y plantas superiores; en los lisosomas,
endosomas, complejos de Golgi de las células
animales, membrana plasmática de osteoclastos y
algunas células tubulares de riñón (borde apical).
 Acopla la energía de la hidrólisis del ATP al
transporte de protones al interior, en contra de su
gradiente de concentración, mediante el cual se
consigue la acidificación de estos compartimentos
celulares, superando incluso hasta dos veces la
acidez del citosol (pasando así de un pH = 7,5 a uno
de 3-6).

BOMBAS TIPO V:
 Los endosomas tardíos y los lisosomas son
orgánulos que contienen hidrolasas ácidas
(proteasas, nucleasas, lipasas, glucosidasas,
fosfatasas, etc.) y que solo son funcionales a pH
ácido. Por ello, requieren una bomba de
protones que descienda el pH del interior
vesicular.
 Bombean electrogénicamente H+ desde el
citosol al lumen del organelo.

BOMBAS TIPO V:
 Tienen una estructura constituida
por un dominio hidrofóbico
ubicado en la membrana (V0) que
constituye la vía de transporte de
protons, y
 Una cabeza (V1) hidrofílica que
está orientada hacia el citoplasma
y donde se realiza la hidrólisis del
ATP.

BOMBAS TIPO V:
 Se componen de subunidades homólogas a otras
ATPasas rotativas. Subunidades A y B son homólogas
a subunidades α y β de tipo F.
 Una antigua duplicación genética hizo que las
subunidades c de las bombas eucariotas de tipo V
dos veces mayor que las de ATPasas de tipo F.
 Cada una de las 10 subunidades c tiene cuatro
hélices α con un residuo de ácido aspártico
conservado para transferir el protón.
 Por consiguiente, una ATPasa de tipo V hidroliza
típicamente tres ATP para transportar 10 protones.

BOMBAS TIPO V:
A. Vista lateral: modelo tridimensional basados en reconstrucciones de microfotografías cryoelectrónicas. La
subunidad del estator se muestra como una vista de superficie azul claro de la densidad microscópica
electrónica. Vista superior de la subunidad del estator y un anillo de 10 subunidades C, cada una con cuatro
hélices transmembrana. B. Mecanismo de la bomba de tipo V. La hidrólisis de ATP hace girar el eje central y
bombea protones a través de la membrana a través del estator y de las subunidades C.

BOMBAS TIPO ABC:
 Los transportadores ABC (de inglés ATP binding cassette) llevan a cabo el transporte
de diversas moléculas (con gasto de ATP), como aminoácidos, péptidos, proteínas,
iones metálicos, lípidos, así como sales biliares, medicamentos y muchos compuestos
hidrófobos que no serían capaces de atravesar la bicapa lipídica de otro modo, o lo
harían muy lentamente.
 Suelen actuar como bombas; sin embargo, gracias a que el NBD se puede acoplar
tanto a bombas como a canales, hay algunos que constituyen canales regulables por
la hidrólisis de ATP.

BOMBAS TIPO ABC:
 Se encuentran en:
- Membrana plasmática bacteriana (transportadores
de aminoácidos, azúcares y péptidos).
- Membrana plasmática de mamíferos (transportadores
de fosfolípidos, fármacos lipófilos pequeños, colesterol y otras
moléculas pequeñas).
 Todos contienen dos dominios transmembrana (T) y dos
dominios citosólicos de unión a ATP (A), que acoplan la
hidrólisis de ATP al movimiento del soluto. Estos dominios
centrales están presentes como subunidades separadas en
algunas proteínas ABC (representadas aquí), pero están
fusionadas formando un único polipéptido en otras
proteínas ABC.

BOMBAS TIPO ABC:
• ATPasas del tipo ABC (ATP Binding Cassette), grupo muy antiguo y
extraordinariamente diverso de proteínas que se encuentran en
arqueas, eubacterias y eucariotas.
• Sufren cambios conformacionales durante el proceso de
transporte, pero no se fosforilan durante el mismo. Actuan
exportando solutos al exterior del citoplasma, o importando.
• Exportación: presentes en todos los organismos, la unidad básica
se compone de dos dominios funcionales: un dominio
transmembrana -muy diverso entre las diferentes bombas- y un
dominio citoplásmico más conservado (la “cassette” de unión del
ATP, ABC), en donde reside la actividad ATPasa. La proteína
funcional está formada por la unión de dos unidades básicas que
pueden ser iguales o distintas (dos dominios transmembrana + 2
ABC).
Formado por una única cadena
con cuatro dominios, dos
transmembrana y dos ABC

BOMBAS TIPO ABC:
• Las ATPasas ABC de importación están restringidas a
procariotas, tanto arqueas como eubacterias.
Tienen una estructura similar a las ATPasas “de
exportación”, pero además poseen una proteína
extracelular de unión al sustrato, por lo que
también se conocen como “sistemas de transporte
dependientes de una proteína de unión”.
• Las ATPasas de exportación suelen tener los
dominios transmembrana y ABC en el mismo
polipéptido, mientras que en las de importación se
encuentran en polipéptidos distintos.
Formado por cuatro subunidades
diferentes asociadas más una
proteína de unión del soluto

BOMBAS TIPO ABC:
Selección de proteínas ABC en Humanos

BOMBAS TIPO ABC:
ARQUITECTURA de DOMINIOS DE ADENOSINA TRIFOSFATO BINDING CASSETTE (ABC)
TRANSPORTERS. Cada transportador tiene dos dominios de unión a ATP en el citoplasma (círculos
púrpuras) y dos dominios transmembrana, cada uno consistente en 6 a 10 hélices α (cuadrados
azules o rosados). El regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) tiene un dominio
regulador adicional (R) en el citoplasma.

BOMBAS TIPO ABC:
Mecanismo propuesto de transporte de vitamina B12: BtuCD comienza en la extrema derecha
libre de vitamina B12 y ATP; Dos moléculas de ATP se unen entre las subunidades BtuD,
juntándolas y abriendo la cavidad entre las subunidades transmembrana hacia el exterior; BtuF
con vitamina B12 unida se une a BtuC y entrega vitamina B12 a BtuC; Después de la hidrólisis de
ATP, el difosfato de adenosina (ADP) y el fosfato inorgánico (Pi) se disocian y la separación de los
dominios BtuD se acopla a cambios conformacionales que abren la puerta de BtuC
transitoriamente, liberando vitamina B12 en el citoplasma

BOMBAS TIPO ABC:
 Un tipo de transportador ABC es la familia de proteínas llamadas MDR (del inglés multi-
drug resistance), o transportadores que confieren a las células resistencia frente a
múltiples fármacos. Estos transportadores expulsan xenobióticos, antibióticos y otros
tipos de fármacos fuera de la célula. Muchas células tumorales aumentan sus niveles de
MDR para poder defenderse de los fármacos antitumorales con los que se trata a los
pacientes, lo que constituye un fenómeno de resistencia muy importante para la
actuación de estos tratamientos.
 MDR1, también llamada P-glucoproteína 1, está ampliamente distribuida en el epitelio
intestinal, los hepatocitos, el epitelio del túbulo contorneado proximal, la glándula
suprarrenal y los capilares del endotelio de las barreras hematoencefálica y testicular.
Esta proteína es una bomba que utiliza ATP para expulsar un amplio espectro de
compuestos xenobióticos.

BOMBAS TIPO ABC:
 En las células normales, está involucrada en la defensa contra sustancias dañinas:
- Células intestinales, regula el paso de sustancias potencialmente tóxicas.
- Riñón, se encarga de la excreción de xenobióticos y de metabolitos tóxicos y,
- en las barreras hematoencefálicas y hematotes ticular, previene el paso de estas sustancias al
encéfalo, o a la línea germinal, respectivamente.
- Las células madre (células de vida larga y expuestas, por lo tanto, a sustancias potencialmente
dañinas) suelen poseer una gran expresión de MDR1, actuando así como un mecanismo de
defensa.
 Las células tumorales que expresan MDR1 son resistentes a algunos fármacos antineoplásicos
(como la doxorrubicina y la vimblastina), constituyendo así un importante factor de resistencia
a estos tratamientos.

BOMBAS TIPO ABC:
 Otro transportador multifármaco es el MDR2, también conocido como «cMOAT»
(transportador canalicular multiespecífico de aniones orgánicos). El MDR2 se
expresa en órganos excretores como el riñón y el hígado, donde excreta
conjugados que se obtienen al neutralizar productos tóxicos con sustancias como
el ácido glucurónico, el sulfato, el acetato o el glutatión, de manera que sean
más fáciles de excretar.
 Otra proteína con importancia clínica y que está estructuralmente relacionada
con los transportadores ABC es la llamada CFTR (regulador de la conductancia
transmembrana de la fibrosis quística). El gen CFTR codifica para una proteína de
canal que permite el paso del Cl–, el cual posee una función muy importante en
la creación de la mucosidad respiratoria, el jugo digestivo y el sudor.

BOMBAS TIPO ABC:
La fibrosis quística se produce por mutaciones en un transportador de Cl–, lo cual provoca,
entre otras cosas, un aumento en el espesor de la mucosidad de las vías respiratorias que
dificulta la respiración y causa infecciones.

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