Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT-2) son la última clase de medicamentos antidiabéticos. Impiden la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal para disminuir el azúcar en la sangre. Varios estudios en animales revelaron que SGLT-2 está profundamente involucrado en la respuesta inflamatoria, la fibrogénesis y la regulación de numerosas vías de señalización intracelular

1. Inhibición de SGLT2 para enfermedades
cardiovasculares, enfermedad renal crónica y NAFLD
Endocrine society
Resumen
Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT-2) son la última clase de
medicamentos antidiabéticos. Impiden la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado
proximal para disminuir el azúcar en la sangre. Varios estudios en animales revelaron que SGLT-2
está profundamente involucrado en la respuesta inflamatoria, la fibrogénesis y la regulación de
numerosas vías de señalización intracelular. Asimismo, los inhibidores de SGLT-2 atenuaron
notablemente la inflamación y la fibrogénesis y mejoraron la función del órgano dañado en estudios
con animales, estudios observacionales y ensayos clínicos. Los inhibidores de SGLT-2 pueden
disminuir la presión arterial y mejorar la hipertrigliceridemia y la obesidad. Asimismo, mejoran el
desenlace de enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia cardiaca, las arritmias y la
cardiopatía isquémica. Los inhibidores de SGLT-2 también se asocian con una menor mortalidad
cardiovascular y por todas las causas. Mientras tanto, protegen contra la enfermedad del hígado
graso no alcohólico (NAFLD), la enfermedad renal crónica, la lesión renal aguda y mejoran la micro
y macroalbuminuria. Los inhibidores de SGLT-2 pueden reprogramar numerosas vías de
señalización para mejorar la NAFLD, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades
renales. Por ejemplo, mejoran la lipólisis, la cetogénesis, la biogénesis mitocondrial y la autofagia
mientras atenúan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, la lipogénesis, el estrés del retículo
endoplásmico, el estrés oxidativo, la apoptosis y la fibrogénesis. Esta revisión explica los efectos
beneficiosos de los inhibidores de SGLT-2 sobre NAFLD y las enfermedades cardiovasculares y
renales y analiza en detalle los mecanismos moleculares subyacentes. Esta revisión narrativa
explica los efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT-2 en NAFLD y enfermedades
cardiovasculares y renales utilizando los resultados de los últimos estudios observacionales,
ensayos clínicos y metanálisis. A partir de entonces, analiza los mecanismos moleculares
subyacentes implicados en los efectos clínicos de los inhibidores de SGLT-2 en estas enfermedades.
Introducción
La diabetes es una importante enfermedad no transmisible y un problema de salud pública, que se asocia
con diversas complicaciones, como enfermedades cardiovasculares, enfermedad renal crónica (ERC),
enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), neuropatía y complicaciones gastrointestinales ( 1-

2. 3 ). Estas complicaciones, en particular las enfermedades cardiovasculares y la ERC, son las principales
causas de mortalidad entre los pacientes diabéticos ( 4 ). Durante las últimas décadas, nuevas clases de
medicamentos antidiabéticos como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4), los agonistas del
receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), las tiazolidinedionas y los inhibidores del
cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT-2) mejoraron la control de la diabetes ( 5 , 6). Los
inhibidores de SGLT-2, que llevan el sufijo gliflozina, como empagliflozina, dapagliflozina,
canagliflozina, ipragliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina y luseogliflozina, aumentan la excreción
urinaria de glucosa al inhibir su reabsorción en el túbulo contorneado proximal ( 7 ).
Previamente, se observó que los inhibidores de SGLT-2 pueden mejorar la presión arterial, los
triglicéridos séricos y el peso corporal ( 8-10 ). Los pacientes diabéticos a menudo se complican con otros
componentes del síndrome metabólico, como enfermedades cardiovasculares y los inhibidores de SGLT-
2 mostraron efectos protectores sobre estas complicaciones ( 7 , 11 , 12 ). En cuanto a sus efectos
beneficiosos sobre el síndrome metabólico, numerosos estudios recientes intentaron evaluar los efectos de
los inhibidores de SGLT-2 sobre enfermedades cardiovasculares y renales. Se descubrió que los
inhibidores de SGLT-2 pueden proteger considerablemente contra enfermedades cardiovasculares y
renales ( 13-15). Más allá de sus efectos sobre el peso corporal, la dislipidemia y las enfermedades
cardiovasculares y renales, también protegen contra la EHGNA ( 16 , 17 ). Su gran impacto en los
eventos cardiovasculares y renales planteó la cuestión de si los necesitamos por sus efectos protectores
sobre las enfermedades cardiovasculares y renales o por sus efectos hipoglucemiantes.
Sin embargo, se han publicado varios artículos de revisión que analizan los efectos beneficiosos de los
inhibidores de SGLT-2 en enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y NAFLD ( 18-24). En
esta revisión, se han hecho referencia a los últimos estudios observacionales, ensayos clínicos y
metanálisis, en particular los publicados durante los últimos 4 años, para enumerar los efectos
beneficiosos de los inhibidores de SGLT-2 en el hígado, los riñones y el sistema cardiovascular. Esta
revisión también explica e ilustra exhaustivamente los mecanismos fisiopatológicos y moleculares
involucrados en estos efectos y cubre hallazgos recientes en estudios con animales. La mayoría de las
revisiones anteriores discutieron solo estudios clínicos o en animales sin vincularlos, pero esta revisión
intenta explicar los mecanismos moleculares subyacentes involucrados en los efectos clínicos de los
inhibidores de SGLT-2.
Mecanismo de acción, eficacia y seguridad de los inhibidores de SGLT-2 para la diabetes

3. SGLT-2 se encuentra en la membrana apical de las células tubulares renales en los segmentos S1 y S2 del
túbulo contorneado proximal y reabsorbe el 90% de la glucosa filtrada. SGLT-1 reabsorbe la glucosa
filtrada restante en el segmento S3 del túbulo contorneado proximal ( 25 ). Juntos previenen la excreción
urinaria de glucosa hasta que la concentración de glucosa en plasma es de ~200 mg/dl. Las
concentraciones más altas de glucosa en plasma exceden su capacidad de reabsorción y conducen a la
glucosuria. SGLT-2 es un cotransportador de Na + y glucosa ( 25 ). Utiliza el transporte cuesta abajo de
Na + para proporcionar energía para la reabsorción activa de la glucosa filtrada. Extrusión activa de
Na + por Na + /K +El intercambiador en la membrana basolateral de las células tubulares renales da como
resultado el transporte cuesta abajo de Na + entre 2 lados de la membrana apical ( 25 ). Los inhibidores de
SGLT-2 pueden prevenir del 30 % al 50 % de la reabsorción de glucosa y aumentar la excreción urinaria
de glucosa en pacientes diabéticos ( 26 ).
Los inhibidores de SGLT-2 reducen significativamente la hemoglobina glucosilada (HbA1c) [diferencia
de medias (DM; IC del 95 %) −1,35 % (−2,36 a −0,34)], la glucosa plasmática en ayunas [DM (IC del 95
%) −1,01 mmol/L (− 1,98 a −0,04)], requerimiento de insulina [DM (IC 95 %) −4,85 U/24 h (−7,42 a
−2,29)] y peso corporal [DM (IC 95 %) −2,3 kg (−3,09 a −1,50) ] entre pacientes con diabetes tipo 2
( 27 ).
Los inhibidores de SGLT-2 están asociados con un mayor riesgo de infección del tracto genital. También
aumentan el riesgo de cetoacidosis diabética, en pacientes con diabetes tipo 1 pero no en pacientes con
diabetes tipo 2. A pesar de las preocupaciones, los inhibidores de SGLT-2 no aumentan el riesgo de
infección del tracto urinario, fractura ósea e hipoglucemia. Asimismo, no aumentan el riesgo de
amputación, incluso en pacientes diabéticos con enfermedad arterial periférica.
Los efectos de los inhibidores de SGLT-2 en las enfermedades renales
Hallazgos clínicos
El metanálisis realizado por Tadashi et al reveló que los inhibidores de SGLT-2 mejoraron la disminución
anual en la tasa de filtración glomerular estimada [diferencia sustraída del placebo (IC del 95 %) 1,35
ml/1,73 m 2 /año (0,78-1,93)] en pacientes diabéticos . También mejoraron el resultado renal compuesto
[HR (95 % IC) 0,71 (0,53-0,95)] ( 37 ). De manera similar, Zelniker et al realizaron un metanálisis, que
incluyó a 34 322 pacientes diabéticos, y encontraron que los inhibidores de SGLT-2 reducían el riesgo de
progresión de la enfermedad renal en un 45 % [HR (95 % IC) 0,55 (0,48-0,64)]. Mientras tanto, los
inhibidores de SGLT-2 tuvieron los mismos efectos en aquellos con y sin enfermedades cardiovasculares
ateroscleróticas, pero fueron más efectivos en las primeras etapas de la ERC ( 15 ). Metanálisis reciente

4. publicado enJAMA Cardiology demostró que los inhibidores de SGLT-2 están asociados con una mejora
significativa en el resultado renal [HR (95 % IC) 0,62 (0,56-0,70)] entre los pacientes diabéticos
( 147 ). Los inhibidores de SGLT-2 redujeron la relación albúmina/creatinina (diferencias medias
ponderadas (IC del 95 %) −14,64 mg/g (−25,5 a −4,12)] y redujeron significativamente el riesgo de
microalbuminuria [riesgo relativo (RR; IC del 95 %) 0,69 ( 0,49 a 0,97)], macroalbuminuria [RR (95%
IC) 0,49 (0,33-0,73)], exacerbación de la nefropatía [RR (95% IC) 0,73 (0,58-0,93)] y enfermedad renal
terminal [RR (95% % IC) 0,70 (0,57-0,87)] en pacientes diabéticos ( 148 ) Además, los inhibidores de
SGLT-2 redujeron el riesgo de lesión renal aguda en ambos ensayos clínicos [RR (95% IC) 0,64 (0,53-
0,78)] y estudios observacionales [RR (IC 95%) 0,40 (0,33-0,48)] (149 ).
El efecto renoprotector de los inhibidores de SGLT-2 es mayor que el efecto renoprotector de los
agonistas del receptor de GLP-1 y otros medicamentos antidiabéticos ( 43 ). Parece que la dapagliflozina
y la canagliflozina tienen un impacto ligeramente mayor en la relación albúmina-creatinina en la orina,
seguidas de la empagliflozina y la ipragliflozina, respectivamente ( 150-153 ). Además, la canagliflozina
y la empagliflozina son ligeramente superiores en términos de conservación de la tasa de filtración
glomerular, en comparación con la dapagliflozina y la ipragliflozina ( 148 ). Sin embargo, estas
comparaciones no fueron estadísticamente aprobadas ni replicadas por todos los ensayos clínicos.
Mecanismos fisiopatológicos implicados en los efectos renoprotectores de los inhibidores de SGLT-
2
La diabetes se asocia con amplias alteraciones moleculares y celulares en el riñón. La diabetes conduce a
disfunción mitocondrial, explosión oxidativa y aumento de la actividad de moléculas inflamatorias como
NF-κB en el riñón ( 154 ).
La diabetes y la hiperglucemia aumentan significativamente la expresión de SGLT-2 en el riñón de ratas
( 155 ). Los modelos animales han demostrado que los inhibidores de SGLT-2, como la tofogliflozina y la
dapagliflozina, pueden proteger contra la lesión de las células tubulares renales y prevenir la muerte
celular apoptótica ( 156 , 157 ). Además, los inhibidores de SGLT-2 mitigan de manera efectiva la
tubulopatía diabética al mejorar la disfunción mitocondrial ( 158 , 159 ). La empagliflozina disminuyó
constantemente los marcadores de lesión de las células epiteliales tubulares, como la lipocalina asociada a
la gelatinasa de neutrófilos y la molécula 1 de lesión renal, medidos en el tejido renal y la orina de ratas
diabéticas ( 160). La inhibición de SGLT-2 también aumenta la autofagia en podocitos y células tubulares
renales, lo que mejora su viabilidad y previene la muerte celular apoptótica ( 158 , 161 , 162 ). Además,
los inhibidores de SGLT-2 mitigan de manera efectiva la tubulopatía diabética al mejorar la función
mitocondrial ( 158 , 159 ).

5. Al igual que en el corazón, la activación de la vía Sestrin2/AMPK mejoró la disfunción mitocondrial
inducida por hiperglucemia en el riñón y obstaculizó la apoptosis de los podocitos ( 163 ). La disfunción
mitocondrial se ha implicado en la patogénesis de la ERC, particularmente en la nefropatía diabética
( 164 ). La supresión de la expresión de Sestrin2 se ha implicado en la patogenia de la nefropatía diabética
( 165 ). Los inhibidores de SGLT-2 regulan positivamente la expresión de Sestrin2 que puede mejorar
profundamente el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción mitocondrial, el estrés del RE y la
fibrosis en el riñón ( 60 , 61 , 163 , 165 ).
La inhibición de SGLT-2 mejora la hipoxia de la corteza renal y limita simultáneamente los efectos
nocivos de la hipoxia, como el estrés oxidativo, la inflamación, la apoptosis y la fibrosis en el riñón
( 166 , 167 ). Como se mencionó anteriormente, los inhibidores de SGLT-2 estimulan la cetogénesis
( 168 ). El uso de cuerpos cetónicos como fuente de energía alivia la inflamación y protege contra la
apoptosis de las células tubulares y la fibrosis renal ( 169 , 170 ). La empagliflozina protegió contra la
nefropatía diabética al atenuar la señalización de mTORC1 y mejorar la cetogénesis. La inhibición de la
cetogénesis revirtió los efectos protectores de la empagliflozina sobre la nefropatía diabética ( 168). Los
inhibidores de SGLT-2 activan la vía SIRT1/PGC-α/FGF21 para promover la cetogénesis en el riñón
( Fig. 2 ) ( 171 ).
Se administró empagliflozina en un modelo de rata de obstrucción ureteral unilateral que conduce a lesión
renal. Los resultados revelaron que la inhibición de SGLT-2 podría regular al alza el klotho y prevenir las
vías de señalización de TLR4/NF-κB y Wnt en el riñón dañado. Además, la empagliflozina disminuyó la
expresión de moléculas fibrogénicas como TGF-β, factor de crecimiento del tejido conectivo, actina de
músculo liso α y fibronectina y redujo la fibrosis renal en la medición histopatológica ( 172 , 173 ). De
manera similar, la canagliflozina podría disminuir la IL6, el receptor TNF-α, la fibronectina y la
metaloproteinasa de matriz 7, que están críticamente involucradas en la inflamación y fibrosis renal
( 174). Klotho es una molécula importante para prevenir la fibrosis renal. Consistentemente, la
disminución de la expresión de Klotho en especímenes de biopsias renales humanas se ha asociado con
fibrosis renal ( 175 ). Además, Klotho inhibe las vías de señalización de Wnt y NF-κB, disminuye la
expresión de TGF-β y atenúa el estrés del RE; por lo tanto, la inhibición de SGLT-2 puede prevenir la
fibrosis renal al aumentar la expresión de klotho ( 176-179 ). La sobreactivación de la vía de señalización
de Wnt se observa con frecuencia en el riñón de pacientes diabéticos y da como resultado disfunción de
los podocitos, transición epitelio-mesenquimatosa, fibrosis renal y progresión de la nefropatía diabética
( 180 , 181 ).

6. La canagliflozina atenuó la inflamación y la fibrosis en el modelo de nefropatía diabética en
ratones. Suprimió la expresión renal de TNF-α, factor de crecimiento del tejido conectivo, colágeno 1A1
y MCP-1 a través de la activación de AMPK y la regulación a la baja de peptidil-prolil cis/trans isomerasa
nunca en la mitosis A-interactuando 1 ( 182 ). Como regulador de la mitosis celular, la peptidilprolil
cis/trans isomerasa nunca interactúa con la mitosis 1 y es esencial para el desarrollo de la fibrosis
renal. Estimula la proliferación de células mesangiales para aumentar las lesiones fibróticas en el riñón
( 182-184 ).
Además de atenuar la señalización de NF-κB, la empagliflozina redujo la expresión de la caja 1 del grupo
de alta movilidad (HMGB1) y RAGE en el riñón dañado. La atenuación de la vía de señalización de
HMGB1/RAGE previene la liberación de varias citoquinas inflamatorias como TNF-α, IL6 y MCP-1
( 185 ). De manera similar, la dapagliflozina mejoró la lesión renal en un modelo de nefropatía diabética
en ratas a través de la inhibición de la vía de señalización HMGB1/RAGE/NF-κB. La atenuación de esta
vía por la dapagliflozina se ha asociado con una producción reducida de fibronectina, MCP-1, molécula
de adhesión intercelular 1, colagenasa tipo 1, superóxido dismutasa y ROS ( 156 ). TLR4 y RAGE son
miembros importantes de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y provocan una respuesta
inmunitaria innata ( 186 , 187). HMGB1 es un patrón molecular asociado al daño y el eje
HMGB1/RAGE/TLR4/NF-κB/TNF-α juega un papel fundamental en la activación del sistema
inmunitario y la patogenia de la lesión renal ( 188 ). Asimismo, se observó que el bloqueo de HMGB1
puede aliviar la nefropatía diabética en ratones ( 189 ).
Shin et al demostraron que la dapagliflozina atenúa el RAAS para proteger contra el daño renal
( 190 ). De manera similar, la canagliflozina atenuó el aumento de SRAA inducido por la hiperglucemia y
disminuyó el angiotensinógeno tubular proximal renal ( 191 ). Curiosamente, se observó una fuerte
correlación entre la respuesta de la albuminuria a los inhibidores de RAAS y la respuesta de la
albuminuria a los inhibidores de SGLT-2. La débil respuesta de los pacientes a los inhibidores de SRAA
predijo su débil respuesta a los inhibidores de SGLT-2 ( 192 ). La inhibición de RAAS previene la
fibrosis renal, mejora la albuminuria y ralentiza la disminución anual de la función renal ( 193-
195). Curiosamente, se observó que la combinación de un inhibidor de SGLT-2 y un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina puede obstaculizar más eficazmente el desarrollo y la progresión de
la lesión renal en ratas diabéticas, en comparación con la monoterapia con cada uno de estos fármacos
( 196 ). En cuanto a su efecto aditivo sobre el riñón, la combinación de inhibidores de SGLT-2 e
inhibidores de SRAA puede ser una buena combinación para restringir la progresión de la ERC en
pacientes diabéticos.

7. Los inhibidores de SGLT-2 suprimieron la inflamación y la fibrosis renal en modelos animales y
mejoraron la lesión renal aguda y la ERC en pacientes diabéticos. La pregunta sigue siendo si estos
medicamentos pueden replicar los mismos resultados en la población no diabética o no