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III Curso de Actualización
en Medicina de Familia
DIABETES
Jose Luis Torres Baile
Centro de Salud Rodríguez Paterna
Vocal Junta directiva Sociedad Española Diabetes
Miembro de la redGDPS
Mecanismos implicados en la DM2Mecanismos implicados en la DM2
Lipólisis
Aumentada
Captación de
Glucosa Disminuida
Células αααα
Aumento secreción
Glucagón
Células ββββ de
los islotes
Efecto Disminuido
de las Incretinas
PHG
Aumentada
Aumento Reabsorción
Glucosa
Secreción
de Insulina Alterada
Cronología de la introducción de fármacos
para la diabetes
Kahn SE. Lancet 2014;383:1068-83
Metformina, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors, glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
agonist, sulfonylureas, glinides, thiazolidinediones, α1-glucosidase inhibitors and insulin.
El número de combinaciones posibles de los fármacos excluye la
posibilidad de algoritmos terapéuticos basados en la evidencia
Rodbard D. Diabetologia 2010
Fármaco de primera elección:
- No aumento de peso ni hipoglucemias
- Reduce la mortalidad CV (UKPDS)
Mejora el riesgo CV:
- Reduce TG,LDL-c, VLDL-c, aumenta HDL-c.
- Reduce agregación plaquetaria y factor VII
- Reduce estrés oxidativo y disminuye la presión arterial
Metformina
- Efectos secundarios GI
- Contraindicada en I. renal ( FG <30 ml/min), I. cardíaca
grado III-IV (en Europa) o en I. hepática
- Mínimo riesgo de acidosis láctica
Algoritmo ADA/EASD 2015
Efectividad comparada antidiabéticos
Revisión Sistemática de Phung, JAMA 2010
Diferencias en HbA1c vs placebo en pacientes tratados con
metformina
Phung OJ et al. JAMA 2010; 303:1410-18
Pioglitazona
Favorece la captación de glucosa por el músculo (disminuye la R. a la insulina)
Reduce la HbA1c entre 1-1,5%.Efecto más mantenido que otros ADOs
No produce hipoglucemia. No ajuste de dosis en I. renal.
Util en combinación con otros antidiabéticos y/o insulina. El máximo efecto es a
las 6-10 semanas
Mejora perfil lipídico y otros marcadores de riesgo cardiovascular
Efectos 2º: Retención hidrosalina: edemas, aumento de peso, insuficiencia
cardíaca. Fracturas huesos largos.
Contraindicaciones: Insuficiencia cardiaca (grado I-IV) o historia de insuficiencia
cardiaca ,hepatopatía, cáncer de vejiga o Hª de cáncer de vejiga, hematuria
macroscópica no investigada.
Pioglitazona y ECV: estudio PROactive
(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts)
N= 5238 DM2 con ECV (Prev Secundaria), 3 años
La adición de Pio 45 mg (vs placebo) redujo:
10% Cualquier evento CV (p=0.095)
16% IAM+AVC+Muerte (p=0.027)
NNT 48
Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89; Wilcox R, et al. Stroke 2007; Erdmann E, et al. JACC 2007
↓↓↓↓47% AVC
NNT 21 ↓↓↓↓28% IAM
NNT 50
Placebo
Pioglitazona
Placebo
Pioglitazona
Análisis de subgrupos: pacientes con IAM o AVC
Actividad
GLP-1 y GIP
Secreción de
incretinas
Intestino
Comida
Páncreas
Célula Beta
Célula Alfa
Reducción de
la glucemia
Reducción de
la glucemia
Captación de
glucosa por
músculo y
tejido adiposo
Captación de
glucosa por
músculo y
tejido adiposo
Insulina
Célula beta
(GLP-1 y GIP)
glucosa dependiente
Glucagon
Célula alfa
(GLP-1)
glucosa
dependiente
Producción
hepática
de glucosa
Producción
hepática
de glucosa
GLP-: Glucagon like-peptide
GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide
DPP-4: Dipeptidil Peptidasa 4
metabolitos
GLP-1 y GIP
XInhibidor DPP-4Inhibidor DPP-4
Incretin miméticosIncretin miméticos
El GLP-1 está disminuido en la DM2
El GIP no está disminuido pero es menos eficaz en la DM2
Efectos de los fármacos basados en las incretinas
Enzima
DPP-4
• Mínimo riesgo de hipoglucemias. Efecto neutro sobre el peso.
• Bien tolerados. En 2014 la FDA y EMA concluyen que en este momento no
aumentan el riesgo de pancreatitis ni de cáncer de páncreas
• Vildagliptina contraindicada insuficiencia hepática. Monitorizar f. hepática
• Se debe reducir la dosis en la insuficiencia renal moderada-severa, excepto
con Linagliptina que no es necesario (eliminación bilio-intestinal).
• SAVOR (Saxa): neutro en ECV. Aumento hospitalización por I. cardíaca
• TECOS (Sita): neutro en ECV. No aumento pancreatitis/Ca. páncreas
• Aumentan el GLP-1: favorece la liberación de insulina dependiente de
glucosa y frena la producción de glucagón
• Reducen la glucemia basal y posprandial
• Disminuyen la HbA1c: 0,6-1,1%
• Vía oral. 1 dosis diaria (Vilda 2/día). Sin relación con la ingesta
• Útiles en monoterapia, biterapia, triple terapia e insulina (ver ficha técnica)
INHIBIDORES DPP4
Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina, Alogliptina
Vildagliptin does not have an ongoing CV outcomes trial
Linagliptin CARMELINA (N=8,300)4
Pre-existing CVD + albuminuria or impaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS (N=~14,000)3
Pre-existing CVD End Dec 2014
Alogliptin EXAMINE (N=5,380)1
ACS within 15–90 days
Presented
Sept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI (N=16,492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
Presented
Sept 2013
CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; CAD = coronary artery disease; CVD = cardiovascular disease; PAD = peripheral artery
disease; ACS = acute coronary syndrome; ACS = acute coronary syndrome; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs
Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular
Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular
Outcomes With Sitagliptin; CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2
Diabetes Mellitus at High Vascular Risk.
1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J 2013;166:983–989.e7. 4. CARMELINA:
Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT01703298. Accessed September 12, 2014.
Baseline Risk of Patient Populations Enrolled in CV Outcome
Trials of DPP-4 Inhibitors
iDPP4 en ensayos sobre eventos cardiovasculares
1,2,3 Estudios finalizados a los 18, 24 y 36 meses, respectivamente, al llegar al número de
eventos predefinidos. Reducciones de HbA1c de 0,36, 0,2% y 0,29%, respectivamente.
1,2,3 Los 3 estudios han conseguido el objetivo de “no incremento de ECV” definido por la FDA
(HR <1,3)
Ensayo Pacientes Comparador Resultados
ALOGLIPTINA EXAMINE 1 5.380 Placebo HR 0,96
SAXAGLIPTINA SAVOR-TIMI 53 2 16.492 Placebo HR 1,0
SITAGLIPTINA TECOS 3 14.000 Placebo HR 0,98
LINAGLIPTINA CAROLINA 6.000 Glimepirida
Septiembre
2018
Saxagliptina y resultados cardiovasculares en pacientes con DM tipo 2
Estudio SAVOR-TIMI
Scirica BM for SAVOR-TIMI 53. N Engl J M 2013; 369:1317-26
Inhibidores de la DPP4
• Bajo riesgo
hipoglucemias
• Muy bien tolerados
• Escasas interacciones
farmacológicas
• Efecto neutro sobre el
peso
• Bajo riesgo
hipoglucemias
• Muy bien tolerados
• Escasas interacciones
farmacológicas
• Efecto neutro sobre el
peso
A FAVOR
• Precio• Precio
EN CONTRA
AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL GLP-1
Exenatida diario y semanal, Liraglutida, Lixisenatida, Albiglutida, Dulaglutida.
• Bajo riesgo de hipoglucemias (excepto en asociación con SU o insulina)
• Náuseas inicialmente (12-25%), que mejoran con el paso de las semanas
• Riesgo de pancreatitis y de cáncer de páncreas. En 2014 la FDA y EMA
concluyen que en este momento no aumentan el riesgo de pancreatitis ni de
cáncer de páncreas.
• No recomendadas con FG< 30ml/min
•ELIXA: Lixisenatida no aumenta ECV, ni cáncer de páncreas ni pancreatitis
• Acción del GLP-1: aumenta la liberación de insulina dependiente de glucosa
y frena la producción de glucagón. Enlentece vaciado gástrico y reduce
apetito (hipotálamo). Reduce glucemia basal y posprandial
• Descenso de HbA1c: 0,7-1,2%. Reducción de peso y de presión arterial.
• Vía subcutánea:Exenatida 2v/d, Liraglutida y Lixisenatida 1v/d, Exenatida,
Albiglutida y Dulaglutida 1v/semana.
• Pacientes obesos (IMC>30 kg/m2) en monoterapia o en asociación con
ADOs e insulina (ver ficha técnica)
-1,29
-1,51
-0,88
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
1c
(%)
Liraglutida
1,2 mg
Liraglutida
1,8 mg
Sitagliptina
100 mg
Liraglutida vs Sitagliptina
en pacientes tratados con Metformina, 52 semanas
Cambiopeso(kg)
-2,78
-3,68
-1,16
-4
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Ambas p<0,0001
Basal: 93,7 kg 94,6 kg 93,1 kg
Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407
p<0,0001
p<0,0001
p=0,0179
Basal: 8,4% 8,4% 8,5%
CambioenlaHbA1c
Liraglutida
1,2 mg
Liraglutida
1,8 mg
Sitagliptina
100 mg
Exenatida semanal vs sitagliptina vs pioglitazona
DURATION-2: pacientes tratados con metformina, 52 semanas
Significant HbA1c reductions with Exenatide LAR were sustained over 1 year, regardless of initial therapy
Wysham C, et al. Diabet Med. 2011;28:705-14.
Exenatide LAR, BL= 8.6%
Sitagliptin Exenatide LAR, BL= 8.5%
Pioglitazone Exenatide LAR, BL= 8.5%
Graph showing data for the evaluable population. *p < 0.05 versus Week 26. BL, baseline.
– 0.31% (–0.50, –0.13)*
Change from Week 26 to Week 52:
+ 0.06% (–0.13, 0.25)
– 0.10% (–0.29, 0.09)
60 52464034302622181410
–2.0
–0.5
0.0
Time (weeks)
ChangeinHbA1c(%)
4
–1.5
–1.0
–20
–15
–10
–5
0
ChangeinHbA1cfrombaseline
(mmol/mol)
-2 -2
1,5
-0,8
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
Exenatida
semanal
Metformina Sitagliptina
Exenatida semanal vs Pioglitazona vs Sitagliptina
Duration-4: Monoterapia, 26 semanas
Cambiopeso(kg)
Russell-Jones D et al. Diabetes Care. 2012;35:252-8
CambioenlaHbA1c
-1,53 -1,48 -1,15
HbA1c basal: 8,4% a 8,6%
-1,63
Pioglitazona
Efectos adversos
Exe Met Pio Sita
Hipos 5,2 4,1 3,7 3,1
Náuseas 11,3 6,9 4,3 3,7
Diarrea 10,9 12,6 3,7 5,5
Edemas 0 0,4 7,4 0,6
HbA1c
Peso
Diamant M et a. Diabetes Care. 2012; 35(4):683-9.
ExeSem Glargina*
Hipos** 12% 40%
Hipos*** 36% 56%
Diarrea 12% 6%
Náuseas 15% 1%
* Dosis media: 35 UI/día
** Sintomáticas en pacientes con Met
*** Sintomáticas en Pacientes con SU+Met
N=415, 84 semanas
HbA1c
Peso
Exe -2,1
Gla +2,4
Exe -1,2
Gla -1,0
Exenatida semanal vs glargina
(DURATION 3)
pacientes tratados con M o M+SU
Exenatida LAR
Ins Glargina
Weightchangefrombaseline(kg)
HbA1c (%) change from baseline
16
12
8
4
0
−4
−8
−12
−16
−6 −4 −2 0 2 4 6
79%
31%
0%
5%
4%
1%
16%
63%
Modified ITT population, N=448.
Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243.
Exenatida semanal vs glargina (DURATION 3)
pacientes tratados con M o M+SU, 26 semanas
Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009; 52:2046-55.
Lira Glar*
Hipos 27.4% 28.9%
Hipo Mayor 3 0
Diarrea 10.0% 1.3%
Nausea 13.9% 1.3%
* dosis diaria media: 24 UI/día
N=581, 26 semanas
HbA1c
Peso
Lira -1,8
Gla +1,6
Lira -1,3
Gla -1,1
Liraglutida vs Insulina Glargina (LEAD 5)
pacientes tratados con SU+M (triple terapia)
Lixisenatida añadida a Glargina (GetGoal Duo 1)
(inicio y titulada durante 26 semanas) vs placebo. N=446
Riddle M et al. Diabetes Care. 2013;36:2497-503
Lixi Pbo Dif
HbA1c -0,7 -0,4 -0,3
Peso +0,3 +1,2 -0,9
Dosis I +3 +5 -2,2
Hipos 20,2 11,7 +8,5
Dosis insulina inicial: 44 UI
Final: Lixi: 47 y Pbo: 50 UI
Glar sola
Glar + Lixi o Pbo-1%
Análogos de GLP-1 vs insulina rápida
en pacientes tratados con insulina basal
–1.6
–1.2
–0.8
–0.4
1. Diamant M, et al, . Diabetes Care. 2014 Jul 10. pii: DC_140876. [Epub ahead of print].
2. Rosenstock J et al. Diabetes Care 2014; 37(8):2317-25
3. Mathieu C et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(7):636-44
0
0.4
-1.1
EXE
2/d
Δ Peso (kg): -2.5 2.1 -0.7 0.8 -2.8 0.9
Hipos graves: 2.1 5.2 1.0 2.1 1.0 8.2
ΔmediaHbA1cdesdeinicio(%)
Exenatida
vs Lispro1
Lispro
3/d
-1.1
LIRA
1/d
-0.74
Liraglutida
vs Aspart3
Aspart
1/d
-0.39
Albiglutida
vs Lispro2
-0.82
-0.66
ALBI
1/sem
Lispro
3/d
1/7 días381 – 50,7 – 1,1ALBIGLUTIDA
↓ HbA1c
(%)
↓ Peso (Kg) Náuseas
(%)
Nº pinchazos
EXENATIDA 0,8 - 1,5 2 - 3 35 2 /24h
LIXISENATIDA 0,7 - 1 1 - 2 25 1 /24h
LIRAGLUTIDA 1,1 - 1,8 2 - 4 20 1 /24h
EXENATIDA LAR 1,3 - 1,9 2 - 4 10 1 /7 días
DULAGLUTIDA 0,7 -1,4 1 - 3 20 1 /7 días
Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728-42
Características de los ar-GLP1
Agonistas GLP 1
Si a los seis meses de tratamiento la HbA1c no ha
disminuido un 1% y la pérdida de peso no es de al
menos un 3% debe reconsiderarse la indicación.
NICE clinical guideline. Type 2 diabetes:The management of type 2
diabetes
Summary of CV outcomes trials with GLP1 receptor agonists
30
*Once weekly.
1. NCT01147250. 2. Bentley-Lewis et al. Am Heart J 2015;0:1-8.e7. 3. Marso et al. Am Heart J 2013;166:823–30.e5. 4. NCT01720446.
5. NCT01144338. 6. NCT01394952. 7. NCT02465515
Intervention
Main
inclusion
criteria
No. of
patients
Primary
outcome
Key 2°
outcome
Target no.
of events
Estimated
follow-up
Estimated
completion
ELIXA1,2 Lixisenatide/
placebo
History of
ACS
6068 4P-MACE
Expanded
MACE
844
2.1 years
median
Completed
LEADER®3 Liraglutide/
placebo
Vascular
disease, or
risk factors,
or CRF, or
CHF
9340 3P-MACE
Expanded
MACE
> 611
Up to ~5
years
Nov-15
SUSTAIN-6™4 Semaglutide/
placebo
Evidence of
CV disease
3297 3P-MACE
Expanded
MACE
Not specified
Up to ~3
years
Jan-16
EXSCEL5 Exenatide
ER*/ placebo
No CV criteria
specified
14,000 3P-MACE
All-cause
mortality;
HHF
Not specified
Up to ~7.5
years
Apr-18
REWIND6 Dulaglutide/
placebo
Pre-existing
vascular
disease or
≥2 CV risk
factors
9622 3P-MACE
Microvascular
composite
Not specified
Up to ~6.5
years
Apr-19
HARMONY
OUTCOMES7
Albiglutide/
placebo
Established
CVD
9400 3P-MACE
Expanded
MACE
Not specified 3–5 years May-19
Link to study +
baseline data
Link to study
design + data
Análogos del GLP1
• Bajo riesgo hipoglucemias
• Pérdida de peso
• No titulación dosis
• Bajo riesgo hipoglucemias
• Pérdida de peso
• No titulación dosis
A FAVOR
• Efectos secundarios: naúseas,
diarrea, dispepsia
• Vía parenteral
• Poca experiencia
• Seguridad a largo plazo
• Precio
• Efectos secundarios: naúseas,
diarrea, dispepsia
• Vía parenteral
• Poca experiencia
• Seguridad a largo plazo
• Precio
EN CONTRA
Inhibidor
SGLT-2
Los inhibidores del
SGLT-2 reducen la
reabsorción de
glucosa en el
túbulo proximal,
produciendo
glucosuria, diuresis
osmótica y pérdida
calórica
Inhibidores SGLT-2: mecanismo de acción
Glucosuria ≈ 78 g/día
Pérdida de ≈ 312 kcal/día
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42.
SGLT-1
INH. DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (iSGLT2)
Dapagliflozina, Empagliflozina, Canagliflozina…
• Bajo riesgo de hipoglucemias (excepto en asociación con SU o insulina)
• Diuresis osmótica (200-300 cc/día) y riesgo de depleción de volumen
(precaución con diuréticos de asa), aumento de infecciones genitales (↑5%),
sobre todo en mujeres y al inicio del tratamiento
• Casos de cetoacidosis diabética euglucémica y fracturas óseas (cana). Ligero
aumento del riesgo de cáncer de vejiga con dapa (no asociar a pioglitazona)
• No eficaces en insuficiencia renal moderada-severa
• Acción: Aumentan la excreción de glucosa por la orina.
• Mecanismo independiente de la resistencia o secreción de insulina
• Reducción de HbA1c: 0,5-0,7%.
• Reducción de peso (4%), de presión arterial (3-5 mmHg) y grasa visceral
• Vía oral
• Autorizada en monoterapia y asociadas a ADOS o insulina
Vasilakou D, et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-74.
Beneficios Reducción IC95%
HbA1c 0.66% -0.73 to -0.58%
Peso -1.8 kg -3.5 to -0.11
Presión Arterial Sistólica -4.45 mmHg -5.73 to -3.18
Efectos adversos OR (IC 95%)
Infecciones urinarias 1.42 (1.06 to 1.9)
Infecciones Genitales 5.6 (3.44 to 7.45)
Hipoglucemia 1.01 (0.77 to 1.32)
Eventos Cardiovaculares/Muerte 0.73 (0.46 to 1.16)
Cancer Desequilibrio en Vejiga (Dapa)
iSGLT2
Glucosúricos
45 ECA vs placebo (N=11.232) y 13 ECA vs otros ADOs (N=5.175)
Del Prato S. ADA Meeting, Chicago, June 21–25, 2013. 62-LB
Dapaglifozina vs Glipizida
en pacientes tratados con metformina, 4 años
- 4,38 kg
Hipoglucemias
A las 104 semanas
4.2 vs. 45.8%
- 0,3%
Empagliflozina vs Glimepirida
pacientes tratados con metformina, 2 años
HbA1c Peso Hipoglucemias
Ridderstråle M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(9):691-700.
N= 1549
56 años
IMC 30
104 meses
-4,5 kg x10-0,11%
-0.66
-1.03
HbA1c (%)
+0.3
-2.3
Peso (Kg)
iSGLT2 vs iDPP4
N=755
52 semanas
Schernthaner et al. Diabetes Care 2013; 36:2508–15
Canagliflozina vs Sitagliptina
en pacientes tratados con M+SU, 1 año
Cana Sita
Hipos 43,2% 40,7%
I.Urinarias 4,0% 5,6%
I.Genitales ♀ 15,3% 4,3%
EMPA-REG
OUTCOME®1 CANVAS2
CANVAS-R3 CREDENCE4 DECLARE-
TIMI 585
Ertugliflozin
CVOT6
Interventions Empagliflozin/
placebo
Canagliflozin/
placebo
Canagliflozin/
placebo
Canagliflozin/
placebo
Dapagliflozin/
placebo
Ertugliflozin/
placebo
Main inclusion
criteria
Est. vascular
complications
Est. vascular
complications or
≥ 2 CV risk
factors
Est. vascular
complications or
≥ 2 CV risk
factors
Stage 2 or 3 CKD
+
macroalbuminuria
High risk for CV
events
Est. vascular
complications
No. of patients 7034 4339 5700 3627 17,150 3900
Primary
outcome
3P-MACE 3P-MACE Progression of
albuminuria
ESKD,
S-creatinine
doubling,
renal/CV death
3P-MACE 3P-MACE
Key secondary
outcome
4P-MACE Fasting insulin
secretion,
progression of
albuminuria
Regression of
albuminuria,
change in
eGFR
4P-MACE +
HHF
4P-MACE +
HHF +
revascularisatio
n
4P-MACE
Target no.
of events
691 ≥ 420 TBD TBD 1390 TBD
Estimated
median FU
~3 years 6–7 years 3 years ~4 years 4–5 years 5–7 years
Estimated
completion
2015 Apr 2017 2017 2019 2019 2021
Summary of CV outcome trials with SGLT2 inhibitors
38 Adapted from Inzucchi et al. Diabetes Vasc Dis Res 2015;12:90‒100. 1. Zinman et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102.
2. NCT01032629. 3. NCT01989754. 4. NCT02065791. 5. NCT01730534. 6. NCT01986881.
Link to study
design
Link to study
design
Link to study
design
Link to study
design
Link to study
design
EASD 2015
Muerte Cardiovascular
40
HR 0,62
(95%, IC 0,49 - 0,77)
p=0,0001
Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos
Mortalidad por todas las causas
41
HR 0,68
(95%, IC 0,57 - 0,82)
p=0,0001
Estimación de Kaplan-Meier. HR: cociente de riesgos
Pacientes con acontecimiento/analizados
Empagliflozina Placebo HR IC 95% p-valor
Mortalidad por
todas las causas
269/4687 194/2333 0,68 (0,57 - 0,82) <0,0001
Muerte CV 172/4687 137/2333 0,62 (0,49 - 0,77) <0,0001
Muerte no CV 97/4687 57/2333 0,84 (0,60 - 1,16) 0,2852
Mortalidad por todas las causas, muerte CV y
muerte no CV
42
A favor de
empagliflozina
A favor del placebo
Análisis de regresión de Cox. CV: cardiovascular; HR: cociente de riesgos
Hospitalización por insuficiencia cardíaca
43
HR 0,65
(95%, IC 0,50 - 0,85)
p=0,0017*
Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos
SNS
activity (?)
SGLT2 inhibitors modulate a range
of factors related to CV risk
Based on clinical and mechanistic studies
44Inzucchi et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90‒100.
Weight
Visceral
adiposity
Weight
Visceral
adiposity
Blood pressure
Arterial
stiffness
Blood pressure
Arterial
stiffness
Glucose
Insulin
Glucose
Insulin
AlbuminuriaAlbuminuria
Uric AcidUric Acid
Novel
Pathways (?)
LDL-C
HDL-C
Triglycerides
LDL-C
HDL-C
Triglycerides
Oxidative
stress
Oxidative
stress
SNS
activity (?)
Número necesario a tratar (NNT) para prevenir una
muerte en importantes ensayos con pacientes de alto RCV
45
1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm;
2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm
Simvastatin1
for 5.4 years
High CV risk
5% diabetes, 26% hypertension
1994 2000 2015
Pre-statin era
High CV risk
38% diabetes, 46% hypertension
Ramipril2
for 5 years
Pre-ACEi/ARB era
<29% statin
Empagliflozin
for 3 years
T2DM with high CV risk
92% hypertension
>80% ACEi/ARB
>75% statin
iSGLT2
• Bajo riesgo hipoglucemias
• No titulación de dosis
• Pérdida de peso
• Descenso presión arterial
• Empagliflocina disminución
mortalidad en pacientes con
ECV
• Bajo riesgo hipoglucemias
• No titulación de dosis
• Pérdida de peso
• Descenso presión arterial
• Empagliflocina disminución
mortalidad en pacientes con
ECV
A FAVOR
• Ef. Secundarios: riesgo
depleción volumen...
• Pérdida eficacia en I. Renal ( no
si Fge < 60ml/mn )
• Poca experiencia
• Precio
• Ef. Secundarios: riesgo
depleción volumen...
• Pérdida eficacia en I. Renal ( no
si Fge < 60ml/mn )
• Poca experiencia
• Precio
EN CONTRA
Insulinas Rápidas y Ultrarápidas: Presentaciones
Tipo Insulina Nombre Comercial Presentación
Análogo Insulina Rápida Lispro Humalog Viales Viales
Análogo Insulina Rápida Lispro Humalog KwikPen Pluma 300U
Análogo Insulina Rápida Lispro Humalog KwikPen200 Pluma 600 U
Análogo Insulina Rápida Aspart Novorapid Flexpen Pluma 300 U
Análogo Insulina Rápida Aspart Novopen Echo: 0,5u, memo,
cartuchos
Análogo Insulina Rápida Glulisina Apidra Solostar Pluma 300 U
Análogo Insulina Rápida Glulisina Apidra Solostar Junior: 0,5 u
Insulina Rápida Rápida Actrapid Viales Viales
Insulina Rápida Rápida Actrapid Innolet Reloj
Insulina Rápida Rápida Humulina Regular Viales
New
New
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Insulinas Ultra-Retardadas: Presentaciones
Tipo Insulina Nombre Comercial Presentación
Análogo acción prolongada Glargina Lantus Viales Viales
Análogo acción prolongada Glargina Lantus Solostar Pen
Análogo acción prolongada Glargina 1/300 Toujeo Solostar Pen
Biosimilar de glargina Glargina Abasaglar Pen
Análogo acción prolongada Degludec Tresiva Pen
Análogo acción prolongada Detemir Levemir FlexPen Pen
Análogo acción prolongada Detemir Levemir Innolet Reloj
New
New
New
Nuevas Insulinas: Glargina U300. Toujeo®
• Perfil más constante y prolongado, menor variabilidad glucémica y
control de la glucemia estable durante más de 24 horas.
• Reducción de la HbA1c comparable en ensayos aleatorizados .
• Menor riesgo de hipoglucemias confirmadas, en DM2.
• Flexibilidad para adaptar el horario de la inyección por la mañana o
la tarde/noche, y con un intervalo de 24 ± 3 horas cuando sea
necesario.
• Aumento de peso ligeramente inferior o similar.
• Seguridad y tolerabilidad similares en general.
Nuevas Insulinas: Degludec (Tresiva ®)
• Análogo de insulina Ultra-retardado.
• Más lenta que análogos actuales, estable sin picos
• Más de 24 horas, hasta 42 horas.
• Permite flexibilidad en el horario de dosis 8-40 horas.
• Control glucémico similar. Menos hipoglucemias
• Pacientes tratados con otras I. y no se alcance el
objetivo de tratamiento debido a hipoglucemias repetidas
(precisa visado)
• Se comercializará en mezcla con Liraglutide: Xultophy ®
Actualización 2015 del algoritmo ADA/EASD
de tratamiento de la hiperglucemia
Recomendaciones para la utilización de los ADO
en ERC
ADO FGe 45-59 FGe 30 - 44 FGe < 30
Metformina Sí ( FT no ) Sí ( FT no ) No
SU Sí Sí No
Repaglinida Sí Sí Sí
Pioglitazona Sí Sí Sí
iDPP4 Sí Sí Sí
Acarbosa Sí Sí No
Dapagliflozina No No No
Recomendaciones
• La metformina aunque sea el tratamiento de
elección en la DM2, está contraindicada en I. renal
con FG < 30 ml/min/1,73 m².
• Los inhibidores de la DPP-4 se recomiendan como
primera opción.
• Repaglinida y pioglitazona podrían utilizarse
como fármacos orales de segunda línea.
• Como tercer fármaco es preferible la insulina.
Persona frágil
Es alguien dependiente o que siendo
independiente, tiene alto riesgo de volverse
dependiente debido al envejecimiento biológico, a
enfermedades crónicas invalidantes, a deficiencias
económicas o de apoyo social o a un proceso
intercurrente desencadenante
( hospitalizacion, fármacos, caídas etc ).
PREGUNTA
Recomendaciones
• Evitar las hipoglucemias es un objetivo prioritario.
• La metformina constituye el tratamiento de elección, es
importante monitorizar la función renal.
• Los inhibidores de la DPP-4, por su buen perfil se
recomiendan como agentes de segunda línea.
• Si precisa tercer fármaco individualizar
Obesidad
• Exceso de tejido adiposo que origina un aumento de
peso corporal con respecto al que corresponde
según talla, sexo y edad.
• El grado de obesidad se calcula mediante el índice de
masa corporal:
IMC: peso en kg / altura en m².
- Obesidad simple (grado 1): 30-34 Kg/m²
- Obesidad (grado 2) : 35-39 Kg/m²
- Obesidad mórbida (grado 3): ≥ 40 Kg/m²
Recomendaciones
• La metformina constituye el tratamiento de
elección.
• Los arGLP1 y los iSGLT2 son eficaces para el
control glucémico y se asocian a pérdida de peso
por lo que se consideran fármacos de segunda
elección.
• No debemos olvidar la posibilidad de cirugía
bariátrica.

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Actualización en diabetes 2016

  • 1. III Curso de Actualización en Medicina de Familia DIABETES Jose Luis Torres Baile Centro de Salud Rodríguez Paterna Vocal Junta directiva Sociedad Española Diabetes Miembro de la redGDPS
  • 2. Mecanismos implicados en la DM2Mecanismos implicados en la DM2 Lipólisis Aumentada Captación de Glucosa Disminuida Células αααα Aumento secreción Glucagón Células ββββ de los islotes Efecto Disminuido de las Incretinas PHG Aumentada Aumento Reabsorción Glucosa Secreción de Insulina Alterada
  • 3. Cronología de la introducción de fármacos para la diabetes Kahn SE. Lancet 2014;383:1068-83
  • 4. Metformina, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonist, sulfonylureas, glinides, thiazolidinediones, α1-glucosidase inhibitors and insulin. El número de combinaciones posibles de los fármacos excluye la posibilidad de algoritmos terapéuticos basados en la evidencia Rodbard D. Diabetologia 2010
  • 5. Fármaco de primera elección: - No aumento de peso ni hipoglucemias - Reduce la mortalidad CV (UKPDS) Mejora el riesgo CV: - Reduce TG,LDL-c, VLDL-c, aumenta HDL-c. - Reduce agregación plaquetaria y factor VII - Reduce estrés oxidativo y disminuye la presión arterial Metformina - Efectos secundarios GI - Contraindicada en I. renal ( FG <30 ml/min), I. cardíaca grado III-IV (en Europa) o en I. hepática - Mínimo riesgo de acidosis láctica
  • 7.
  • 8. Efectividad comparada antidiabéticos Revisión Sistemática de Phung, JAMA 2010 Diferencias en HbA1c vs placebo en pacientes tratados con metformina Phung OJ et al. JAMA 2010; 303:1410-18
  • 9. Pioglitazona Favorece la captación de glucosa por el músculo (disminuye la R. a la insulina) Reduce la HbA1c entre 1-1,5%.Efecto más mantenido que otros ADOs No produce hipoglucemia. No ajuste de dosis en I. renal. Util en combinación con otros antidiabéticos y/o insulina. El máximo efecto es a las 6-10 semanas Mejora perfil lipídico y otros marcadores de riesgo cardiovascular Efectos 2º: Retención hidrosalina: edemas, aumento de peso, insuficiencia cardíaca. Fracturas huesos largos. Contraindicaciones: Insuficiencia cardiaca (grado I-IV) o historia de insuficiencia cardiaca ,hepatopatía, cáncer de vejiga o Hª de cáncer de vejiga, hematuria macroscópica no investigada.
  • 10. Pioglitazona y ECV: estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts) N= 5238 DM2 con ECV (Prev Secundaria), 3 años La adición de Pio 45 mg (vs placebo) redujo: 10% Cualquier evento CV (p=0.095) 16% IAM+AVC+Muerte (p=0.027) NNT 48 Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89; Wilcox R, et al. Stroke 2007; Erdmann E, et al. JACC 2007 ↓↓↓↓47% AVC NNT 21 ↓↓↓↓28% IAM NNT 50 Placebo Pioglitazona Placebo Pioglitazona Análisis de subgrupos: pacientes con IAM o AVC
  • 11.
  • 12. Actividad GLP-1 y GIP Secreción de incretinas Intestino Comida Páncreas Célula Beta Célula Alfa Reducción de la glucemia Reducción de la glucemia Captación de glucosa por músculo y tejido adiposo Captación de glucosa por músculo y tejido adiposo Insulina Célula beta (GLP-1 y GIP) glucosa dependiente Glucagon Célula alfa (GLP-1) glucosa dependiente Producción hepática de glucosa Producción hepática de glucosa GLP-: Glucagon like-peptide GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide DPP-4: Dipeptidil Peptidasa 4 metabolitos GLP-1 y GIP XInhibidor DPP-4Inhibidor DPP-4 Incretin miméticosIncretin miméticos El GLP-1 está disminuido en la DM2 El GIP no está disminuido pero es menos eficaz en la DM2 Efectos de los fármacos basados en las incretinas Enzima DPP-4
  • 13. • Mínimo riesgo de hipoglucemias. Efecto neutro sobre el peso. • Bien tolerados. En 2014 la FDA y EMA concluyen que en este momento no aumentan el riesgo de pancreatitis ni de cáncer de páncreas • Vildagliptina contraindicada insuficiencia hepática. Monitorizar f. hepática • Se debe reducir la dosis en la insuficiencia renal moderada-severa, excepto con Linagliptina que no es necesario (eliminación bilio-intestinal). • SAVOR (Saxa): neutro en ECV. Aumento hospitalización por I. cardíaca • TECOS (Sita): neutro en ECV. No aumento pancreatitis/Ca. páncreas • Aumentan el GLP-1: favorece la liberación de insulina dependiente de glucosa y frena la producción de glucagón • Reducen la glucemia basal y posprandial • Disminuyen la HbA1c: 0,6-1,1% • Vía oral. 1 dosis diaria (Vilda 2/día). Sin relación con la ingesta • Útiles en monoterapia, biterapia, triple terapia e insulina (ver ficha técnica) INHIBIDORES DPP4 Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina, Alogliptina
  • 14. Vildagliptin does not have an ongoing CV outcomes trial Linagliptin CARMELINA (N=8,300)4 Pre-existing CVD + albuminuria or impaired renal function End Jan 2018 Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients Sitagliptin TECOS (N=~14,000)3 Pre-existing CVD End Dec 2014 Alogliptin EXAMINE (N=5,380)1 ACS within 15–90 days Presented Sept 2013 Saxagliptin SAVOR-TIMI (N=16,492)2 Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD Presented Sept 2013 CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; CAD = coronary artery disease; CVD = cardiovascular disease; PAD = peripheral artery disease; ACS = acute coronary syndrome; ACS = acute coronary syndrome; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J 2013;166:983–989.e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014. Baseline Risk of Patient Populations Enrolled in CV Outcome Trials of DPP-4 Inhibitors
  • 15. iDPP4 en ensayos sobre eventos cardiovasculares 1,2,3 Estudios finalizados a los 18, 24 y 36 meses, respectivamente, al llegar al número de eventos predefinidos. Reducciones de HbA1c de 0,36, 0,2% y 0,29%, respectivamente. 1,2,3 Los 3 estudios han conseguido el objetivo de “no incremento de ECV” definido por la FDA (HR <1,3) Ensayo Pacientes Comparador Resultados ALOGLIPTINA EXAMINE 1 5.380 Placebo HR 0,96 SAXAGLIPTINA SAVOR-TIMI 53 2 16.492 Placebo HR 1,0 SITAGLIPTINA TECOS 3 14.000 Placebo HR 0,98 LINAGLIPTINA CAROLINA 6.000 Glimepirida Septiembre 2018
  • 16. Saxagliptina y resultados cardiovasculares en pacientes con DM tipo 2 Estudio SAVOR-TIMI Scirica BM for SAVOR-TIMI 53. N Engl J M 2013; 369:1317-26
  • 17.
  • 18. Inhibidores de la DPP4 • Bajo riesgo hipoglucemias • Muy bien tolerados • Escasas interacciones farmacológicas • Efecto neutro sobre el peso • Bajo riesgo hipoglucemias • Muy bien tolerados • Escasas interacciones farmacológicas • Efecto neutro sobre el peso A FAVOR • Precio• Precio EN CONTRA
  • 19. AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL GLP-1 Exenatida diario y semanal, Liraglutida, Lixisenatida, Albiglutida, Dulaglutida. • Bajo riesgo de hipoglucemias (excepto en asociación con SU o insulina) • Náuseas inicialmente (12-25%), que mejoran con el paso de las semanas • Riesgo de pancreatitis y de cáncer de páncreas. En 2014 la FDA y EMA concluyen que en este momento no aumentan el riesgo de pancreatitis ni de cáncer de páncreas. • No recomendadas con FG< 30ml/min •ELIXA: Lixisenatida no aumenta ECV, ni cáncer de páncreas ni pancreatitis • Acción del GLP-1: aumenta la liberación de insulina dependiente de glucosa y frena la producción de glucagón. Enlentece vaciado gástrico y reduce apetito (hipotálamo). Reduce glucemia basal y posprandial • Descenso de HbA1c: 0,7-1,2%. Reducción de peso y de presión arterial. • Vía subcutánea:Exenatida 2v/d, Liraglutida y Lixisenatida 1v/d, Exenatida, Albiglutida y Dulaglutida 1v/semana. • Pacientes obesos (IMC>30 kg/m2) en monoterapia o en asociación con ADOs e insulina (ver ficha técnica)
  • 20. -1,29 -1,51 -0,88 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 1c (%) Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Sitagliptina 100 mg Liraglutida vs Sitagliptina en pacientes tratados con Metformina, 52 semanas Cambiopeso(kg) -2,78 -3,68 -1,16 -4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 Ambas p<0,0001 Basal: 93,7 kg 94,6 kg 93,1 kg Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407 p<0,0001 p<0,0001 p=0,0179 Basal: 8,4% 8,4% 8,5% CambioenlaHbA1c Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Sitagliptina 100 mg
  • 21. Exenatida semanal vs sitagliptina vs pioglitazona DURATION-2: pacientes tratados con metformina, 52 semanas Significant HbA1c reductions with Exenatide LAR were sustained over 1 year, regardless of initial therapy Wysham C, et al. Diabet Med. 2011;28:705-14. Exenatide LAR, BL= 8.6% Sitagliptin Exenatide LAR, BL= 8.5% Pioglitazone Exenatide LAR, BL= 8.5% Graph showing data for the evaluable population. *p < 0.05 versus Week 26. BL, baseline. – 0.31% (–0.50, –0.13)* Change from Week 26 to Week 52: + 0.06% (–0.13, 0.25) – 0.10% (–0.29, 0.09) 60 52464034302622181410 –2.0 –0.5 0.0 Time (weeks) ChangeinHbA1c(%) 4 –1.5 –1.0 –20 –15 –10 –5 0 ChangeinHbA1cfrombaseline (mmol/mol)
  • 22. -2 -2 1,5 -0,8 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 Exenatida semanal Metformina Sitagliptina Exenatida semanal vs Pioglitazona vs Sitagliptina Duration-4: Monoterapia, 26 semanas Cambiopeso(kg) Russell-Jones D et al. Diabetes Care. 2012;35:252-8 CambioenlaHbA1c -1,53 -1,48 -1,15 HbA1c basal: 8,4% a 8,6% -1,63 Pioglitazona Efectos adversos Exe Met Pio Sita Hipos 5,2 4,1 3,7 3,1 Náuseas 11,3 6,9 4,3 3,7 Diarrea 10,9 12,6 3,7 5,5 Edemas 0 0,4 7,4 0,6 HbA1c Peso
  • 23. Diamant M et a. Diabetes Care. 2012; 35(4):683-9. ExeSem Glargina* Hipos** 12% 40% Hipos*** 36% 56% Diarrea 12% 6% Náuseas 15% 1% * Dosis media: 35 UI/día ** Sintomáticas en pacientes con Met *** Sintomáticas en Pacientes con SU+Met N=415, 84 semanas HbA1c Peso Exe -2,1 Gla +2,4 Exe -1,2 Gla -1,0 Exenatida semanal vs glargina (DURATION 3) pacientes tratados con M o M+SU
  • 24. Exenatida LAR Ins Glargina Weightchangefrombaseline(kg) HbA1c (%) change from baseline 16 12 8 4 0 −4 −8 −12 −16 −6 −4 −2 0 2 4 6 79% 31% 0% 5% 4% 1% 16% 63% Modified ITT population, N=448. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. Exenatida semanal vs glargina (DURATION 3) pacientes tratados con M o M+SU, 26 semanas
  • 25. Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009; 52:2046-55. Lira Glar* Hipos 27.4% 28.9% Hipo Mayor 3 0 Diarrea 10.0% 1.3% Nausea 13.9% 1.3% * dosis diaria media: 24 UI/día N=581, 26 semanas HbA1c Peso Lira -1,8 Gla +1,6 Lira -1,3 Gla -1,1 Liraglutida vs Insulina Glargina (LEAD 5) pacientes tratados con SU+M (triple terapia)
  • 26. Lixisenatida añadida a Glargina (GetGoal Duo 1) (inicio y titulada durante 26 semanas) vs placebo. N=446 Riddle M et al. Diabetes Care. 2013;36:2497-503 Lixi Pbo Dif HbA1c -0,7 -0,4 -0,3 Peso +0,3 +1,2 -0,9 Dosis I +3 +5 -2,2 Hipos 20,2 11,7 +8,5 Dosis insulina inicial: 44 UI Final: Lixi: 47 y Pbo: 50 UI Glar sola Glar + Lixi o Pbo-1%
  • 27. Análogos de GLP-1 vs insulina rápida en pacientes tratados con insulina basal –1.6 –1.2 –0.8 –0.4 1. Diamant M, et al, . Diabetes Care. 2014 Jul 10. pii: DC_140876. [Epub ahead of print]. 2. Rosenstock J et al. Diabetes Care 2014; 37(8):2317-25 3. Mathieu C et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(7):636-44 0 0.4 -1.1 EXE 2/d Δ Peso (kg): -2.5 2.1 -0.7 0.8 -2.8 0.9 Hipos graves: 2.1 5.2 1.0 2.1 1.0 8.2 ΔmediaHbA1cdesdeinicio(%) Exenatida vs Lispro1 Lispro 3/d -1.1 LIRA 1/d -0.74 Liraglutida vs Aspart3 Aspart 1/d -0.39 Albiglutida vs Lispro2 -0.82 -0.66 ALBI 1/sem Lispro 3/d
  • 28. 1/7 días381 – 50,7 – 1,1ALBIGLUTIDA ↓ HbA1c (%) ↓ Peso (Kg) Náuseas (%) Nº pinchazos EXENATIDA 0,8 - 1,5 2 - 3 35 2 /24h LIXISENATIDA 0,7 - 1 1 - 2 25 1 /24h LIRAGLUTIDA 1,1 - 1,8 2 - 4 20 1 /24h EXENATIDA LAR 1,3 - 1,9 2 - 4 10 1 /7 días DULAGLUTIDA 0,7 -1,4 1 - 3 20 1 /7 días Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728-42 Características de los ar-GLP1
  • 29. Agonistas GLP 1 Si a los seis meses de tratamiento la HbA1c no ha disminuido un 1% y la pérdida de peso no es de al menos un 3% debe reconsiderarse la indicación. NICE clinical guideline. Type 2 diabetes:The management of type 2 diabetes
  • 30. Summary of CV outcomes trials with GLP1 receptor agonists 30 *Once weekly. 1. NCT01147250. 2. Bentley-Lewis et al. Am Heart J 2015;0:1-8.e7. 3. Marso et al. Am Heart J 2013;166:823–30.e5. 4. NCT01720446. 5. NCT01144338. 6. NCT01394952. 7. NCT02465515 Intervention Main inclusion criteria No. of patients Primary outcome Key 2° outcome Target no. of events Estimated follow-up Estimated completion ELIXA1,2 Lixisenatide/ placebo History of ACS 6068 4P-MACE Expanded MACE 844 2.1 years median Completed LEADER®3 Liraglutide/ placebo Vascular disease, or risk factors, or CRF, or CHF 9340 3P-MACE Expanded MACE > 611 Up to ~5 years Nov-15 SUSTAIN-6™4 Semaglutide/ placebo Evidence of CV disease 3297 3P-MACE Expanded MACE Not specified Up to ~3 years Jan-16 EXSCEL5 Exenatide ER*/ placebo No CV criteria specified 14,000 3P-MACE All-cause mortality; HHF Not specified Up to ~7.5 years Apr-18 REWIND6 Dulaglutide/ placebo Pre-existing vascular disease or ≥2 CV risk factors 9622 3P-MACE Microvascular composite Not specified Up to ~6.5 years Apr-19 HARMONY OUTCOMES7 Albiglutide/ placebo Established CVD 9400 3P-MACE Expanded MACE Not specified 3–5 years May-19 Link to study + baseline data Link to study design + data
  • 31. Análogos del GLP1 • Bajo riesgo hipoglucemias • Pérdida de peso • No titulación dosis • Bajo riesgo hipoglucemias • Pérdida de peso • No titulación dosis A FAVOR • Efectos secundarios: naúseas, diarrea, dispepsia • Vía parenteral • Poca experiencia • Seguridad a largo plazo • Precio • Efectos secundarios: naúseas, diarrea, dispepsia • Vía parenteral • Poca experiencia • Seguridad a largo plazo • Precio EN CONTRA
  • 32. Inhibidor SGLT-2 Los inhibidores del SGLT-2 reducen la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal, produciendo glucosuria, diuresis osmótica y pérdida calórica Inhibidores SGLT-2: mecanismo de acción Glucosuria ≈ 78 g/día Pérdida de ≈ 312 kcal/día Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42. SGLT-1
  • 33. INH. DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (iSGLT2) Dapagliflozina, Empagliflozina, Canagliflozina… • Bajo riesgo de hipoglucemias (excepto en asociación con SU o insulina) • Diuresis osmótica (200-300 cc/día) y riesgo de depleción de volumen (precaución con diuréticos de asa), aumento de infecciones genitales (↑5%), sobre todo en mujeres y al inicio del tratamiento • Casos de cetoacidosis diabética euglucémica y fracturas óseas (cana). Ligero aumento del riesgo de cáncer de vejiga con dapa (no asociar a pioglitazona) • No eficaces en insuficiencia renal moderada-severa • Acción: Aumentan la excreción de glucosa por la orina. • Mecanismo independiente de la resistencia o secreción de insulina • Reducción de HbA1c: 0,5-0,7%. • Reducción de peso (4%), de presión arterial (3-5 mmHg) y grasa visceral • Vía oral • Autorizada en monoterapia y asociadas a ADOS o insulina
  • 34. Vasilakou D, et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-74. Beneficios Reducción IC95% HbA1c 0.66% -0.73 to -0.58% Peso -1.8 kg -3.5 to -0.11 Presión Arterial Sistólica -4.45 mmHg -5.73 to -3.18 Efectos adversos OR (IC 95%) Infecciones urinarias 1.42 (1.06 to 1.9) Infecciones Genitales 5.6 (3.44 to 7.45) Hipoglucemia 1.01 (0.77 to 1.32) Eventos Cardiovaculares/Muerte 0.73 (0.46 to 1.16) Cancer Desequilibrio en Vejiga (Dapa) iSGLT2 Glucosúricos 45 ECA vs placebo (N=11.232) y 13 ECA vs otros ADOs (N=5.175)
  • 35. Del Prato S. ADA Meeting, Chicago, June 21–25, 2013. 62-LB Dapaglifozina vs Glipizida en pacientes tratados con metformina, 4 años - 4,38 kg Hipoglucemias A las 104 semanas 4.2 vs. 45.8% - 0,3%
  • 36. Empagliflozina vs Glimepirida pacientes tratados con metformina, 2 años HbA1c Peso Hipoglucemias Ridderstråle M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(9):691-700. N= 1549 56 años IMC 30 104 meses -4,5 kg x10-0,11%
  • 37. -0.66 -1.03 HbA1c (%) +0.3 -2.3 Peso (Kg) iSGLT2 vs iDPP4 N=755 52 semanas Schernthaner et al. Diabetes Care 2013; 36:2508–15 Canagliflozina vs Sitagliptina en pacientes tratados con M+SU, 1 año Cana Sita Hipos 43,2% 40,7% I.Urinarias 4,0% 5,6% I.Genitales ♀ 15,3% 4,3%
  • 38. EMPA-REG OUTCOME®1 CANVAS2 CANVAS-R3 CREDENCE4 DECLARE- TIMI 585 Ertugliflozin CVOT6 Interventions Empagliflozin/ placebo Canagliflozin/ placebo Canagliflozin/ placebo Canagliflozin/ placebo Dapagliflozin/ placebo Ertugliflozin/ placebo Main inclusion criteria Est. vascular complications Est. vascular complications or ≥ 2 CV risk factors Est. vascular complications or ≥ 2 CV risk factors Stage 2 or 3 CKD + macroalbuminuria High risk for CV events Est. vascular complications No. of patients 7034 4339 5700 3627 17,150 3900 Primary outcome 3P-MACE 3P-MACE Progression of albuminuria ESKD, S-creatinine doubling, renal/CV death 3P-MACE 3P-MACE Key secondary outcome 4P-MACE Fasting insulin secretion, progression of albuminuria Regression of albuminuria, change in eGFR 4P-MACE + HHF 4P-MACE + HHF + revascularisatio n 4P-MACE Target no. of events 691 ≥ 420 TBD TBD 1390 TBD Estimated median FU ~3 years 6–7 years 3 years ~4 years 4–5 years 5–7 years Estimated completion 2015 Apr 2017 2017 2019 2019 2021 Summary of CV outcome trials with SGLT2 inhibitors 38 Adapted from Inzucchi et al. Diabetes Vasc Dis Res 2015;12:90‒100. 1. Zinman et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102. 2. NCT01032629. 3. NCT01989754. 4. NCT02065791. 5. NCT01730534. 6. NCT01986881. Link to study design Link to study design Link to study design Link to study design Link to study design EASD 2015
  • 39.
  • 40. Muerte Cardiovascular 40 HR 0,62 (95%, IC 0,49 - 0,77) p=0,0001 Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos
  • 41. Mortalidad por todas las causas 41 HR 0,68 (95%, IC 0,57 - 0,82) p=0,0001 Estimación de Kaplan-Meier. HR: cociente de riesgos
  • 42. Pacientes con acontecimiento/analizados Empagliflozina Placebo HR IC 95% p-valor Mortalidad por todas las causas 269/4687 194/2333 0,68 (0,57 - 0,82) <0,0001 Muerte CV 172/4687 137/2333 0,62 (0,49 - 0,77) <0,0001 Muerte no CV 97/4687 57/2333 0,84 (0,60 - 1,16) 0,2852 Mortalidad por todas las causas, muerte CV y muerte no CV 42 A favor de empagliflozina A favor del placebo Análisis de regresión de Cox. CV: cardiovascular; HR: cociente de riesgos
  • 43. Hospitalización por insuficiencia cardíaca 43 HR 0,65 (95%, IC 0,50 - 0,85) p=0,0017* Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos
  • 44. SNS activity (?) SGLT2 inhibitors modulate a range of factors related to CV risk Based on clinical and mechanistic studies 44Inzucchi et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90‒100. Weight Visceral adiposity Weight Visceral adiposity Blood pressure Arterial stiffness Blood pressure Arterial stiffness Glucose Insulin Glucose Insulin AlbuminuriaAlbuminuria Uric AcidUric Acid Novel Pathways (?) LDL-C HDL-C Triglycerides LDL-C HDL-C Triglycerides Oxidative stress Oxidative stress SNS activity (?)
  • 45. Número necesario a tratar (NNT) para prevenir una muerte en importantes ensayos con pacientes de alto RCV 45 1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm; 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm Simvastatin1 for 5.4 years High CV risk 5% diabetes, 26% hypertension 1994 2000 2015 Pre-statin era High CV risk 38% diabetes, 46% hypertension Ramipril2 for 5 years Pre-ACEi/ARB era <29% statin Empagliflozin for 3 years T2DM with high CV risk 92% hypertension >80% ACEi/ARB >75% statin
  • 46. iSGLT2 • Bajo riesgo hipoglucemias • No titulación de dosis • Pérdida de peso • Descenso presión arterial • Empagliflocina disminución mortalidad en pacientes con ECV • Bajo riesgo hipoglucemias • No titulación de dosis • Pérdida de peso • Descenso presión arterial • Empagliflocina disminución mortalidad en pacientes con ECV A FAVOR • Ef. Secundarios: riesgo depleción volumen... • Pérdida eficacia en I. Renal ( no si Fge < 60ml/mn ) • Poca experiencia • Precio • Ef. Secundarios: riesgo depleción volumen... • Pérdida eficacia en I. Renal ( no si Fge < 60ml/mn ) • Poca experiencia • Precio EN CONTRA
  • 47. Insulinas Rápidas y Ultrarápidas: Presentaciones Tipo Insulina Nombre Comercial Presentación Análogo Insulina Rápida Lispro Humalog Viales Viales Análogo Insulina Rápida Lispro Humalog KwikPen Pluma 300U Análogo Insulina Rápida Lispro Humalog KwikPen200 Pluma 600 U Análogo Insulina Rápida Aspart Novorapid Flexpen Pluma 300 U Análogo Insulina Rápida Aspart Novopen Echo: 0,5u, memo, cartuchos Análogo Insulina Rápida Glulisina Apidra Solostar Pluma 300 U Análogo Insulina Rápida Glulisina Apidra Solostar Junior: 0,5 u Insulina Rápida Rápida Actrapid Viales Viales Insulina Rápida Rápida Actrapid Innolet Reloj Insulina Rápida Rápida Humulina Regular Viales New New New
  • 48. Insulinas Ultra-Retardadas: Presentaciones Tipo Insulina Nombre Comercial Presentación Análogo acción prolongada Glargina Lantus Viales Viales Análogo acción prolongada Glargina Lantus Solostar Pen Análogo acción prolongada Glargina 1/300 Toujeo Solostar Pen Biosimilar de glargina Glargina Abasaglar Pen Análogo acción prolongada Degludec Tresiva Pen Análogo acción prolongada Detemir Levemir FlexPen Pen Análogo acción prolongada Detemir Levemir Innolet Reloj New New New
  • 49. Nuevas Insulinas: Glargina U300. Toujeo® • Perfil más constante y prolongado, menor variabilidad glucémica y control de la glucemia estable durante más de 24 horas. • Reducción de la HbA1c comparable en ensayos aleatorizados . • Menor riesgo de hipoglucemias confirmadas, en DM2. • Flexibilidad para adaptar el horario de la inyección por la mañana o la tarde/noche, y con un intervalo de 24 ± 3 horas cuando sea necesario. • Aumento de peso ligeramente inferior o similar. • Seguridad y tolerabilidad similares en general.
  • 50. Nuevas Insulinas: Degludec (Tresiva ®) • Análogo de insulina Ultra-retardado. • Más lenta que análogos actuales, estable sin picos • Más de 24 horas, hasta 42 horas. • Permite flexibilidad en el horario de dosis 8-40 horas. • Control glucémico similar. Menos hipoglucemias • Pacientes tratados con otras I. y no se alcance el objetivo de tratamiento debido a hipoglucemias repetidas (precisa visado) • Se comercializará en mezcla con Liraglutide: Xultophy ®
  • 51. Actualización 2015 del algoritmo ADA/EASD de tratamiento de la hiperglucemia
  • 52.
  • 53.
  • 54.
  • 55. Recomendaciones para la utilización de los ADO en ERC ADO FGe 45-59 FGe 30 - 44 FGe < 30 Metformina Sí ( FT no ) Sí ( FT no ) No SU Sí Sí No Repaglinida Sí Sí Sí Pioglitazona Sí Sí Sí iDPP4 Sí Sí Sí Acarbosa Sí Sí No Dapagliflozina No No No
  • 56. Recomendaciones • La metformina aunque sea el tratamiento de elección en la DM2, está contraindicada en I. renal con FG < 30 ml/min/1,73 m². • Los inhibidores de la DPP-4 se recomiendan como primera opción. • Repaglinida y pioglitazona podrían utilizarse como fármacos orales de segunda línea. • Como tercer fármaco es preferible la insulina.
  • 57.
  • 58. Persona frágil Es alguien dependiente o que siendo independiente, tiene alto riesgo de volverse dependiente debido al envejecimiento biológico, a enfermedades crónicas invalidantes, a deficiencias económicas o de apoyo social o a un proceso intercurrente desencadenante ( hospitalizacion, fármacos, caídas etc ).
  • 60. Recomendaciones • Evitar las hipoglucemias es un objetivo prioritario. • La metformina constituye el tratamiento de elección, es importante monitorizar la función renal. • Los inhibidores de la DPP-4, por su buen perfil se recomiendan como agentes de segunda línea. • Si precisa tercer fármaco individualizar
  • 61.
  • 62. Obesidad • Exceso de tejido adiposo que origina un aumento de peso corporal con respecto al que corresponde según talla, sexo y edad. • El grado de obesidad se calcula mediante el índice de masa corporal: IMC: peso en kg / altura en m². - Obesidad simple (grado 1): 30-34 Kg/m² - Obesidad (grado 2) : 35-39 Kg/m² - Obesidad mórbida (grado 3): ≥ 40 Kg/m²
  • 63. Recomendaciones • La metformina constituye el tratamiento de elección. • Los arGLP1 y los iSGLT2 son eficaces para el control glucémico y se asocian a pérdida de peso por lo que se consideran fármacos de segunda elección. • No debemos olvidar la posibilidad de cirugía bariátrica.