Este documento resume los efectos de los agonistas del receptor GLP-1 en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Resume los hallazgos clave de los estudios LEAD que demostraron que la liraglutida redujo los niveles de HbA1c y peso de manera superior a comparadores. También resume el estudio LIRA-DPP-4, que encontró que la liraglutida redujo HbA1c de manera superior a la sitagliptina. Finalmente, resume brevemente el diseño del estudio cardiovascular LEADER.

1. Agonistas del Receptor GLP-1
Su Papel en el tratamiento de la DM tipo 2
Dr. Roger Uzcategui Araujo
III Jornada Territorial de Endocrinología
Septiembre 26
Sancti Spiritus
Cuba

2. Conflictos de Interés
• Asesor de asuntos médico-científicos para GLP-1 en Novo Nordisk para
Centroamérica y el Caribe

3. Presentation title 3
Date

4. ¿Cuál es la definición de DM?
Describe un desorden metabólico de etiología
múltiple, caracterizado por hiperglucemia crónica
con disturbios en el metabolismo de los
carbohidratos, grasas y proteínas, que resulta de
trastornos en la secreción y/o en la acción de la
insulina.
Es un estado de muerte
cardiovascular prematura que se asocia con
la hiperglucemia crónica y también puede estar
asociado con la ceguera e insuficiencia renal
Dr. Miles Fisher.

7. Asesinatos

8. Suicidios

9. Muertes por DM

10. Muertes por causa Cardiovascular

11. 11
Presentation title Date
0
5
10
15
En nuestra región: Cómo se presenta la DM tipo 2

13. El 50% de los pacientes tipo 2 ya tienen
complicaciones vasculares al diagnóstico
Tienen una reducción de un 25% en la longevidad
Organo en comun afectado: el endotelio, el cuál sufre
injuria por otros factores de riesgo cardiovascular que
se presentan frecuentemente en el diabético.

14. ¿De qué muere el paciente Diabético?
14
Presentation title Date

15. Reducción de la expectativa de vida
por DM y por IM
DM, diabetes mellitus; MI, myocardial infarction
Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52–60
60 Muerte
años
–6años
–12años
NO diabetes
Diabetes
Diabetes + IM

16. La Diabetes tipo 2 es una enfermedad multifactorial compleja
Octeto Ominoso
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795; Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–142
Diabetes
tipo 2
Disminución del Efecto Incretina
Disminución de la
secreción de
insulina  Aumento de la Secreción de
Glucagón

Aumento de la producción
hepática de glucosa
Incremento de la reabsorción
de glucosa
Disminución de la captación
de glucosa
Disfunción de
Neurotransmisores
Aumento de la lipólisis/inflamación

17. 1. Células beta
Función y Masa de Cel
Beta
INSULINA
Denominador Común
2. Efecto Incretina 3. Defecto Cel Alfa
HIPERGLUCEMIA
Glucagón
Resistencia a la Insulina
4. Tejido Adiposo
Incremento lipolisis
5. Tejido
Muscular
Disminucion de la capatcion de
Glucosa
6. Hígado
Producción de glucosa
aumentada
7. Cerebro
Incremento de apetito
Disminucion del pico
dopaminergico matutino
Incremento del tono
simpatico
8. Bioma de Colon
9. Disregulacion
Inmune
Inflamación
10. Estómago e
Intestino Delgado
Tasa de absorción de Glucosa
aumentada
10. Riñón
Incremento de la reabsorción
de Glucosa
Up regulation de los
SGLT -2
Amilina
Onceno Atroz

18. Regulación de la Glucosa post
prandial
Determinante de la excursion plasmática
de Glucosa post prandial 2
Insulina
Glucagón
1DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004;88:787-835
2Horowitz M et al. Diabet Med 2002;19:177-94
❶
❸
Insulina
Vaciamiento Gástrico
El aumento de la Glucosa induce incremento de la
secreción de insulina por las células β-pancreaticas
La glucosa plasmática inhibe la secrecion de
Glucagon de las células c α-cells1
❷ Glucagon
GPP
Producción Hepática
de Glucosa
Comida
Vaciamiento
gástrico
“consumo!
De Glucosa
+

19. GLP-1 y Efecto Incretina
Cel α
Cel β
Efecto
Incretina
Alimentos GLP-1
Adapted from Drucker D. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; and Wang Q, et al. Diabetologia. 2004;47(3):478-487.
Islote
Pancreático
GLP-1 es la enterohormona que media en mayor cuantía el efecto incretina
GLP-1 potencia la producción y liberacion de insulina y reduce la secreción de glucagon
Estos efectos son dependientes de los niveles de Glucosa

20. Carga de Glucosa VO (50 g) Infucion de Glucosa EV
Glucosa Plasmática
El Efecto Incretina
La respuesta de la insulina es mayor luego de una carga de glucosa oral que con carga
endovenosa
Insulina Plasmática
mU/L
80
60
40
20
–10 –5 60 120 180
0
Tiempo (min)
Efecto
Incretina
Nauck MA et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Healthy volunteers n=8
mmol/L
–10 –5 60 120 180
10
Timepo (min)
5
0
15
90
0
180
270
mg/dL

21. * * * *
*
*
*
20
15
10
5
0
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
Comida
GLP-1
(pmol/L)
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2
Niveles de GLP-1

22. GLP-1 restaura la respuesta de Insulina y Glucagon en pacientes
Diebéticos
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Glucose (mmol/L)
Adapted from Nauck MA et al. Diabetologia 1993;36:741–4.
C-peptido (nmol/L) Glucagon (pmol/L)
Time (min) Time (min) Time (min)
17.5
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
2.5
0.0
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
30
25
20
15
10
5
0
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Infusión
Infusión Infusión
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
* * *
GLP-1 Sol Sal

23. GLP-1 Retarda el vaciamiento
Gástrico
Tiempo (min)
Gastrico Volumen
(ml)
Alimento liquido
400 ml
*p<0.0001
GLP-1†
GLP-1 o placebo
Adapted from Nauck MA et al. Diabetologia
1996;39:1546–53
La inyección subcutanea de GLP-1 retarda el vaciamento gástrico
cerca de 30 minutos en pacientes Diabeticos tipo 2
Placebo

24. Autofluorescence
liraglutide750
GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor; s.c., subcutaneous.
Secher A et al. J. Clin. Invest 2014;124:4473–88.
Orientación de regiones en el cerebro del ratón después de la
administración periférica de agonistas de GLP-1R acilados
24
Inyección diaria SC de
liraglutide750 en
ratones por 4 días

25. Acciones de los Agonistas del Receptor GLP-1
Promueve la primera fase de secreción de insulina
Reduce la liberación de glucagón
Retarda el vaciamiento gástrico
Efecto sobre la saciedad
Disminuye los niveles de Glucosa, el peso sin riesgo de hipoglicemia

26. 26

27. Victoza-Liraglutide
es un análogo de GLP-1 humano de una dosis diaria
Mejora su farmacocinética:
• Unión a albúmina
• Mayor estabilidad
• Absorción lenta del sc
• Estable contra DPP-4
• Vida media plasma larga (t½≈ 13 hrs)
97% homología al
GLP-1 humano
DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9
His Ala Thr Thr Ser
Phe
Glu Gly Asp
Val
Ser
Ser
Tyr
Leu
Glu
Gly
Ala
Ala Gln
Lys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu Gly
Val Gly Arg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
(Palmitoyl)
7
34 37
26

28. Estudios
LEAD

29. Efecto sobre HbA1c en el Programa LEAD
Significant *vs comparator; change in HbA1c from baseline for overall population (LEAD-4,-5, -6); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1; LIRA-DPP-4). BID, twice daily; HbA1c, glycosylated haemoglobin;
MET, metformin; Sita, sitagliptin; OAD, oral anti-diabetic drug; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione Marre M et al. Diabet Med 2009;26;268–278 (LEAD-1); Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber A et al. Lancet 2009;373:473–481
(LEAD-3); Zinman B et al. Diabetes Care 009;32:1224–1230 (LEAD-4); Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009;52:2046–2055 (LEAD-5); Buse JB et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Pratley RE et al. Lancet 2010:375;1447–1456 (LIRA-DPP-4)
Basal
HbA1c (%) 8.3 8.1
8.6
8.5
8.3
8.6
8.5
8.2 8.2
8.6 8.6 8.4
8.4 8.4 8.2 8.1
-1.2
-1.6
-0.9
-1.3 -1.3
-1.1
-1.4
-1.5
-0.8
-1.5 -1.5
-0.5
-1.3
-1.1 -1.1
-0.8
-1.2
-1.5
-0.9
-2
-1.5
-1
-0.5
0
SU
LEAD-1
MET
LEAD-2
MET + TZD
LEAD-4
MET + SU
LEAD-5
Monoterapia
LEAD-3
MET ± SU
LEAD-6
MET
LIRA–DPP-4
8.4 8.4 8.5
Liraglutide 1.8 mg
Liraglutide 1.2 mg Glimepiride
Rosiglitazone Glargine Placebo
Exenatide BID
Sitagliptin
*
*
*
* * *
*
*
*
*
ΔHbA
1c
(%)

30. Reducciones de peso en pacientes del programa LEAD
*Significant vs comparator. BID, twice daily; Met, metformin; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione
Marre M et al. Diabet Med 2009;26:268–278 (LEAD-1); Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Garber A et al. Lancet 2009;373:473–481 (LEAD-3); Zinman B et al. Diabetes
Care 2009;32:1224–1230 (LEAD-4); Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009;52:2046–2055 (LEAD-5); Buse JB et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Pratley RE et al. Lancet
2010;375:1447–56 (LIRA-DPP-4)
-2.1
-2.5
1.1
-2.6 -2.8
1.0
0.3
-0.2
2.1
-1.0
-2.0
0.6
-1.8
1.6
-3.2
-2.9 -2.9
-3.4
-1.0
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
SU
LEAD-1
MET
LEAD-2
MET + TZD
LEAD-4
MET + SU
LEAD-5
Monotherapy
LEAD-3
MET ± SU
LEAD-6
MET
LIRA–DPP-4
Liraglutide 1.8 mg
Liraglutide 1.2 mg Glimepiride
Rosiglitazone Glargine Placebo
Exenatide BID
Sitagliptin
*
* * *
*
*
*
* *
*
*
Cambio
en
el
peso
(kg)

32. Diseño del Estudio
Grupos paralelos
Abierto
18 a 80 años
HbA1c 7.5 a 10.0%
En Metformina más de 1500
mg
PFP:
 Cambio
Hba1C
PFS:
 Logro de
Metas
 Cambio en el
peso
1.2 Liraglutide
n=225
1.8 Liraglutide
n=221
100 mg sitagliptina
n=219

33. HbA1c a la semana 26

34. Porcentaje de pacientes en Meta y cambio
de peso

35. ¿Qué enseña el estudio LIRA –
DPP-4

36. Liraglutide fue superior a Sitagliptina en
reducir HbA1c
Bien tolerada con riesgo mínimo de
Hipoglicemia
Se avala la combinación existosa de
Liraglutide con metformina

37. Liraglutida y Resultados
Cardiovasculares en la Diabetes tipo 2
(LEADER)
Marso SP et al. N Engl J Med 2016.

38. Presentation title Date 38

39. LEADER: diseño del estudio
CV, cardiovascular; HbA1c, hemoglobina glicosilada; ADO, antidiabético oral; OD, una vez al día; DMT2, diabetes mellitus tipo 2.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
Liraglutida 0,6–1,8 mg OD + cuidado estándar
Placebo + cuidado estándar
Duración 3,5–5 años
9340 pacientes
• Doble ciego
• Preinclusión placebo 2
semanas
Aleatorización (1:1) Fin del tratamiento
Principales criterios de exclusión
• DMT1
• Uso de GLP-1RA, DPP-4i, pramlintida o insulina rápida
• Antecedentes familiares o personales de MEN-2 o MTC
Principales criterios de inclusión
• DMT2, HbA1c ≥7,0 %
• Con o sin antidiabéticos previos; o insulina basal/premezcla
• Edad ≥50 años y enfermedad CV establecida o insuficiencia renal
crónica
o
• Edad ≥60 años y factores de riesgo para enfermedad CV
Preinclusión
placebo
Seg. de seguridad
Seg. de seguridad
30 días
2 semanas
Screening

40. Criterios de valoración primarios y secundarios seleccionados
Tiempo hasta el primer EACM compuesto por:
• Muerte CV
• IM no fatal
• Accidente cerebrovascular no fatal
Tiempo hasta el primer caso de:
• Criterio de valoración CV compuesto ampliado
(MACE compuesto + revascularización coronaria, hospitalización por angina
inestable, y hospitalización por insuficiencia cardíaca)
• Muerte por todas las causas
• Cada componente individual del criterio de valoración CV compuesto ampliaUn
• Evento microvascular compuesto por nefropatía o retinopatía
CV, cardiovascular; EACM, evento adverso cardiovascular mayor; IM, infarto de miocardio.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

41. 0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4
0
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu tid e
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4
0
5
1 0
1 5
2 0
P la c e b o
Pacientes
con
evento
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Criterio de valoración primario
Muerte CV, infarto no fatal o ACV no fatal
Pacientes en riesgo
Liraglutida
Placebo
4668
4672
4593
4588
4496
4473
4400
4352
4280
4237
4172
4123
4072
4010
3982
3914
1562
1543
424
407
HR=0.87
95% CI (0.78 ; 0.97)
p<0.001 para no inferioridad
p=0.01 para superioridad
El criterio de valoración primario compuesto en el análisis del tiempo hasta el evento era el primer caso de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ACV no mortal. Se estimaron las incidencias
acumuladas con el método de Kaplan–Meier, y los cocientes de riesgos con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de los datos estaban truncados a los 54 meses, ya que menos del 10 % de los pacientes
había estado en observación más allá de los 54 meses.
IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: cociente de riesgos.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
0
5
10
15
20
Liraglutida

42. 0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4
0
2
4
6
8
L ira g lu tid e
P la c e b o
Muerte CV
4668
4672
4641
4648
4599
4601
4558
4546
4505
4479
4445
4407
4382
4338
4322
4267
1723
1709
484
465
HR=0,78
IC 95 % (0,66 ; 0,93)
p=0,007
Pacientes en riesgo
Liraglutida
Placebo
Pacientes
con
un
evento
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
La incidencia acumulada fue estimada con el método de Kaplan–Meier, y el cociente de riesgos con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos estaban truncados a
los 54 meses, porque menos del 10 % de los pacientes había estado en observación por más de 54 meses.
IC, intervalo de confianza; CV, cardiovascular; HR, cociente de riesgos.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
Liraglutida

43. Cociente de riesgos
(IC 95 %) Valor de p
Liraglutida Placebo
N % R N % R
Cantidad de pacientes 4668 100,0 4672 100,0
Muerte CV 0,78 (0,66 ; 0,93) 0,007 219 4,7 1,2 278 6,0 1,6
IAM no fatal 0,88 (0,75 ; 1,03) 0,11 281 6,0 1,6 317 6,8 1,8
ACV no fatal 0,89 (0,72 ; 1,11) 0,30 159 3,4 0,9 177 3,8 1,0
Componentes individuales del criterio de valoración primario
Cociente de riesgos (IC 95 %)
Favorece a placebo
Favorece a liraglutida
1
0 .5 1 .5
Los cocientes de riesgos y los valores de p fueron estimados con el modelo de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como covariable.
%, porcentaje de grupo; IC, intervalo de confianza; CV, cardiovascular; HR, cociente de riesgos; N, cantidad de pacientes; R, tasa de incidencia por cada 100 pacientes-años de observación.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

44. Análisis de Evento CV recurrente
Total Muerte CV, Infarto no fatal, stroke no fatal
Post-hoc analysis. Analysis based on an Andersen–Gill intensity model with treatment group as an explanatory variable and
number of previous events as a time-dependent covariate
CI: confidence interval; EAC: event adjudication committee
Presented at the American Diabetes Association 77th Scientific Sessions, Session 1-AC-SY13. June 11 2017, San Diego, CA, USA

45. Medicamentos cardiovasculares iniciales
Proporción
de
pacientes
(%)
Placebo
Medicamentos
hipolipemiantes
Liraglutida
Terapia
antihipertensiva
Diuréticos Inhibidores de
agregación
plaquetaria
Otros
medicamentos
antitrombóticos
Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322

46. Medicamentos antihiperglucémicos introducidos durante el
estudio
Cantidad
de
pacientes
Inhibidores de alfa-
glucosidasa
Metformina Sulfonilureas TZD Insulina
Glinidas
Placebo
Liraglutida
iDPP - 4: inhibidores dipeptidil peptidasa - 4; GLP-1RA: agonista del receptor del GLP-1;
iSGLT - 2: inhibidores del co -transportador de sodio - glucosa - 2; TZD: tiazolidindiona
Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322

47. Hipoglucemia severa en el tiempo
Cantidad
media
de
episodios
por
cada
100
pacientes
Placebo
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Número de pacientes con hipoglucemia severa (%)
Liraglutida Placebo
Liraglutida
Índice de tasas: 0.69
IC al 95 %: (0.51-0.93)
p=0.013
114 (2.4) 153 (3.4)
Análisis completo. Número medio de episodios de hipoglucemia grave. Número de eventos analizados usando un modelo de regresión
binomial negativo utilizando un enlace log y el logaritmo del tiempo de observación (100 años) como offset. El tratamiento, el sexo, la
región y la terapia antidiabética al inicio del estudio se incluyeron como efectos fijos y la edad en la línea de base se incluyeron como
covariables
IC: intervalo de confianza
Presentado en la sesion científica, 1-AC-SY13. June 11 2017, American Diabetes Association 77th San Diego, CA, USA

48. Resumen de resultados de eficacia a
3 años
HbA1c Peso corporal SPB Lípidos
Colesterol
Presión arterial
Peso corporal
HbA1c
Diferencia del
tratamiento
-0.4 %
IC al 95% (-0.45; -
0.34) p<0.001
Diferencia del
tratamiento
-2.3 kg
IC al 95% (-2.54; -
1.99) p<0.001
Diferencia del
tratamiento -1.2
mmHg
IC al 95% (-1.9; -0.5)
p<0.001
Pequeñas
disminuciones en
TC, LDL-C y TG
Pequeño
incremento
en HDL-C
Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322; Presented at ADA 2016
Cambio promedio desde la línea de base al mes 36 BP: presión arterial; PAD: presión arterial diastólica; HbA1c: hemoglobina glicosilada; HDL-C: colesterol de lipoproteínas alta densidad;LDL-C: colesterol de
lipoproteínas de baja densidad;PAS: presión arterial sistólica; TG: triglicéridos; TC: colesterol total

49. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322
En Resumen
3P – MACE
ARR 1.9%
RRR 13%
p=0.01
Muerte CV
–22%
p=0.04
Muerte
Todas las
causas
–15%
p=0.02
Microvasc
–16%
p=0.02
Renal
–22%
p=0.003

50. Número necesario a tratar para prevenir un…
MACE
Muerte por
cualquier causa
En 3 años
66 98
MACE, major adverse cardiovascular event.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

51. Mecanismos Potenciales Para el Beneficio CV
Drucker DJ. Cell Metab 2016;24:15–30
Inflamación
Uso de Glucosa
Daño isquemico
Función del VI
Frecuencia
cardiaca
Inflamación
Función
Endotelial
Inflamación
Funcion
Endotelial
Vasodilatación
Estabilidad
Plaquetaria
Flujo saguineo
Proliferación de
musculo liso
Agregacion
Plaquetaria
Función VI
Frecuencia
Cardíaca
Inflamación
Glucosa
Daño isquémico

52. Las recomendaciones de la Practica Clinica han cambiado
en respuesta a los nuevos estudios de Resultados CV
CVOT, cardiovascular outcome trial.
Status a Marzo de2018
2018
2017
2016
Norway
Latvia
Italy
Position paper
Slovakia
Switzerland
Germany
Canada Bulgaria
USA
Brazil
Turkey
Denmark – Cardio
Bosnia and
Herzegovina
Hungary
Czech
Republic
Slovenia
Sweden
Spain
Cataluna,
Andalucia
Greece
Poland
USA
France

53. Algorithm for antihyperglycemic treatment (Fig. 8.1) was updated to incorporate the new ASCVD recommendation
Diabetes Care 2018;41(Suppl. 1):S1–S155
Dual Therapy Lifestyle Management + Metformin + Additional Agent
ASCVD? Yes: - Add agent proven to reduce major adverse cardiovascular events and/or cardiovascular mortality
No: - Add second agent after consideration of drug -specific effects and patient factors (Table 8.1)
A1C at target
After 3 months
Of monotherapy?
Yes: - Monitor A1C every 3 - 6 months
No: - Access medication taking behaviour
- Consider Triple Therapy
Lifestyle Management + Metformin + Two Additional Agents
Add third agent based on drug -specific effects and patient factors (Table 8.1)
A1C at target
After 3 months
Of monotherapy?
Yes: - Monitor A1C every 3 -6 months
No: - Access medication taking behaviour
- Consider Combination Injectable Therapy (Figure 8.2)
Triple Therapy
Combination Injectable Therapy

54. Que recomindan las Guias de Cardiologia?

56. NUEVAS GUIAS ADA/EASD 2018
• ESTUDIAR EL ESTADO CARDIOVASCUALAR PRIMERO
https://professional.diabetes.org/content-page/management-hyperglycemia-type-2-diabetes-ada-easd-consensus-report-2018
Paso 1: Enfermedad cardiovascular
EACV Predominante IC Predominante
RA GLP-1 con
beneficios CV
o
iSGLT2 con
Beneficios CV y
TFGe adecuada
iSGLT2 con
Beneficios CV y
TFGe adecuada
RA GLP-1 con
beneficios CV
o
HbA1c elevada HbA1c elevada
Si se requiere intensificación adicional y no tolera RA GLP1 o
iSGLT2
• Considerar agentes que hayan demostrado seguridad CV
• DPP4 si no esta en RA GLP1
• Insuiina basal
• TZD
• SU
• Evitar TZD
Considerar agentes que hayan demostrado seguridad CV
• DPP4 si no esta en RA GLP1
• Insuiina basal
• SU

57. Slide no 59

58. Evitar esto:

59. Presentation title Date 61