6. receptores implicados en la respuesta adaptativa La mayoría de los microorganismos que entran a un individuo sano pasan desapercibidos, ya que son eliminados eficazmente por algún mecanismo de inmunidad innata. •Dichos mecanismos son esenciales para inducir la ulterior respuesta adaptativa (específica) ante aquellas infecciones que hayan logrado escapar a las primeras barreras defensivas.

1. Receptores implicados en la
respuesta adaptativa.

2. • La mayoría de los microorganismos que entran a un individuo sano
pasan desapercibidos, ya que son eliminados eficazmente por algún
mecanismo de inmunidad innata.
• Dichos mecanismos son esenciales para inducir la ulterior respuesta
adaptativa (específica) ante aquellas infecciones que hayan logrado
escapar a las primeras barreras defensivas.

3. • Durante las primeras horas intervienen las barreras naturales y los
primeros mecanismos innatos
• Hasta el 4º día se produce la respuesta temprana inducida, que
pertenece aún a la inmunidad innata, pero que sirve para mantener
"a raya" la infección mientras que se van activando los linfocitos
específicos de la respuesta adaptativa
• A partir de los días 4º-5º entra en acción la inmunidad específica
adaptativa, dependiente de los linfocitos T y B específicos que
previamente se han activado y proliferado clonalmente.
• Si el Ag. entra por 2ª vez la respuesta adaptativa tarda menos en
montarse, debido a la memoria inmunológica específica.

5. El proceso infeccioso
• Distintos organismos poseen distintas vías de entrada al hospedador y
desencadenan distintos tipos de patologías.
• Existen patógenos específicos de ciertos hospedadores y no de otros
(esto puede deberse en muchos casos a que determinados patógenos
requieren determinadas moléculas de superficie de ciertos
hospedadores, o a que dependen de interacciones más o menos
específicas con su hospedador para poder multiplicarse).

6. • La gran variedad de potenciales patógenos ha supuesto un formidable
reto adaptativo.
• En el caso de los Vertebrados la presión selectiva se plasmó en la
creación de un notable sistema defensivo que puede reconocer esa
gran diversidad de patógenos por medio de una apabullante
diversidad de receptores, igual o mayor que la diversidad de
estímulos antigénicos que cada animal concreto puede encontrarse a
lo largo de su vida.
• El hecho de que haya patógenos que viven en distintos microhábitats
dentro del cuerpo del hospedador ha empujado a la Evolución a
establecer estrategias apropiadas por medio de distintos tipos de
mecanismos efectores.

8. • Los diferentes agentes infecciosos causan diferentes tipos de
enfermedades, lo cual refleja los variados mecanismos que
poseen para dañar los tejidos del hospedador.
• Algunos microorganismos causan un daño directo (por
endotoxinas, exotoxinas o daño citopático
• Otros causan el daño debido a una actuación anormal del
sistema inmune (enfermedades por inmunocomplejos, auto-
anticuerpos o la reacción de hipersensibilidad de tipo
retardado que hemos estudiado).

9. INMUNIDAD NATURAL O INNATA
(PRIMERA ETAPA)

10. Activación del complemento por la ruta alternativa
y de las lectinas
• Una de las primeras cosas que ocurren es la activación del
complemento por la ruta alternativa y de las lectinas que es
un mecanismo humoral natural ( principalmente
opsonización por fragmentos del complemento, y lisis directa
por el MAC.)
• No todos los microorganismos activan y fijan bien el
complemento por ruta alternativa.

11. Los macrófagos son los
principales efectores de la
inmunidad natural celular en los
tejidos y sirven como
presentadores de antígeno para
iniciar la respuesta adaptativa.

12. • Los monocitos están madurando continuamente en la médula ósea, y
al abandonar la circulación y entrar a tejidos se convierten en
macrófagos.
• Se encuentran en grandes cantidades en los tejidos conectivos y
alineados a lo largo de ciertos vasos del hígado y del bazo.
• Estas células fagocíticas juegan importantes papeles en todas las fases
de la defensa del hospedador

13. Cuando un macrófago reconoce por alguno de estos receptores a un
microorganismo, se pueden seguir tres importantes consecuencias:
• fagocitosis y destrucción intracelular del patógeno : Esto es suficiente
para muchas bacterias, pero algunas poseen cápsulas polisacarídicas
gruesas que no son reconocidas por esos receptores .
• El macrófago comienza a secretar citoquinas, que serán esenciales
para la fase siguiente de la respuesta natural.
• Procesamiento proteolítico de proteínas del patógeno, con ulterior
presentación de algunos de sus péptidos en el surco de moléculas
MHC-II.
• Ello supone un papel clave para la inducción de la respuesta adquirida
adaptativa.

14. INMUNIDAD NATURAL
(SEGUNDA ETAPA, INDUCIDA
POR LA ANTERIOR)

16. • Si el microorganismo ha escapado a la activación del complemento
por ruta alternativa o a la fagocitosis por macrófagos, se pone en
marcha una segunda fase de inmunidad natural que tiene por
objetivo mantener a raya al patógeno, "a la espera" de la actuación
del sistema adaptativo.
• Es un mecanismo rápido, debido a que no requiere expansión clonal
de células.
• Al cabo de unas 4 horas del comienzo de la infección actúa una serie
de respuestas carentes de memoria y de especificidad, dependientes
de receptores relativamente invariantes

17. Componentes del sistema innato
• en muchos casos, por sí mismas pueden repeler al patógeno;
• pero sobre todo mantienen a raya al microorganismo mientras se está
preparando la respuesta del sistema inmune específico;
• Influyen sobre las respuestas específicas adaptativas.

18. Las citoquinas secretadas por los macrófagos
actúan sobre el endotelio para amplificar la
respuesta local a la infección
• El principal papel de los macrófagos tisulares en esta fase de la
infección es reclutar más fagocitos y moléculas efectoras al foco de
infección, por medio de una serie de citoquinas que van a "orquestar"
las siguientes respuestas.
• Así, p. ej., el TNF-a es muy importante para iniciar la respuesta
inflamatoria

19. Su principales consecuencias:
• vasodilatación, con aumento de la permeabilidad capilar, lo que
supone que entre al tejido fluido rico en complemento,
inmunoglobulinas y otras proteinas séricas.
• El endotelio produce moléculas de adhesión celular. Ello hace que
aumente la capacidad de los leucocitos PMN neutrófilos y de los
monocitos de adherirse a dicho endotelio, lo que les llevará a
la extravasación (paso al tejido inflamado).
• Dichas células fagocíticas (al pasar los monocitos se convierten en
macrófagos) migran ahora bajo el estímulo de citoquinas
quimioatrayentes, hasta que llegan al foco de infección

20. La extravasación de los leucocitos ocurre en
cuatro fases:

21. • Fase de rodamiento: Los leucocitos primero interactúan de modo
débil con las células endoteliales (van "rodando" de una célula a
otra). Esta primera interacción se debe a contactos entre
carbohidratos de glucoproteínas del leucocito, inducida por el TNF-a .
• Adhesión más fuerte, debida ahora a interacciones entre las
moléculas de ICAM-1 también inducidas por el TNF-a en el endotelio
y moléculas de integrinas del leucocito . Normalmente la interacción
entre ICAM-1 y LFA-1 es débil, pero que la IL-8 secretada por
macrófagos tisulares cercanos al endotelio induce un cambio
conformacional en la LFA-1 del fagocito circulante que aumenta
enormemente su afinidad hacia la ICAM-1.

22. • Diapédesis: el fagocito pasa entre dos células endoteliales, y entra al
tejido.
• Migración del leucocito fagocítico hasta el lugar de infección bajo el
influjo de citoquinas quimioatrayentes.

23. • Coagulación sanguínea local: las células endoteliales son inducidas a
expresar moléculas que desencadenan la cascada enzimática de
coagulación sanguínea, de modo que los capilares quedan ocluidos.
Esto es importante como mecanismo para evitar que el
microorganismo entre a circulación y se disemine a todo el cuerpo.
• Mientras tanto, el fluido que se ha vertido al espacio tisular desde el
plasma transporta al patógeno, bien solo o englobado por células
fagocíticas y presentadoras de antígeno, por la linfa hasta los ganglios
linfáticos regionales, donde se va a iniciar la respuesta inmune
específica.

25. • Si el microorganismo logra a pesar de todo llegar a circulación
sanguínea (septicemia), se pone en marcha un mecanismo que puede
llegar a ser catastrófico para el hospedador:
• Los macrófagos liberan la misma TNF-a que se distribuye por todo el
cuerpo.
• Esta liberación sistémica de TNF-a causa una vasodilatación y pérdida
de plasma generalizadas, con shock septicémico.
• Se produce una coagulación diseminada, lo que conduce a la
formación de pequeños trombos y al agotamiento de las enzimas de
coagulación, por lo que el paciente pierde su capacidad de coagular
adecuadamente.
• Ello conduce con frecuencia al fallo funcional de diversos órganos
vitales, como riñones, hígado, corazón y pulmones, con gran peligro
de muerte.

26. Las citoquinas secretadas por los macrófagos
activados también conducen a respuestas
defensivas sistémicas
• Una de las respuestas sistémicas más importantes es la
llamada respuesta de fase aguda. Se debe sobre todo al
efecto de la IL-6 del macrófago sobre los hepatocitos del
hígado, que ahora producen grandes cantidades de proteínas
de fase aguda:

27. • Proteína C-reactiva (CRP): se une a fosforil-colina, que es un
componente muy habitual en las envueltas microbianas.
• Al unirse a una bacteria, no solamente la opsoniza, sino que además
activa la cascada del complemento
• Proteína de unión a manosa (MBP): es una lectina dependiente de
Ca++ que se une a grupos manosa de las envueltas de muchas
bacterias.
• La estructura de la MBP se parece a la del componente C1q del
complemento y puede activar un complejo proteolítico capaz de
iniciar la ruta clásica de activación del complemento a partir del C4
(ruta de las lectinas).

28. •La respuesta de fase aguda logra que, al cabo de uno o
dos días del inicio de la infección, el hospedador
disponga de dos tipos de moléculas inespecíficas pero
que sin embargo logran algo parecido a las
inmunoglobulinas: opsonización del patógeno (por
C3b y CRP) y activación del complemento (rutas
alternativa y de lectinas).

29. OTROS MECANISMOS DE
DEFENSA INESPECÍFICOS

30. • Los interferones no inmunes (IFN-a , IFN-b ) inhiben la
multiplicación intracelular de los virus y pueden activar ciertas
respuestas del hospedador
• Mejoran la capacidad de las células infectadas por virus para
presentar péptidos virósicos a los linfocitos T CD8+: ello se debe a
que inducen en estas células un mayor nivel de expresión de
moléculas MHC-I y de proteínas TAP implicadas en el transporte de
los péptidos procedentes de procesamiento citosólico hasta el
interior del retículo endoplásmico
• Activan a las células NK

31. • Las células agresoras naturales (NK) cumplen un papel defensivo en
las primeras fases de una infección por parásitos intracelulares.
• Las células T g d de los epitelios pueden contribuir a la defensa del
hospedador en las superficies internas
• Estos linfocitos T son abundantes en muchos epitelios, formando en
cada epitelio poblaciones relativamente homogéneas (poco diversas)
respecto de la variedad de receptores TCR. Se cree que de hecho
estos linfocitos sólo son capaces de reconocer células epiteliales
sometidas a estrés (p. ej., por una infección intracelular) y de
proceder a su eliminación.

32. • Las células B de tipo CD5+ forman una población distinta que
produce anticuerpos frente a productos bacterianos comunes que
funcionan como antígenos timo independientes de tipo 2 (TI-2).

33. • A diferencia de los linfocitos "normales" los linfocitos B CD5+ poseen
un repertorio muy limitado de receptores (mIg), debido a que usan
pocos segmentos V, y se multiplican en la periferia (no en los
ganglios), siendo muy abundantes en la cavidad peritoneal.
• Parece que están "especializados" en reconocer antígenos
polisacarídicos de tipo TI-2.
• No hay maduración de afinidad ni cambio de clase, por lo que la
inmunoglobulina predominante es la IgM. Tampoco hay memoria
inmunológica.
• Sin embargo, la respuesta de los CD5+ es mucho más rápida que la de
los otros linfocitos B, siendo operativa al cabo de sólo 48 horas. Por
todo ello, esta respuesta puede considerarse como parte de la
respuesta temprana previa a la inmunidad específica clásica.

35. INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECIFICA
• La respuesta adaptativa se induce con un nivel umbral de antígeno
cuando los mecanismos naturales no han sido suficientes. Obsérvese
cómo al poco tiempo de la inducción la infección va remitiendo, y
cómo tras la eliminación del patógeno el individuo queda con una
memoria inmunológica específica.
• La respuesta adaptativa tarda varios días en ser operativa, debido al
tiempo requerido para la activación de los linfocitos T y B, y para su
proliferación hasta diferenciarse en las correspondientes células
efectoras.

36. La activación de las células T comienza cuando los
linfocitos T específicos circulantes encuentran el
antígeno en los órganos linfoides periféricos
• Los Ag son drenados desde el tejido de entrada y quedan retenidos
en los ganglios linfáticos regionales, mientras que los que entran por
la sangre quedan en el bazo.
• El hecho de que el Ag quede atrapado en el órgano por células
presentadoras de Ag (APC), junto con el que los linfocitos T están
recirculando continuamente asegura que las pocas células T
específicas de un determinado Ag terminen por interactuar con éste
sobre la superficie de alguna APC profesional.

37. • El mecanismo por el que los linfocitos T vírgenes entran a los órganos
linfoides secundarios es bastante parecido a la extravasación de los
fagocitos al tejido foco de infección, salvo el detalle de que en este
caso la selectina está en la superficie del linfocito y no en el endotelio.
• La selectina-L del linfocito se une a las diriginas (adresinas) vasculares
del órgano linfoide (p. ej., GlyCAM-1 y CD34), que sólo se expresan en
las células especiales de endotelio alto de las vénulas .

38. • En primer lugar, la L-selectina del linfocito se une débilmente a las
diriginas GlyCAM o CD34, durante la fase de rodamiento.
• Las citoquinas producidas en las cercanías inducen un aumento de
afinidad de la LFA-1 del linfocito hacia la ICAM-1 e ICAM-2
(constitutivas) de las células de HEV, lo que lleva a la unión firme.
• Finalmente tiene lugar la diapédesis y entrada del linfocito al interior
del órgano linfoide.

41. •Tras entrar al ganglio, si la célula T virgen reconoce a
su combinación específica de péptido-MHC
presentada por una APC, deja de migrar.
•Ahora se produce todo el proceso ya estudiado de
activación del linfocito T, con su proliferación y
diferenciación a células efectoras .
•Esto supone que, durante unos días los linfocitos
específicos quedan también "secuestrados" de la
circulación, y al cabo de unos días salen por el linfático
eferente en mayores números de los que entraron.

43. Las citoquinas producidas durante las primeras
fases de la infección influyen en la diferenciación
funcional de las subpoblaciones de linfocitos T
colaboradores

44. • Durante la interacción de las células T CD4+ vírgenes con el Ag en los
tejidos linfoides periféricos es cuando se decide la diferenciación
preferente hasta células TH1 o hasta TH2, lo cual a su vez tendrá una
enorme importancia) en el resultado de la respuesta adaptativa: si
predominan las TH1 se activarán sobre todo las funciones
inflamatorias de los macrófagos y la respuesta celular frente a
parásitos intracelulares si, en cambio se diferencian células TH2, éstas
actuarán como coadyuvantes en las respuestas humorales y en la
producción de eosinófilos y mastocitos.
• Lo que decide uno u otro resultado es el entorno particular de
citoquinas presentes durante las primeras fases de activación y
proliferación de los linfocitos CD4

46. • Cuando las células T CD4+ son estimuladas en presencia de IL-12
(producido por macrófagos) e IFN-g (producido por NK) tienden a
diferenciarse a TH1, en parte debido al efecto inhibitorio que ejerce el
IFN-g sobre la diferenciación de las TH2.
• Esta situación parece que es la que se produce ante las infecciones de
ciertos parásitos intracelulares, como bacterias del género Listeria.

47. • Las células T CD4+ que se activan en un entorno rico en IL-4
(que ha podido ser secretada previamente por células como
los mastocitos ante parásitos extracelulares) se convierten en
linfocitos TH2, mientras que la misma IL-4 inhibe la
proliferación de las TH1.
• Los linfocitos TH2 funcionan como colaboradores (sobre todo
mediante la secreción de IL-2, IL-4, IL-5, etc) respecto de los
linfocitos B en su ruta de activación, proliferación y
diferenciación a células plasmáticas secretoras de
anticuerpos , y ayudan a montar las respuestas mediatizadas
por la IgE en las que participan los mastocitos y los
eosinófilos, que son importantes frente a helmintos.

48. Las células T efectoras acuden a los sitios de
infección debido a que expresan determinadas
moléculas de superficie.
• Las células T que salen ya activadas de los órganos linfoides
secundarios han sufrido un cambio importante: pierden su L-
selectina, es decir, su receptor de alojamiento ("homing") (por lo que
ya no vuelven a alojarse en dichos órganos) y en cambio aumentan la
expresión de otras moléculas de superficie, entre ellas la integrina
VLA-4, que se une a la VCAM-1 existente en la superficie de las células
endoteliales cercanas al foco de infección. (A su vez, la VCAM-1 ha
sido inducida en esas células endoteliales de los capilares debido al
estímulo de citoquinas producidas en el foco de infección).

49. • Ciertas subpoblaciones de linfocitos T migran a ciertos tejidos de
modo preferente, como las placas de Peyer.
• No todas las células T efectoras y de memoria que migran al tejido
van a encontrarse con el Ag específico; en este caso vuelven a
ganglios linfáticos por los vasos linfáticos aferentes y retornan a
circulación, por lo que tienen otra oportunidad.
• Si después de varios días las células efectoras siguen sin haber
interactuado con su Ag, mueren por apoptosis, mientras que las de
memoria tienen una vida de varios años e incluso decenios.
• Las T armadas secretan TNF-a e IFN-g, que actúan sinérgicamente
para cambiar la forma de las células endoteliales, lo que a su vez
favorece el flujo de leucocitos y de plasma.

50. La respuesta específica humoral se desarrolla en los
tejidos linfoides periféricos bajo la dirección de
células TH
• Las células T CD8+ (citotóxicas) y las TH1 ("inflamatorias") ejercen sus
acciones efectoras en los tejidos infectados pero en cambio las TH2
(colaboradoras clásicas) deben interaccionar con las células B, y ello
sólo es posible en el entorno especializado de los órganos linfoides
secundarios.

51. • Las células B maduras vírgenes entran al ganglio a través de las células de
vénulas de endotelio alto (HEV).
• Las células TH en reposo de la paracorteza (área T del ganglio) son activadas
e inducidas a proliferar por el contacto con el Ag presentado por las células
dendríticas interdigitantes. Esto supone que en esta zona va a haber una
alta concentración de linfocitos TH específicos activados.
• Cuando una célula B en reposo y específica para ese Ag llega a esa zona del
ganglio tras salir por las HEV, queda retenida en el límite entre la corteza y
la paracorteza, donde sufrirá su primera fase de activación tras internalizar
el Ag; inmediatamente alguno de los linfocitos TH específicos contacta a su
vez con ese linfocito B (que ahora actúa como APC respecto del TH),
formándose el conjugado TH:B. De esta forma se produce una primera
"oleada" de proliferación y maduración de linfocitos B hasta células
plasmáticas, que secretan Ac.

53. • Unas pocas de las células B que han proliferado en esta primera oleada
migran a la corteza, hasta el folículo primario, donde al seguir su
proliferación y maduración constituirán el centro germinal del folículo
secundario bajo la influencia del Ag atrapado en la superficie de las células
dendríticas foliculares (FDC).
• Se produce la hipermutación somática (fase de centroblastos) y la selección
darwiniana en base a la mayor afinidad de las variantes de Ig de membrana
de los centrocitos por unirse al Ag sobre las FDC
• Conforme pasa el tiempo va madurando la afinidad de los anticuerpos.
Como ya dijimos, el Ac formado al inicio de la respuesta no sólo suministra
protección, sino que parte de él se une a Ag, para formar
inmunocomplejos, que a su vez quedan retenidos sobre las células
dendríticas foliculares, y que "dirigen" la maduración de la afinidad en
fases más tardías de la respuesta primaria, y son predominantes durante la
respuesta secundaria.

54. Las células plasmáticas pueden tener dos
destinos:
• pueden permanecer en el órgano secundario donde se produjeron:
cuerdas medulares en el caso de ganglios, o pulpa roja en el caso del
bazo; en esas zonas hay macrófagos que ayudan a evitar que el
microorganismo salga del respectivo órgano.
• Algunos centrocitos abandonan el centro germinal y migran a la
médula ósea como plasmablastos, donde se terminan de diferenciar a
células plasmáticas.
• La médula es un órgano linfoide muy importante durante la respuesta
secundaria. De hecho, el 90% de las células plasmáticas residen en la
médula de los grandes huesos, donde secretan más anticuerpos y
viven más tiempo que sus "parientes" de bazo y ganglios.

55. Los mecanismos efectores que eliminan finalmente
al patógeno dependen del agente infeccioso
• Muchos virus son neutralizados extracelularmente por anticuerpos , y
las células enfermas infectadas son eliminadas por los linfocitos T
CD8+ (citotóxicos)
• Muchas toxinas bacterianas son igualmente neutralizadas por
inmunoglobulinas, principalmente de isotipo IgG.

56. • Para la mayoría de los bacterias extracelulares el mecanismo de
eliminación efectiva depende de las funciones secundarias del
anticuerpo: opsonización seguida de fagocitosis por macrófagos o
activación del complemento por la ruta clásica, con las secuelas
estudiadas oportunamente, incluyendo la eliminación de
inmunocomplejos .
• Las bacterias y protozoos intracelulares desencadenan mecanismos
celulares, principalmente respuestas de hipersensibilidad de tipo
retardado (con implicación de linfocitos TH2 = TDTH y macrófagos) y en
menor medida linfocitos TC