Transtornos de ciclo de la urea

Errores congénitos del metabolismo 1

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO
Erna Raimann, Verónica Cornejo

¿QUÉ SON LAS ENFERMEDADES
METABÓLICAS?
¿Cómo enfocaría desde el punto de vista
Los Errores Congénitos del Metabolismo clínico el diagnóstico de estas
(ECM) son enfermedades monogénicas, de enfermedades?
herencia autosómica recesiva en su mayoría.
La alteración en un gen produce un defecto Tomando en cuenta lo anteriormente
enzimático, que conduce a las alteraciones expuesto, dividiremos el diagnóstico de los
bioquímicas características de cada ECM. ECM en 2 grupos:
Estas alteraciones bioquímicas son
responsables de los fenotipos desadaptativos 1. ECM que se manifiestan en el período
propios de cada ECM. neonatal

Importante es
tener en cuenta
que la mayoría
de los ECM se
manifiestan en la
edad pediátrica,
desde las
primeras horas
de vida y hasta
la adolescencia.
Los síntomas y
signos más
frecuentes son
desnutrición,
convulsiones y
retardo mental.
Figura 1
La aparición de
la sintomatología puede ser muy aguda en el
2. ECM que producen síntomas en etapas
período neonatal ocasionando una
posteriores de la infancia.
emergencia clínica . En etapas posteriores de
la vida, en cambio, la presentación suele ser
¿Cuáles ECM se manifiestan en el
menos aguda. Esto no significa, sin
período neonatal?
embargo,, que las secuelas neurológicas y
nutricionales sean menores.


• Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de principalmente Valina, Isoleucina, Treonina y
Arce (Maple Syrup Urine Disease o Metionina, y piruvato. Los síntomas
MSUD) aparecen generalmente a las pocas horas o
• Acidurias Orgánicas días de vida en medio de una grave
• De Hiperamonemia quetoacidosis inexplicada. Presentan rechazo
• Tirosinemia Tipo ### de la alimentación, vómitos , compromiso de
• Galactosemia conciencia progresivo hasta el coma y
convulsiones. Las alteraciones bioquímicas
¿ Qué es y cómo se manifiesta la más frecuentemente encontradas son
Enfermedad de la Orina Olor a hipoglicemia, quetoacidosis con aumento del
Jarabe de Arce? Anion Gap, hiperamonemia, aumento del
ácido láctico, trombopenia, leucopenia y
Se produce por un defecto en la anemia. La determinación de ácidos
decarboxilación oxidativa de los orgánicos permite confirmar el diagnóstico.
quetoácidos de los 3 aminoácidos esenciales Las acidurias orgánicas más frecuentes son :
Valina, Isoleucina y Leucina (VIL). (Fig. 1). • Acidemia Propiónica, debida a un
Clínicamente se manifiesta por disfunción déficit de la enzima propionil CoA
cerebral aguda o crónica debida a la carboxilasa. Esta
acumulación de leucina y del metabolito 2- • enzima es dependiente de Biotina.
oxoisocaproato en sangre y tejidos. • Acidenia Metilmalónica, debida a un
Dependiendo de la intensidad del déficit déficit de la enzima Metilmalonil CoA
enzimático, la enfermedad se manifestará en Mutasa.
forma aguda o crónica. En la forma clásica, • Esta enzima es dependiente de la
los pacientes son normales al nacer y entre Vitamina B 12.
los 5 y 7 días de vida presentan rechazo de • Acidemia Isovalérica, producida por un
la alimentación, vómitos, compromiso de déficit de la enzima Isovaleril CoA
conciencia, convulsiones , episodios de deshidrogenasa. Estos pacientes tienen
hipertonía seguidos de hipotonía, orina y piel olor a “pie sudado”.
con olor a jarabe de arce o azúcar quemada, • Déficit Múltiple de Carboxilasas es
hipoglicemia refractaria al tratamiento y un defecto del metabolismo de la biotina
acidosis metabólica. Si el diagnóstico no se y produce disminución de actividad de las
realiza en este momento para iniciar el 4 carboxilasas dependientes de biotina:
tratamiento, los niños fallecen o quedan con Propionil coenzima A carboxilasa, 3
graves secuelas neurológicas. metilcrootonil coenzimo A carboxilasa,
Piruvato carboxilasa y Acetil coenzimo A
Los exámenes de laboratorio demuestran un carboxilasa. Existen 2 formas, la neonatal
gran aumento de VIL. debida a un déficit de la
Holocarbooxilasa Sintetasa cursa con
¿Qué son y cómo se manifiestan las acidosis metabólica grave con
Acidurias Orgánicas? convulsiones, alopecía y lesiones
cutáneas. La forma infantil tardía se debe
Este es un grupo de enfermedades debidas a a un defecto de la enzima Biotinidasa y
defectos en el catabolismo de aminoácidos, lleva en forma progresiva a un deterioro


neurológico con retardo, convulsiones, En el período neonatal, la rápida elevación
ataxia junto a lesiones de la piel, alopecía de amonemia produce anorexia, hipotonía,
y acidosis metabólica. (Fig.2). vómitos, letargia, hiperventilación con una
rápida progresión al
coma y convulsiones.
En etapas posteriores
de la vida, los
síntomas incluyen
anorexia, ataxia,
alteraciones
conductuales como
autoagresión e
hiperactividad,
vómitos y
compromiso de
conciencia en relación
Figura 2 a altas ingestas de
proteínas o cuadros
infecciosos.
¿Qué manifestacion clínica tiene el
Sindrome de Hiperamonemia? ¿Cuáles son las causas más frecuentes
que producen hiperamonemia en el
El amonio es un metabolito muy neurotóxico. recién nacido?
La sintomatología va a depender de cuán
elevados estén los niveles de amonio, de Las enfermedades que con mayor frecuencia
modo que en pacientes que han estado por producen hiperamonemia en el período
períodos prolongados en coma neonatal son las alteraciones del Ciclo de la
hiperamonémico, es posible encontrar atrofia Urea, las Acidurias Orgánicas que ya hemos
cerebral y ventriculomegalia. Existen varias mencionado, algunas infecciones graves y la
hipótesis que explican la neurotoxicidad del Hiperamonemia Transitoria
amonio. El amonio aumenta la permeabilidad
de la barrera hematoencefálica, produce una ¿Podría explicarnos en qué consiste el
depleción de los intermediarios del Ciclo de la Urea y qué enfermedades se
metabolismo energético celular, tiene efectos producen por los déficits enzimáticos de
citotóxicos sobre los agregados él?
microtubulares y altera los niveles de
aminoácidos y neurotransmisores. El El nitrógeno de las proteínas ingeridas a
neurotransmisor serotonina, derivado del través de la dieta que no es utilizado para
triptofano, se acumula al aumentar los niveles efectos anabólicos, es transformado en un
de amonemia, explicando la anorexia, 90% en urea. Esta urea es excretada en la
trastornos del sueño y la insensibilidad al orina. Si hay un déficit de una de las 5
dolor que presentan estos pacientes. enzimas del Ciclo de la Urea , se produce un


defecto en la producción de urea, por acción de la enzima Arginasa. Este
acumulándose nitrógeno en forma de amonio déficit se llama Argininemia. (Fig 3)

Las enzimas de
este ciclo son: la
Carbamilfosfat
osintetasa
(CPS), que tiene
2 coenzimas,
una
mitocondrial,
(CPS I) que
utiliza N-
Acetilglutamato
como activador
. La CPS II,
enzima del
citosol, utiliza
Glutamina como
donante de Figura 3
nitrógeno. Esta
última enzima es utilizada en la síntesis de Se debe tener en cuenta, que mientras más
pirimidina, siendo el ácido orótico su cerca de la incorporación del amonio en el
principal metabolito.El déficit enzimático de Ciclo de la Urea esté el déficit enzimático,
cualquier enzima que no sea la CPS, mayor será su elevación y por lo tanto,
produce un aumento del ácido orótico. La mayor gravedad revestirá la sintomatología.
segunda enzima del Ciclo de la Urea, la Se estima que la prevalencia global de las
Ornitina Transcarbamilasa (OTC), deficiencias de las 5 enzimas del Ciclo de la
también es mitocondrial, sintetiza Citrulina a Urea es de 1:30.000 Recién Nacidos. La
partir de carbamilfosfato y ornitina. La herencia de todas las enzimas es autosómica
Citrulina así formada pasa al espacio recesiva, salvo la OTC que se hereda ligada
extramitocondrial, donde se conjuga con al cromosoma X.
aspartato para formar ácido
argininosuccínico por acción de la ¿Qué se entiende bajo el nombre de
Argininosuccínico Sintetasa(AS). El Hiperamonemia Transitoria?
déficit de esta enzima se llama Citrulinemia
La vía metabólica prosigue con la enzima Este término se ha acuñado porque existe un
Arginino succínico Liasa (AL), cuya número de pacientes que presentan grandes
acción lleva a la producción de fumarato y elevaciones de amonemia en el período
arginina. El déficit de esta enzima recibe el neonatal y que evolucionan a la normalidad
nombre de Acidemia Argininosuccínica. en un lapso no superior a los 6-8 meses de
El último paso del Ciclo de la Urea conduce edad. La causa aún no es clara, podría
a la ruptura de la arginina en urea y ornitina deberse a inmadurez enzimática. Dentro de


los exámenes bioquímicos destaca sólo la se encuentran la galactosemia y la
elevación de la amonemia. Aminoácidos, intolerancia a la fructosa.
ácidos orgánicos, ácido orótico son
normales. Los niveles de amonemia, sin El tratamiento consiste en una dieta
embargo, deben ser controlados de igual restringida en Fenilalanina y Tirosina, la cual
forma que en las hiperamonemias disminuye el daño renal y hepático y el
hereditarias, pues el efecto neurotóxico es el raquitismo, salvo en la forma aguda en que
mismo. muchos no presentan mejoría. Para indicar el
tratamiento nutricional se utilizan las mismas
¿Cómo se produce la Tirosinemia Tipo recomendaciones que en la Fenilquetonuria.
### y cuáles son sus manifestaciones El transplante hepático es curativo y debiera
más importantes? efectuarse antes de que aparezca un
hepatoma. El momento en el cual
La Tirosinemia Tipo ### se debe a una transplantar, sin embargo, es difícil de
disminución de la actividad de la enzima decidir.
Fumarilacetoacetasa, la cual se distribuye
en todos los tejidos, pero en forma más Usted ha mencionado en este grupo
importante en el hígado. Se acumula etario a la galactosemia. ¿Podría
Fumarilacetoacetato y luego se transforma explicar cuál es la clínica de esta
en Succinilacetona, siendo su determinación enfermedad y cómo se produce?
la clave para confirmar el diagnóstico. Estos
metabolitos al acumularse dentro de la célula Se produce por un defecto en la
provocan muerte celular. metabolización del hidrato de carbono
galactosa. El 90% de los casos se debe a un
En la forma aguda, los síntomas aparecen en déficit de la enzima Galactosa-1P-Uridil
los primeros meses de vida y son anorexia, Transferasa. Esta es la forma clásica y a la
vómitos, diarrea e ictericia. Posteriormente que nos referiremos. También hay otros
aparece edema, ascitis y hemorragias con un defectos enzimáticos en la vía metabólica.
rápido deterioro que lleva a la muerte, Sin embargo la sintomatología es diferente y
independiente de la terapia que se utilice. En en general no compromete la vida del
esta etapa muchos pacientes desarrollan paciente. Esto sucede cuando se produce un
infecciones graves. déficit de Galactoquinasa o Epimerasa. El
Las formas subaguda y crónica aparecen déficit de Galactosa-1P- Uridil
entre los 6 meses y un año respectivamente y Transferasa produce acumulación de
en ellas predomina la hepatomegalia, Galactosa 1P, Galactosa y Galactitol. Estos
tubulopatía, raquitismo y finalmente metabolitos producen daño de múltiples
desarrollan hepatoma. parénquimas. (Fig. 4)

Los exámenes muestran aminoaciduria
generalizada, glucosuria, hiperfosfaturia y
niveles plasmáticos de Tirosina y Metionina
elevados. Dentro del diagnóstico diferencial


de tomar la muestra de
orina. El diagnóstico se
confirma midiendo
actividad de la enzima
Galactosa-1P-Uridil
Transferasa en sangre
total. Esta enzima es
estable a 4º C a lo
menos durante una
semana. La muestra se
puede tomar también
en una tarjeta de papel
filtro. En muchos
países se ha incluído
esta enfermedad en los
Figura 4 Programas de
Detección Neonatal
La clínica de la galactosemia, por lo tanto, es midiendo galactosa en la sangre o la enzima
muy grave. Son niños que nacen normales y en sangre recolectada en tarjeta de papel
después de las primeras alimentaciones con filtro.
leche materna o con fórmula presentan en
forma inexplicada inapetencia y vómitos. La respuesta a la suspensión de la leche es
Esto se complica rápidamente con ictericia, muy rápida con la desaparición de los
hepato- y esplenomegalia, edema y ascitis, síntomas. Sin embargo, el tratamiento a largo
hipoglicemia,rápido deterioro del estado plazo no logra prevenir todas las secuelas.
general con compromiso de conciencia y Se ha demostrado en varios estudios que a
convulsiones. Algunos de estos pacientes pesar del inicio precoz del tratamiento
desarrollan una sepsis a Escherichia coli nutricional, se encuentra insuficiencia ovárica
ocasionada por el daño a la mucosa intestinal y daño neurológico, especialmente dispraxia.
que se vuelve permeable a estos gérmenes.
A nivel tubular renal se produce una pérdida ¿ Estas enfermedades producen
importante de aminoácidos y glucosa. Si no verdaderos desastres metabólicos como
se sospecha el diagnóstico en forma muy usted ha manifestado. ¿Podría
precoz, los niños mueren por el daño explicarnos cuál es el tratamiento que se
hepático, renal y por la sepsis. debe utilizar para revertir esta grave
crisis?
El diagnóstico se sospecha midiendo
galactosa en la orina con cromatografía de El tratamiento de emergencia de los ECM
azúcares. Sin embargo, por el daño tubular tiene 2 objetivos principales: la remosión de
renal aparece también aminoaciduria toxinas y el anabolismo.
generalizada y glucosuria. La galactosuria
sólo se encuentra si el niño se hubiera La remoción de toxinas se logra con diálisis
alimentado con leche unas pocas horas antes peritoneal durante 24 a 48 horas o con


hemodiálisis o hemofiltración . Esto debe
utilizarse en caso de amonemias sobre 500 La enfermedad metabólica más frecuente de
ug% con compromiso de conciencia y del aparición posterior al período neonatal son
estado general como también en el caso de las Hiperfenilalaninemias, dentro de las
una grave acidosis metabólica. Las que destaca la Fenilquetonuria Clásica.
megadosis de vitaminas (Tiamina 50 mg/día, También presentan sintomatología clínica
Biotina 10 mg/día) y la L-Carnitina en dosis después del período neonatal los Defectos
de 100 y hasta 250 mg/kg/día también de ###-Oxidación de los Acidos Grasos.
contribuyen a remover los metabolitos Así mismo, se debe tener muy en cuenta que
tóxicos y deben ser utilizados siempre que cualquiera de los ECM que se manifiestan en
nos enfrentemos a una de estas emergencias. el período neonatal, también puede debutar
en etapas posteriores de la vida por tratarse
El anabolismo es fundamental para lograr el de defectos enzimáticos parciales o porque
equilibrio metabólico en estos pacientes. ha habido una selección de alimentos con
Esto se logra con mayor facilidad con bajo contenido de proteínas.
alimentación enteral contínua con una dieta
sin proteínas en base a polímeros de glucosa ¿Cómo se clasifican las
y triglicéridos de cadena mediana alcanzando Hiperfenilalaninemias y a qué se deben?
ingestas entre 120 y 130 Cal/kg/día. Sin
embargo, la alimentación parenteral es Las Hiperfenilalaninemias se producen por el
generalmente la primera indicación en estos déficit parcial o total de la enzima
pacientes, motivado por la gravedad de su Fenilalanina Hidroxilasa (FAH) o de su
cuadro. Se inicia con suero glucosado al cofactor, el complejo Dehidropteridina
10%, aportando 6-10 mg/kg/min y Reductasa. Dependiendo si el déficit
manejando la glicemia en 100 mg% enzimático es total o parcial, hablaremos de
aproximadamente, utilizando insulina si fuera una Fenilquetonuria Clásica o de
necesario. Se agrega lípidos de uso Hiperfenilalaninemia benigna o persistente
parenteral, entre 1-2 g/kg/día. Existen respectivamente. El defecto de esta enzima
mezclas de aminoácidos, por ejemplo sin impide la conversión del aminoácido
VIL, que pueden ser usados en la Fenilalanina (FA) en Tirosina., lo que lleva a
Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de la acumulación de FA y esto conduce a la
Arce. Esto no es lo habitual y el objetivo es apertura de vías metabólicas normalmente
lograr la estabilidad metabólica con rapidez inactivas, produciéndose catabolitos
para poder agregar la fórmula especial para neurotóxicos. La herencia es autosómica
cada enfermedad. Generalmente los recesiva y su incidencia es de 1:10 000
pacientes reciben durante algunos días parte Recién Nacidos. (Fig. 5)
de las calorías por vía parenteral mientras se
comienza la alimentación enteral.

¿Qué ECM se manifiestan en etapas
posteriores de la vida?


del Dr. Robert Guthrie
de un método de
inhibición bacteriana
(MIB), que permite, en
forma sencilla,
determinar los niveles
de FA desde los
primeros días de vida.
(15) De esta manera
se ha logrado conocer
la incidencia de la
Fenilquetonuria. El
Figura 5 promedio es de
1:10.000 Recién Nacidos (RN). Sin
¿Cuál es el cuadro clínico de la embargo, en Japón es de 1:110.000 RN y
Fenilquetonuria Clásica? en poblaciones con alta consanguinidad
como Turquía 1:2.600 RN. En Chile se ha
Esta enfermedad se caracteriza por tener logrado determinar la incidencia en 1:14.000
niveles de FA > 20 mg% y de Tirosina RN.
<5mg%. La actividad de FAH es <1%. Si
no es diagnosticada y tratada desde el Es importante tomar en cuenta el efecto
período neonatal, conduce a un retardo teratogénico de la FA durante el embarazo.
mental profundo. Los primeros síntomas Las mujeres que cursan un embarazo con
aparecen en los primeros meses de vida con niveles de FA >5 mg% corren el riesgo de
eccema rebelde a tratamiento, falta de tener un recién nacido con las siguientes
interés por el medio, convulsiones, anomalías: microcefalia, peso de nacimiento
frecuentemente espasmos masivos y olor a < 2500 g, cardiopatía congénita y
humedad. posteriormente, retardo mental. El riesgo es
mayor si la FA es >20 mg% y si el embarazo
Alrededor de los 6 meses se hace evidente se inició con estos niveles.
la presencia de retardo en el desarrollo. En
el niño mayor aparecen graves trastornos de ¿Cómo ha influído la Genética
conducta como agresividad, hiperactividad, Molecular en la mejor comprensión de la
rabietas y conductas autistas. Fenilquetonuria?

Sin embargo, con un diagnóstico precoz, Desde que se iniciaron los Programas de
antes del mes de vida, es posible prevenir Detección Neonatal de Fenilquetonuria, se
todas las secuelas antes descritas. Desde pudo ver que no todos los pacientes con
1963 se inició la detección neonatal de esta esta enfermedad presentaban un amplio
enfermedad, desapareciendo como causa de espectro de fenotipos, lo que concuerda con
retardo mental en los países que han niveles de FA muy variables. En primer lugar
implementado estos programas. Esto fue se midió actividad de FAH en biopsia
posible gracias al descubrimiento por parte hepática.


poder establecer un pronóstico de
su cuadro metabólico y podemos
entregar un adecuado consejo
genético a la familia. La Genética
Molecular ha permitido entender
las diferencias encontradas entre
pacientes con Hiperfenilalaninemia.

¿Qué son los Defectos de ###-
Oxidación de los Acidos Grasos
y cuál es su sintomatología?

Son alteraciones en la oxidación
mitocondrial de los ácidos grasos
(AG). (Fig.6). Son un grupo de
enfermedades descritas por primera
vez en 1973, pero la gran mayoría
se conoce sólo desde 1980. En la
actualidad se ha descrito 9 defectos
enzimáticos en esta vía metabólica.
La mayoría de ellos se manifiesta
como episodios de coma de ayuno
Figura 6 e hipoglicemia. En los menos
frecuentes, la sintomatología es debilidad
Se encontró que aquellos pacientes que muscular crónica y cardiomiopatía.
tenían actividad de FAH <1%, tenían niveles
plasmáticos de FA > 20 mg% Durante ayunos prolongados, es la oxidación
(Fenilquetonuria Clásica) y los con actividad de ácidos grasos (AG) la que provee la
de FAH entre 5-10%, mantenían niveles mayor parte de la demanda de energía. En
<10 mg% (Hiperfenilalaninemia Benigna). El los niños esta oxidación de AG se acelera a
grupo intermedio corresponde a las las 12-18 horas de ayuno, disminuyendo el
Hiperfenilalaninemias Persistentes. Sin consumo de glucosa, aportando energía para
embargo se encontró que no existía un límite la neoglucogénesis y para la síntesis de urea
preciso bioquímico o clínico entre los 3 y aportando energía que sustituye en parte el
grupos, sino que, más bien, se superponían. rol de la glucosa en el cerebro.
En los últimos años se ha descubierto que
esta heterogeneidad de fenotipos clínicos se El defecto más frecuente es el Déficit de
explica por una multiplicidad de mutaciones Acil-CoA Deshidrogenasa de Cadena
en el gen de la FAH y esto puede ocurrir Mediana. (MCAD). Estos pacientes son
incluso dentro de una familia. absolutamente normales mientras no son
sometidos a un período de ayuno
De esta manera se explica que determinando prolongado. Esto puede ocurrir durante una
la o las mutaciones de un paciente vamos a infección que produce inapetencia o


sencillamente si el niño toma desayuno muy son las enfermedades que se puede
tarde. El primer episodio ocurre en diagnosticar precozmente a través de
promedio a los 15 meses de edad. Este se ellos?
caracteriza por letargia y vómitos que
rápidamente progresan al coma y que puede La mayoría de las Enfermedades
conducir a la muerte súbita por paro Metabólicas cuando son diagnosticadas por
cardiorrespiratorio o edema cerebral. Un el clínico, ya han producido daño irreversible
25% de estos pacientes muere en el primer en múltiples parénquimas, especialmente en
episodio. En el exámen físico se puede el Sistema Nervioso Central. Por esta razón
encontrar una leve hepatomegalia. Los se han organizado Programas de Detección
exámenes muestran hipoglicemia y muy baja Neonatal, los que permiten realizar el
producción de cuerpos cetónicos, leve diagnóstico bioquímico antes que aparezcan
acidosis metabólica, Bicarbonato disminuído, los síntomas. El objetivo fundamental es
aumento de las transaminasas e examinar a toda la población de recién
hiperamonemia. La Biopsia hepática muestra nacidos, para lo cual es fundamental
aumento de los depósitos de grasa neutra. desarrollar programas de educación a la
La determinación de ácidos orgánicos comunidad para lograr coberturas cercanas
permite detectar una aciduria dicarboxílica. al 100%. De esta manera se logrará prevenir
el retardo mental que estas enfermedades
Entre los episodios, los pacientes son producen. La toma de muestra se realiza
normales desde el punto de vista clínico y entre las 48 y 72 horas de vida del niño
bioquímico, lo cual dificulta enormemente el desde el talón a una tarjeta de papel filtro
diagnóstico. Es importantísimo tomar todas donde se colocan las gotas de sangre que
las muestras durante el episodio, puesto que posteriormente serán procesadas con
si no, no se logrará confirmar este diferentes métodos. Esta técnica de la toma
diagnóstico. de muestra permite un fácil transporte de
ellas al laboratorio donde son analizadas
El pronóstico depende de un tratamiento
precoz. En el episodio agudo éste consiste Las enfermedades que se pueden
en administrar glucosa endovenosa, la cual al diagnosticar así son múltiples. Desde que en
aumentar los niveles de insulina, suprime la 1963 el Dr. Guthrie descubrió el MIB para
oxidación de ácidos grasos en músculo e FA, se han incluído el Hipotiroidismo
hígado. Debe usarse Suero Glucosado al Congénito, la Galactosemia, la Enfermedad
10% manteniendo glicemias sobre 100 de la Orina Olor a Jarabe de Arce, la
mg%. La recuperación puede no ser Hiperplasia Suprarrenal Congénita, Fibrosis
inmediata debido a los efectos tóxicos de los Quística del Páncreas, Homocistinuria y
AG. A largo plazo se debe evitar los otras enfermedades menos frecuentes. Los
episodios de ayuno de más de 10-12 horas. Programas incluyen la Fenilquetonuria y el
Hipotiroidismo Congénito en forma
obligatoria y muchos incluyen también la
Galactosemia.
¿Qué rol cumplen los programas de
Detección Neonatal de ECM y cuáles


¿ TIENEN TRATAMIENTO LOS
ERRORES CONGENITOS DEL ¿PUEDE DARNOS ALGUNOS
METABOLISMO ? EJEMPLOS EN CADA UNA DE
ESTAS SITUACIONES?
Se ha descrito alrededor de 250 Errores
Congénitos del Metabolismo (ECM) y Cuando se produce una acumulación de
muchos de ellos responden sustrato y ésta es una sustancia nutricional
satisfactoriamente a una Terapia esencial, como ocurre en las
Nutricional(TN), revirtiendo con ello su Aminoacidopatías; el TN esta orientado a
cuadro clínico característico y las restringir esta(s) sustancia(s). Un ejemplo
alteraciones bioquímicas existentes. El clásico es la restricción de Fenilalanina (FA)
óptimo resultado del manejo dependerá de en la Fenilquetonuria (PKU), o la limitación
la precocidad del diagnóstico y de un de la ingesta de los aminoácidos ramificados
sistemático control a través del tiempo. en la Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe
de Arce (MSUD).
El objetivo principal del TN es prevenir,
eliminar o revertir el daño neurológico que En la Disminución de un producto final, el
produce la alteración metabólica, lográndose TN considera la suplementación del
mantener a través de un balance metabólico, nutriente afectado para prevenir su
permitiendo que el niño se desarrolle física y deficiencia, ya que esto puede ser tan dañino
mentalmente normal. como la acumulación de la sustancia tóxica.
En la Citrulinemia, la Arginina se transforma
¿ COMO Y CUANDO SE DEBE en un aminoácido esencial, al no poder ser
REALIZAR EL TRATAMIENTO éste sintetizado en el Ciclo de la Urea.
NUTRICIONAL?
En la Suplementación de un cofactor,
De acuerdo al bloqueo metabólico y a la muchas vías metabólicas tienen como
alteración bioquímica producida, se pueden cofactor una vitamina y algunos ECM
establecer 4 situaciones posibles para iniciar responden satisfactoriamente a megadosis de
un TN : vitaminas. Esto se ocasiona por una
deficiencia del cofactor que activa la enzima.
1 Acumulación de sustrato Es así como dosis farmacológicas B12,
2 Disminución de un producto final mejora el cuadro clínico en la Homocistinuria
3 Suplementación de cofactores y en la Acidemia Metilmalónica.
4 Eliminación de una sustancia tóxica
Cuando se requiere eliminar una sustancia
El tratamiento debe ser iniciado nutritiva no esencial, que se ha transformado
inmediatamente después de haber en tóxica para el organismo, el TN es simple,
establecido el diagnóstico certero, para como ocurre con la Fructosa en la
prevenir o detener el daño neurológico que Intolerancia Herditaria a la Fructosa o la
producen estas patologías. Galactosa en la Galactosemia. Ambos
monosacáridos sustituibles por glucosa de la
dieta.


• Estimular vías alternas para disminuir la
¿CUALES SON LOS OBJETIVOS DEL acumulación de los precursores tóxicos:
TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN Como ocurre en la Acidemia Isovalérica,
LOS ERRORES CONGENITOS DEL donde se forma el complejo inocuo
METABOLISMO ? isovaleril-glicina, al suplementarse la dieta
con Glicina.
Diversos autores y de acuerdo a las
experiencia acumulada a través del • Suplementación de nutrientes que son
seguimiento de los niños con un ECM, se esenciales en los ECM, Ej.: L -Carnitina
han establecido los siguiente objetivos en el en las Acidurias Orgánicas o Tirosina en
TN : la PKU.

• Corregir el desbalance metabólico • Suplementación de Micronutrientes que
primario: Esto implica reducir la son inadecuadamente absorbidos o no
acumulación del sustrato tóxico a través son liberados de su apoenzima.: Como
de la manipulación dietaria. por ejemplo el Zinc en la
TABLA I

Enfermedad Terapia Nutricional
HIPERFENILALANINEMIA Restricción de Fenilalanina
TIROSINEMIA Tipo I Restricción de Fenilalanina y Tirosina, alta
ingesta de calorías
ENF. ORINA OLOR A JARABE ARCE Restricción aminoácidos ramificados,
suplementación Tiamina
ACIDURIA ISOVALERICA Restricción de Leucina; suplementación L-
Carnitina y Glicina
HOMOCISTINURIA Restricción de Metionina; suplementación
Cisteina, Piridoxina, Folato
BIOTINIDASA Suplementación Biotina
DEFICIT CARBAMIL FOSFATO SINT Suplementación Arginina, Ac.Benzoico,
Fenilacetato; restricción proteíca
ARGININEMIA Restricción proteíca, suplementación
aminoácidos esenciales y ornitina
CITRULINEMIA Restricción proteíca, suplementación Arginina,
Ac.Benzoico, Fenilacetato
Ac.PROPIONICA Restricción de Valina, Metionina Isoleucina,
Treonina; suplementación L-Carnitina y Biotina
Ac.METILMALONICA Restricción de Valina, Metionina, Treonina,
Valina; suplementación L-Carnitina, B12
Ac. GLUTARICA Tipo I Restricción de Lisina, Triptofano, suplementación,
L-Carnitina, Riboflavina

•


• Acrodermatitis Enteropática y la Biotina nutrientes. Por esta razón es necesario
en la deficiencia de Biotinidasa. realizar de rutina una o 2 veces al año
(hemograma, proteínas séricas, minerales
¿ QUE DEBE HACERSE UNA VEZ trazas, etc.).
ESTABLECIDO EL DIAGNOSTICO
PRECISO EN UN ERROR Evaluación Psicológica: Las mediciones
CONGENITO DEL METABOLISMO psicométricas son esenciales en el
? tratamiento de un ECM. Se aplican la
prueba de Bayley a niños menores de 30
Una vez establecido el diagnóstico certero e meses de edad y en niños mayores se usa la
identificado el bloqueo metabólico, se debe prueba de Stanford-Binet.
iniciar el TN correspondiente, realizando un
seguimiento sistemático y estricto en estos Sabemos que las alteraciones metabólicas
niños. Es así como en el Instituto de pueden ocurrir tanto a nivel de los
Nutrición y Tecnología de los Alimentos Aminoácidos (aa), de los Hidratos de
(INTA), Universidad de Chile, funciona un Carbono (HdeC) o de Lípidos (Lip).
Programa de Seguimiento para pacientes
con algún ECM, conformado por un equipo
multidisciplinario. En él se incluye: DE ACUERDO CON ESTO, ¿ UD.
NOS PODRIA MENCIONAR LOS
Evaluación clínica: Su frecuencia dependerá DIFERENTES TRATAMIENTOS
de la evolución del niño y de las dificultades NUTRICIONALES QUE SE APLICAN
en el manejo nutricional. Detección de signos EN LOS ERRORES CONGENITOS
carenciales, cuadros infecciosos, evaluación DEL METABOLISMO DE LOS
neurológica y desarrollo psicomotor. AMINOACIDOS?

Evaluación Nutricional: Se realiza Algunas Aminoácidopatías responden a
adecuación de nutrientes esenciales, ajuste tratamientos basados en dietas especiales,
de la sustancia tóxica, detección de restringiendo uno o más aminoácidos
deficiencias o excesos. Entrega adecuada de esenciales. Siendo su objetivo central, lograr
las leches especiales y su complementación un balance metabólico aportando lo
con alimentos naturales. Evaluación necesario para mantener un desarrollo
pondoestatural. normal y lo suficiente para no provocar
deterioro neurológico. La Fenilquetonuria
Evaluación Bioquímica: Incluye exámenes de (PKU) es una de las Aminoacidopatías más
sangre y orina para determinación de niveles estudiadas, existiendo mucha literatura que
de aminoácidos y sus metabolitos, a través demuestra la alta efectividad del TN en la
de cromatografía en papel, Análisis de prevención del retardo mental(RM). En la
Aminoácidos o Cromatografía Líquida de medida que ha ido avanzando la
Alta Presión (HPLC), Acidos Orgánicos, y investigación bioquímica y molecular, el
otros más específicos de acuerdo a la número de ECM que responden a la
enfermedad. Por efecto de la dieta especial, manipulación de la dieta es mayor (Tabla I).
es factible provocar deficiencias de otros


¿ PORQUE EN EL TRATAMIENTO requerimiento de FA en un niño con PKU,
NUTRICIONAL DE LA dependerá estrechamente de sus niveles de
FENILQUETONURIA, SE DEBE FA plasmática. Se ha demostrado que en los
RESTRINGIR EL AMINOACIDO primeros meses de vida, el niño PKU
ESENCIAL FENILALANINA ? requiere entre 20 a 70 mgFA /Kg/día,
ingesta que disminuirá después de los 3
Sabemos que esta enfermedad es producida meses de vida, producto de la
por la deficiencia o ausencia de la enzima desaceleración del crecimiento que ocurre en
Fenilalanina Hidroxilasa (FAH), quien este período de la vida. Estos pueden llegar
metaboliza el aminoácido Fenilalanina(FA) a hasta 15 mgFA/Kg/día en la PKU clásica (
Tirosina (Tir), produciéndose la acumulación Tabla II).
de éste aminoácido, apareciendo ciertos
metabolitos altamente neurotóxicos. ESTA COMPROBADO QUE
Tabla II
RECOMENDACION DE NUTRIENTES EN LAS HIPERFENILALANINEMIAS
NUTRIENTES
EDAD FA TIR PROT CAL LIQ
mg/kg/d mg/kg/d g/kg/d ml/kg/d ml/kg/d
0 > 3 ms 20 - 70 300 - 350 3.5 - 3.0 145 - 95 160 - 135
3 < 6 ms 20 - 45 300 - 350 3.5 - 3.0 145 - 95 160 - 120
6 < 9 ms 15 - 35 250 - 300 3.0 - 2.5 135 - 80 145 - 125
9 < 12 ms 10 - 35 250 - 300 3.0 - 2.5 135 - 80 135 - 120

dieta consistirá en restringir la FA entre los REALIZANDO UN ESTRICTO
250 a 500 mg/día, para mantener los niveles CONTROL, EL NIÑO
plasmáticos de este aminoácido entre los 2 y FENILQUETONURICO SE
6 mg%. La Recommended Dietary DESARROLLA NORMALMENTE ?
Allowance (RDA), ha establecido tablas de
recomendaciones de nutrientes para los Muchos son los estudios realizados en niños
ECM. Es importante señalar que el PKU diagnosticados precozmente que han


sido seguidos por largos períodos, esta razón, que los padres deben recibir
demostrándose que el diagnóstico precoz y educación nutricional frecuentemente,
el tratamiento nutricional estricto, permiten al orientada al conocimiento de la patología y al
niño desarrollarse normalmente, previniendo aprendizaje, para lograr un buen manejo
con ello el daño neurológico que esta nutricional durante estos períodos.
patología produce. Un estudio colaborativo
realizado en Los Angeles, California, ¿QUE SIGNIFICA UNA DIETA
demostró que 111 niños PKU detectados y RESTRINGIDA EN FENILALANINA?
tratados adecuadamente durante 4 años,
presentaron un crecimiento físico y mental Esto implica la prohibición de alimentos de
totalmente normal. No obstante, aquellos origen animal tales como: carnes, leche y
niños que tuvieron niveles de FA plasmática derivados, pollo, pescados, mariscos y
superiores a 8 mg%, durante su seguimiento leguminosas, por su alto contenido de FA.
en repetidas ocasiones, presentaron un Alimentos como cereales, frutas y verduras
Coeficiente Intelectual inferior a aquellos deben ser cuidadosamente controlados,
niños que mantuvieron niveles de FA < a 8 conociéndose exactamente su contenido de
mg%. FA. Para dar un adecuado aporte de
calorías y principalmente de proteínas, es
Importante es señalar que cuadros imprescindible que el niño reciba un sustituto
infecciosos intercurrentes, u otro estres; se lácteo especial, al cual se le ha extraído parte
induce a catabolismo proteíco endógeno, o su totalidad este aminoácido FA.
produciéndose aumento de los niveles de FA
plasmática, que si no son detectados Considerando que la dieta no cubre las
rápidamente y controlados adecuadamente recomendaciones de diferentes nutrientes,
pueden dejar secuelas neurológicas. Es por como Calcio, Fierro, Zinc y Vitaminas del

TABLA III
CORRELACION ENTRE EL FENOTIPO Y GENOTIPO EN
LA HIPERFENILALANINEMIAS
Clasificación Actividad
Fenotipo Enzimática Tolerancia Mutación
HFA (%)
Clásica <1 < 20 R243X - P281L
R158Q - R408W
IVS12 - IVS10
Moderada 1 - 50 20 - 25 E208K - 6348V
R261A - R158Q
I65T
Benigna > 50 > 25 Y414C - F39L
G46S


complejo B, se hace necesario dar establecer una correlación entre mutación
suplemetación de todos ellos en dosis existente (Genotipo) y la tolerancia a la FA
farmacológicas. Estudios realizados por dietaria (Fenotipo). Anteriormente se había
diversos autores, han demostrado que la establecido esta correlación con la actividad
mitad de los niños en tratamiento, tienen enzimática residual de la enzima FAH (Tabla
deficiencias subclínicas de Zinc en plasma. III).
Un estudio realizado recientemente por la
Unidad de Genética y Enfermedades ¿HASTA CUANDO DURA EL
Metabólicas del INTA, demostró que la TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN
dieta de 17 niños PKU detectados LA FENILQUETONURIA ?
precozmente, no cubría las necesidades de
estos 4 nutrientes, notándose una marcada Esta es una pregunta muy discutida, pero la
deficiencia de Zinc (47% cobertura de gran mayoría de los investigadores han
acuerdo a las recomendaciones de la RDA). recomendado mantener la dieta por toda la
No obstante otros nutrientes no sufren vida. Esto se debe a que estudios
modificaciones, es así como la vitamina E, prospectivos en pacientes que dejaron la
mantiene concentraciones normales a pesar dieta a los 6 años, 8 años y a los 12 años de
de la alta ingesta de ácidos grasos edad, demostraron descensos en el CI.
poliinsaturados.
En niños mayores, la HFA produce cambios
¿TODAS LAS conductuales y déficit atencional,
HIPERFENILALANINEMIAS SE sintomatología que se revierte cuando se
TRATAN DE IGUAL FORMA ? instaura nuevamente la dieta restringida en
FA. Esto se debe a que la
La clasificación de Hiperfenilalaninemias hiperfenilalaninemia, altera la síntesis de
(HFA) se basa en los niveles iniciales de FA Serotonina e inhibe la L-Dopa, por
al momento del diagnóstico. Es así como las competencia entre la Tirosina Hidroxilasa y
HFA benignas o transitorias que presentan Triptófano Hidroxilasa.
niveles de FA inferiores a 10mg%, no
requieren de una dieta restringida en FA. No En mujeres PKU, la mantención del
obstante, igualmente deberán ser tratamiento tiene otro fundamento. Se ha
controlados sus niveles de FA plasmática, visto que mujeres PKU que estaban sin
hasta que éstos se normalicen. tratamiento y se embarazaron, tuvieron
recién nacidos con malformaciones
En la HFA persistente los niveles de FA se congénitas, demostrándose posteriormente
mantienen entre 4 y 19 mg%, es necesario que la hiperfenilalaninemia materna actúa
iniciar una dieta restringida en este como teratógenos para el feto. El transporte
aminoácido, pero se diferenciará de la PKU activo de los aminoácidos desde la placenta
clásica por presentar una tolerancia mayor al feto, hace que las concentraciones
de FA (35-50 mg/kg/día). plasmáticas de FA sean 2 a 3 veces
superiores a los que la madre posee. Esto
Con los últimos avances en el estudio significa que la madre PKU que desee tener
molecular en las HFA, se ha podido hijos, debe mantener niveles séricos de FA


inferiores a 6 mg% para obtener un normal de estos 3 aminoácidos. Esto inducirá a la
desarrollo de su hijo. La dieta en éste acumulación de VIL y sus quetoácidos.
período significa una restricción de FA muy
Si el diagnóstico se hace después de los 10
estricta (20-30 mg FA/kg/día), donde el días de vida, será necesario realizar
suplemento lácteo es esencial ya que será el hemodiálisis o dialisis peritoneal. Durante la
único aportador de proteínas para el feto en fase aguda de la enfermedad, se debe
crecimiento. Además debe ser suplementada suspender el aporte de proteínas y
con Tir (300-400mg/día), Fierro, Zinc y proporcionar sólo un sustituto lácteo especial
Vitaminas. sin VIL. Junto con esto debe darse una
mayor cantidad de calorías (150 a 170
La dieta es efectiva cuando se inicia antes de cal/Kg/día).
dos meses de la concepción y se mantiene
ésta durante todo el embarazo. El propósito de esta terapia intensiva es
inducir anabolismo y descender rápidamente
ENTRE LAS AMINOACIDOPATIAS las concentraciones de VIL y sus
SE ENCUENTRA LA ENFERMEDAD quetoácidos que son altamente neurotóxicos.
DE LA ORINA OLOR A JARABE DE
ARCE (MSUD), ¿ PODRIA SABEMOS LO QUE SE DEBE HACER
CONTARNOS SOBRE EL MANEJO EN EL PERIODO AGUDO, PERO ¿
NUTRICIONAL QUE REQUIERE CUAL ES LA TERAPIA
ESTA ENFERMEDAD ? NUTRICIONAL A LARGO PLAZO EN
LA ENFERMEDAD DE LA ORINA
TABLA IV
NIVELES PLASMATICOS DE VALINA, ISOLEUCINA Y LEUCINA (VIL)
EN NIÑOS CON ENFERMEDAD
DE LA ORINA OLOR A JARABE DE ARCE
Aminoácido umol/L mg/dl
Valina 95 - 300 1.1 - 3.5
Isoleucina 35 - 105 0.5 - 1.4
Leucina 85 - 190 1.1 - 2.5
Aloisoleucina 0.0 - 0.0 0.0 - 0.0
Alanina 275 - 450 0.7 - 4.0

Esta patología se produce por la alteración OLOR A JARABE DE ARCE ?
en el metabolismo de los aminoácidos Durante la etapa crónica, el objetivo
ramificados (Valina, Isoleucina y Leucina principal es mantener las concentraciones
(VIL)). Por la ausencia del complejo plasmáticas de VIL dentro de los rangos de
enzimático que decarboxila los quetoácidos normalidad y lograr un crecimiento y


desarrollo adecuado. Los niveles de los Isoleucina exclusivamente con la dieta. En
aminoácidos ramificados deben mantenerse los primeros años de vida será necesario
entre los rangos mostrados en la Tabla IV. suplementar la dieta con aminoácidos libres:
L-Valina y L-Isoleucina para evitar
Se ha demostrado que pacientes con MSUD deficiencias secundarias de estos dos
en su forma Variante o Intermitente, quienes aminoácidos.
presentan un porcentaje mayor de actividad
del complejo multienzimático, pueden Las recomendaciones de estos 3
responder satisfactoriamente a megadosis aminoácidos varían de un niño a otro,
orales de Tiamina (100- 1000 mg/día). influyendo la velocidad de crecimiento, el
déficit enzimático y la edad. Los lactantes
tienen requerimientos superiores a los niños
Considerando que los aminoácidos mayores por unidad de peso, pero estos irán
ramificados son esenciales, no pueden ser disminuyendo desde los 3 meses de edad.
extraídos de la dieta, resulta importante Es importante monitorear los niveles
establecer rápidamente los requerimientos de plasmáticos de VIL para detectar
estas sustancias nutritivas en el niño. La precozmente deficiencia o excesos de estos
prescripción nutricional en la MSUD incluye aminoácidos (Tabla V) .
el aporte necesario de VIL, proteínas,
calorías y líquidos diarios. El ajuste de la ¿ QUE OCURRIRIA SI LA DIETA NO
ingesta de los aminoácidos ramificados de ALCANZARA A CUBRIR LOS
los alimentos, se realizará semanalmente al REQUERIMIENTOS DE
comienzo de la terapia; luego cada 15 días ESTOS AMINOACIDOS POR
durante los primeros 6 meses de vida. La PERIODOS PROLONGADOS ?
ingesta se irá adecuando de acuerdo al
apetito del niño, crecimiento y los resultado Sabemos que el aminoácido Leucina es
del análisis bioquímico de los VIL y sus limitante en la dieta de los niños MSUD, lo
quetoácidos. que inducirá a no alcanzar a cubrir los
requerimientos de los otros dos
La Leucina es uno de los aminoácidos que aminoácidos. Si la dieta no es ajustada de
se encuentra en mayor cantidad en los acuerdo a los niveles plasmáticos de VIL, se
alimentos naturales, transformándose en provocará una deficiencia secundaria de
limitante para el tratamiento, siendo Valina y/o Isoleucina.
imposible cubrir las necesidades de Valina e
TABLA V

RECOMENDACIONES DE NUTRIENTES EN ENFERMEDAD DE ORINA
OLOR A JARABE DE ARCE
EDAD VAL ISOL LEU PROT CAL
meses mg/kg/d mg/kg/d mg/kg/d g/kg/d cal/kg/d
0<3 42 - 70 36 - 60 60 - 100 3.5 - 3.0 145 - 95
3<6 35 - 60 30 - 50 50 - 85 3.5 - 3.0 145 - 95
6<9 28 - 50 25 - 40 40 - 70 3.0 - 2.5 135 - 80
9 < 12 21 - 38 18 - 33 30 - 55 3.0 - 2.5 135 - 80


El déficit prolongado de Isoleucina puede se indica mantener una restricción relativa de
producir: VIL. Sabemos que los alfa quetoácidos de
los aminoácidos ramificados son
• Perdida o NO ganancia de peso neurotóxicos, por lo que se ha postulado que
• Decoloración de la mucosa bucal ellos probablemente interferirían con el
• Fisuras en la comisura de labios consumo de oxígeno y la producción de
• Temblor de extremidades ATP a nivel cerebral, lo que podría
• Disminución plasmática de Colesterol e repercutir en el desarrollo del niño, siendo
Isoleucina ésta una razón válida para mantener un
• Aumento en plasma de Lisina, control cercano durante toda la vida en
Fenilalanina, Serina, Tirosina, Valina todas las formas de MSUD.
• Descamación de piel, si es por mucho
tiempo ¿ EN QUE CONSISTE EL
TRATAMIENTO AGUDO Y
En relación al déficit de Valina, se puede CRONICO EN LAS ALTERACIONES
producir: DEL CICLO DE LA UREA ?

• Pérdida del apetito Durante el Período Agudo, el tratamiento
• Mareos intensivo dependerá de los niveles de amonio
• Irritabilidad excesiva iniciales del niño. Si estos se encuentran
• Llanto persistente sobre los 600 ug% (350 umol/L), será
• Pérdida de peso o problemas en ganarlo necesario aplicar dialisis peritoneal para
• Disminución albúmina plasmática hacerlos descender rápidamente. Después
de la dialisis, debe aportar L -Arginina por
Una restricción de VIL mayor a lo requerido vía parenteral o enteral.
o un desbalance con en el resto de los
aminoácidos por períodos prolongados, Si el niño tiene niveles de amonio inferiores a
llevará a la aparición de anemia, 600 ug% y se encuentra en buen estado
descamación de piel, diarrea y/o a una general, existe la posibilidad de tratarlo a
detención del crecimiento físico del niño. través de una dieta por vía parenteral y/o
enteral. Esta consistirá en dar un aporte
¿ HASTA CUANDO DURA EL calórico desde 150 cal/kg/día, en base a
TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN suero glucosado al 10 o 20 % y lípidos
LA ENFERMEDAD DE LA ORINA parenterales (2-4 g/kg). Se suspenderán las
OLOR A JARABE DE ARCE ? proteínas hasta que los niveles de amonio
desciendan por debajo de 100ug%. Será
Por la gravedad que tiene la necesario aportar además, L-Arginina (350-
descompensación en la MSUD clásica, estos 500 mg/kg/día).
pacientes no pueden abandonar nunca la
dieta. Se ha notificado que niños con la Una vez que el paciente ha normalizado los
forma intermitente que se encontraban sin niveles de amonio (< 100 ug%), se inicia el
dieta, fallecieron durante cuadros infecciosos TN Crónico, cuyos objetivos son:
intercurrentes. Por esta razón, en estos niños


• Mantener niveles de amonio lo más lograr el balance metabólico y permitir un
cercano a lo normal, reduciendo sus desarrollo normal (Tabla VI).
precursores. Se logra dando una ingesta
de proteínas que fluctuará entre 0.5 a 1.5
g/kg/día. Actualmente se usan leches
especiales que contienen sólo ¿ COMO SE REALIZA LA
aminoácidos esenciales. PLANIFICACION DEL
• Corregir el déficit de Arginina, excepto TRATAMIENTO NUTRICIONAL A
en la ARGININEMIA LARGO PLAZO EN LAS
• Usar mecanismos alternativos de ALTERACIONES DEL CICLO DE LA
pérdidas de nitrógeno de desecho. Se UREA ?
favorece con el Benzoato de Sodio,
Fenilacetato o Fenilpiruvato. La En esta prescripción nutricional, se debe
administración de Folato promueve la incluir las cantidades diarias de proteínas,
síntesis de Glicina a partir de Serina, calorías, líquidos, L-Arginina y ácido
evitándose una depleción de Glicina. La benzoico. La ingesta de proteínas dependerá
suplementación de Piridoxina favorece la de los niveles de amonio y su correlación
transaminación. con el crecimiento del niño. Las
• Acelerar la excreción renal de recomendaciones de este nutriente se han
metabolitos intermediarios. La basado en las pérdidas obligatorias de
suplementación de L-Arginina, aumenta nitrógeno y a las necesidades para
la excreción de Citrulina y de ácido crecimiento.
Arginosucinico.
Es importante señalar que las proteínas
Los niveles de aminoácidos en las indicadas en este tratamiento, serán de alto
alteraciones en el Ciclo de la Urea, deben valor biológico, como leche o clara de
mantenerse dentro de ciertos rangos para huevo.


En relación a la ingesta de calorías, las El control de amonio al inicio del tratamiento
recomendaciones formuladas están por debe ser ejecutado una vez al día, luego una
sobre lo normal, para prevenir el vez a la semana o cada 15 días, por los
catabolismo proteíco endógeno y permitir primeros 6 meses de vida; esto dependerá
TABLA VI

NIVELES DE AMINOACIDOS EN LAS
ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA.
(EVALUADOS: 2-4 hrs. postprandial)
Aminoácido umol/L mg/dl
Arginina 100 - 50 1.75 - 2.6
Ac. Aspártico 14 - 50 0.18 - 0.67
Citrulina 30 - 128 0.52 - 2.24
Glutamina 335 - 755 4.90 - 11.04
Glicina 100 - 170 0.75 - 1.28
Serina 100 - 170 1.05 - 1.79

que las pocas proteínas que el niño recibe, de la evolución del niño y del manejo
vayan a la formación de estructuras. Los dietético por parte de los padres.
Hidratos de Carbono no deben ser Posteriormente se realizará una vez al mes.
superiores al 60%, para no producir Si se detecta un aumento de amonio, será
cambios en los lípidos plasmáticos. necesario descubrir la causa que lo provoca,
(Tabla VII). puede ser un cuadro infeccioso, un aumento
de la ingesta de proteínas o simplemente que
¿ COMO EVALUA UD., SI EL sus requerimientos nutricionales
TRATAMIENTO NUTRICIONAL disminuyeron.
INDICADO ES EL ADECUADO
PARA EL NIÑO CON UNA
ALTERACION DEL CICLO DE LA
UREA ?

Como en todas las Aminoacidopatías, es
necesario realizar determinaciones
bioquímicas para poder conocer si el TN es
el adecuado. Es por esta razón, que el
paciente debe mantenerse en un Programa
de Seguimiento para detectar precozmente
problemas de exceso o déficit de nutrientes.


Si los niveles de amonio han aumentado al aumentando su ingesta en un 10% y
doble (200 ug%), deberá disminuirse el revaluando sus niveles en suero en 7 días. La
aporte de proteínas en un 10% y revaluar los hiperglicinemia, puede ser el primer
niveles de amonio en 1 o 2 días. Si el amonio indicador de hiperamonemia. En este caso
después de este cambio dietético se deberá indicarse examen de amonio y
mantiene en el límite superior de lo normal, disminuir las proteínas en 10%, si éste se
será necesario volver a disminuir la ingesta encuentra elevado.
de proteínas en un 10 %. Debe señalarse
que una restricción de proteínas mayor de lo La restricción proteíca produce supresión de
necesario, puede inducir a aumento de fuentes de vitaminas y minerales siendo
niveles de amonio exclusivamente por necesario suplementar la dieta con fierro,
TABLA VII
RECOMENDACION DE PROTEINAS Y CALORIAS EN LAS
ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA
Edad Proteínas* Calorías
meses g/kg/d cal/kg/d
0<3 1.6 - 1.4 130 - 145
3<6 1.4 - 1.3 125 - 145
6<9 1.3 - 1,2 120 - 125
9 < 12 1.2 - 1.0 115 - 135
1 < 4 año 1.0 - 0.9 110 - 120
4 < 7 año 0.9 - 0.8 100 - 110
* La cantidad de proteína ser puede aumentada, si recibe Benzoato de sodio, Fenilacetato sódico
o Fenilbutirato sódico

catabolismo. Para evitar esta situación, el vitaminas, zinc para evitar deficiencias
monitoreo de niveles de amonio debe ser secundarias.
frecuente para ir ajustando rápidamente y
llegar a la indicación entregada antes de la UD. MENCIONO QU UNA DE LAS
descompensación. Cuando se realiza este CAUSAS DE HIPERAMONEMIA
tipo de restricción proteíca, debe ERAN LAS ACIDURIAS
considerarse un aumento automático de ORGANICAS, ¿ PODRIA
calorías. REFERIRSE A ELLAS ?

Junto con los niveles de amonio, es Son un grupo de ECM ocasionados por una
imprescindible conocer los niveles de los alteración en el metabolismo de los
aminoácidos, ya que si estos se encuentran aminoácidos Valina, Isoleucina, Leucina,
por debajo de los límites bajos (Tabla VI), Metionina, Treonina y Lisina, lo que inducirá
se producirá un desbalance entre a un cuadro clínico y bioquímico
aminoácidos, induciéndose a catabolismo. característico. Nos referiremos a dos de
Se corrige el déficit de aminoácidos,


ellas: Acidemia Propionica (AP) y Acidemia aminoácidos restringidos. Los niveles de
Metilmalónica (AMM). estos aminoácidos deben mantenerse rangos
normales, para evitar catabolismo por
Tanto en la AP y en la AMM, la vía deficiencia, siendo necesario ser
metabólica alterada es la de catabolización monitoreados frecuentemente hasta lograr un
de los aminoácidos: Valina, Metionina, equilibrio entre ellos.
Treonina e Isoleucina. En la AP hay ausencia
de la enzima Propionil CoA Carboxilasa, ¿ EN QUE CONSISTE EL
acumulándose el metabolito Propionil CoA. TRATAMIENTO CRONICO EN LA
La AMM es causada por deficiencia de la ACIDEMIA PROPIONICA Y EN LA
Metilmalonil CoA Mutasa se acumula el ACIDEMIA METILMALONICA ?
Malonil CoA. Ambos metabolitos por su alta
toxicidad producen un desbalance La dieta consiste en restringir los precursores
metabólico catastrófico; si no son removidos de los metabolitos: ácido Propiónico y ácido
rápidamente se producirán daños Metilmalónico, siendo su objetivo principal
neurológicos severos y/o la muerte. mantener la homeostasis bioquímica. Durante
TABLA VIII
NIVELES PLASMATICOS DE AMINOACIDOS
EN LA AP Y AMM
Aminoácidos umol/L mg/dl
Glicina 115 - 290 0.9 - 2.2
Isoleucina 35 - 105 0.5 - 1.4
Metionina 18 - 45 0.3 - 0.7
Treonina 55 - 250 0.7 - 3.0
Valina 95 - 300 1.1 - 3.5

el seguimiento debe prevenirse el
Al igual que en las alteraciones del Ciclo de catabolismo y la aparición de quetosis. Evitar
la Urea, durante la fase aguda deberá ayunos prolongados y mantener una
aplicarse dialisis peritoneal o hemofiltración adecuada hidratación.
para extraer los metabolitos mencionados.
En este período, el manejo nutricional se Los signos bioquímicos característicos en
basa en una dieta sin proteínas, con alto estas patologías son la hiperamonemia,
aporte de calorías (150cal/Kg/día), hiperglicinemia, ocasionados por la
suplentación de Biotina (10mg/día) en la AP acumulación del ácido Propiónico o
y B12 (1mg/día) en la AMM, L -Carnitina Metilmalónico en la mitocondria. Esto induce
(150 a 200 mg/Kg/día). a inhibición de algunas enzimas que
participan en el catabolismo del amonio,
Una vez que se ha logrado el balance como de enzimas que transforman o
metabólico, se iniciará la introducción de los degradan la glicina. Estas dos sustancias son


tóxicas para la célula y deben ser removidas.
Para ello se utiliza L-Carnitina, que ayudará • El déficit de Treonina producirá
a extraer ambos metabolitos , a través de la detención en la ganancia de peso, glositis,
formación del complejo Acil-Carnitina, el enrojecimiento de la mucosa bucal.
cual será eliminado por vía urinaria. Disminución de Treonina y globulina en
plasma.
La dieta prohibe todos los alimentos
de origen animal y leguminosas, lo que hace • En un bajo aporte de Valina se detecta:
imprescindible el uso de leches especiales a anorexia, mareos, irritabilidad, llanto
las cuales se les ha extraído estos 4 persistente, perdida de peso, y
aminoácidos. De esta forma se dan disminución de la albúmina plasmática.
cumplimientos a los requerimientos de
calorías y principalmente de proteínas. Una de las principales actividades
Mantener los niveles plasmáticos dentro de que se realizan durante el seguimiento en las
rangos de normalidad es una tarea difícil, ya Acidemias Orgánicas, al igual que en el resto
que estos niños son muy lábiles los 2 de las Aminoacidopatías, es la entrega de
primeros años de vida (Tabla VIII). educación alimentaria clara y frecuente. Se
realiza con el fin de favorecer el resultado del
¿ SE PRODUCEN DEFICIENCIAS EN tratamiento nutricional. Para dar
ESTAS ENFERMEDADES ? cumplimiento a este objetivo, se han creado
diversas tablas de contenidos de nutrientes,
Una dieta mal controlada puede folletos educativos orientados a entender
producir deficiencias que serán tan dañinas cada una de estas patologías, los cuales son
como los excesos. A través del seguimiento usados en el Policlínico del INTA.
de estos pacientes, se ha podido detectar
que cada uno de estos aminoácidos produce EN LOS ERRORES CONGENITOS
efectos adversos cuando su ingesta está por DEL METABOLISMO DE LOS
debajo de los recomendado y se hacen más HIDRATOS DE CARBONO:
evidentes cuando se mantienen estas ¿ EL TRATAMIENTO EN LA
depleciones en el tiempo. GALACTOSEMIA ES TAN
EFECTIVO COMO EN LAS
• La deficiencia de Isoleucina produce AMINOACIDOPATIAS ?
pérdida de peso, la mucosa bucal se
decolora, aparecen fisuras en la comisura Una de las patologías más frecuentes
labial, temblor de extremidades, en el metabolismo de los Hidratos de
disminución plasmática de Colesterol e Carbono es la Galactosemia. La Lactosa es
Isoleucina; aumento de Lisina, un disacárido que al ser hidrolizado por la
Fenilalanina, Serina, Tirosina y Valina. Lactasa en el intestino delgado, genera una
molécula de glucosa y otra de galactosa. La
• La carencia de Metionina, disminuye su metabolización del monosacárido galactosa
concentración plasmática y la de ocurre principalmente en el hígado, donde es
colesterol; hay aumento de Fenilalanina, transformada en glucosa.
Prolina, Serina, Treonina y Tirosina.


La Galactosemia se produce por la UDP-Gal en eritrocito. Junto con esto se ha
alteración en la metabolización de Galactosa, demostrado que lograr mantener una dieta
debido a la deficiencia o ausencia de la libre de Galactosa es casi imposible; ya que
enzima Galactosa Uridil Transferasa, muchas frutas y verduras contienen galactosa
acumulándose Galactosa, Galactitol y libre en su composición química, la que
Galactosa- 1- Fosfato en líquidos y tejidos. podría estar jugando un rol preponderante
La presencia de estos metabolitos dará en estas disfunciones específicas.
curso a la sintomatología clásica de esta
enfermedad, que si no es detectada y tratada ¿ EN QUE CONSISTE LA DIETA DE
oportunamente puede producir la muerte o UN NIÑO GALACTOSEMICO Y
dejar graves secuelas como el RM y la HASTA CUANDO DEBE
ceguera. MANTENERSE ?

El objetivo de este tratamiento es Debe eliminarse la Galactosa de la
prevenir o revertir la sintomatología. La dieta dieta. Este es un monosacárido que puede
consiste en eliminar de la alimentación la ser reemplazado por otro Hidrato de
Lactosa y Galactosa, resultando de fácil Carbono. La dieta excluye todas las leches
manejo el primer año de vida, ya que animales (vaca, humana etc.), alimentos
durante esta etapa sólo significa prohibir la preparados con productos lácteos (queso,
leche y sus derivados cambiándola por leche crema, yogurt etc.), medicamentos que
de soya u otra leche libre de Galactosa (AL- tengan como excipientes galactosa y todo
110, Prosobee, Nursoy, etc.). alimento al cual se desconozca su
composición.
Diversos autores han demostrado
que el tratamiento no es totalmente efectivo, Como la dieta permite alimentos de
aunque éste se inicie en el período neonatal. origen animal, cubrir los requerimientos
Una de las alteraciones que se mantiene es la proteicos no es un problema. Las
disfunción ovárica, que podría deberse a que recomendaciones de proteínas y calorías son
durante el embarazo la galactosa materna iguales a las de un niño normal.
cruza la barrera placentaria provocando el
daño al feto. La dieta deberá mantenerse toda la
vida, debido a que la Galactosa producirá
Se ha visto, en niños tratados Galactitol y el riesgo de producir cataratas
precozmente y con dieta, problemas de ocurre en cualquier momento de la vida.
lenguaje (dispraxia), alteraciones del Durante la adolescencia o adultez se
pensamiento abstracto y de percepción permiten algunas pequeñas transgresiones,
visual. Se han propuesto algunas hipótesis pero es necesario mantener niveles de GAL-
para justificar esto. Una de ellas, es que la 1-Fosfato en eritrocito inferior a 2 mg/dl.
alteración metabólica induce a déficit de

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