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1. REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN
Dr. José Otegui
Prof. Agdo. de Fisiopatología
Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina
Universidad de la República, Montevideo

2. ESTÍMULOS AGRESIVOS
(Eventos “estresantes”, “estresores”)
Cualquier estímulo que amenace alterar el equilibrio
fisiológico (homeostasis)
• Físicos (traumatismos)
• Biológicos (infecciones)
• Químicos (intoxicaciones)
• Ambientales (desastres naturales)
• Sociales (violencia física o psicológica, carencias)
• Diversos (enfermedades crónicas, cáncer)

3. CONSECUENCIAS DE LA AGRESIÓN
Dependen de:
- Intensidad del agente agresor
- Capacidad de reacción del organismo agredido
Resultados:
- Muerte del organismo
- Supervivencia en base a la puesta en marcha de
diversos tipos de reacción o respuesta a la agresión

4. CAUSAS DE MUERTE EN
TODO EL MUNDO
DURANTE EL AÑO 2002
Estadísticas de la OMS
10 %
ACV
5.5 millones
13%
Enfermedades
Coronarias
7.2 millones
12%
Cáncer
7.1 millones
9%
Traumas
5.2 millones
7%
Infecciones
Respiratorias
3.7 millones
5%
HIV/SIDA
2.8 millones
5%
Enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
2.7 millones
4%
Causas perinatales
2.5 millones
3%
Enfermedades diarreicas
1.8 millones
3%
Tuberculosis
1.6 millones
2%
Malaria
1.2 millones
Total
Muertes
57 millones
27%
Otras causas
15.6 millones

5. TIPOS DE REACCIÓN
1 REACCIÓN INESPECÍFICA:
• Celular: - ADAPTACIONES CELULARES
• Tisular: - INFLAMACIÓN
• General: - EVITACIÓN (Voluntaria o por Dolor)
- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA
(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)
- REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN
(“ESTRÉS”)
2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE

6. RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN)
De lo fisiológico → a lo patológico
SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO
- Mecanismo de defensa
- Motivo de manifestaciones clínicas
- A menudo se convierten en nocivos
- Sin reacción no hay enfermedad

7. EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS
DE REACCIÓN
1 REACCIÓN INESPECÍFICA:
• Celular: - LESIÓN CELULAR
• Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA
• General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS
POR EL ESTRÉS .
- EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE
- SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA
GENERALIZADA
2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA
RESPUESTA INMUNE

8. ESTRÉS
• “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO
ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE
LO SOMETE”
• “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS
SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS
PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA
RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO”
H. Selye (1970): The evolution of stress concept.
Am. Sci., 61: 692-699

9. REACCIÓN (ESTRÉS)
• Sindrome general de adaptación, estrés: alerta general
• La respuesta de estrés incluye una serie de cambios
fisiológicos y conductuales que aumentan la chance de
supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una
amenaza a su homeostasis. Este proceso activo mediante el
cual el cuerpo responde a los eventos cotidianos para
mantener la homeostasis se denomina “alostasis”
• Privilegia sistemas de supervivencia
• Muchas veces es perjudicial: elevación crónica de los
mediadores químicos de esta respuesta (“carga alostática”)
- puede favorecer enfermedades muy comunes
• Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrina

10. REACCIÓN ANTE LA AGRESIÓN
• AGRESIÓN → AMENAZA
→ ESTÍMULO REAL


• REACCIÓN → ESTRÉS
→ ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta
fisiológica adaptativa
→ DISTRÉS (CARGAALOSTÁTICA): efectos
desfavorables debidos a la persistencia
inadecuada de la respuesta inicial intensa

11. ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA
Mc Ewen, NEJM (1998) 338: 171-179
Estresores ambientales
(trabajo, hogar, vecindario)
Eventos vitales principales Trauma, abuso
Diferencias
individuales
(genes, desarrollo, experiencia)
Estrés percibido
(Amenaza,
desamparo,
vigilancia) Respuestas
conductuales
(lucha o huída;
conducta personal- dieta,
fumar, beber, ejercicio)
Respuestas
fisiológicas
Alostasis Adaptación
Carga alostática
Protección
Daño

12. REACCIÓN NORMAL ANTE UN
EVENTO ESTRESANTE
1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA
(ALOSTÁTICA)
2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA
AMENAZA HA PASADO

13. REACCIÓN
“NORMAL”
Mc Ewen, NEJM (1998),
338: 171-179
+
+

14. REACCIÓN
ALTERADA:
DISTRÉS, CARGA
ALOSTÁTICA
Mc Ewen, NEJM
(1998), 338: 171-179
Normal
Estrés
Actividad Recuperación
Tiempo
Carga alostática
“Golpes” repetidos
Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal
Tiempo
Falta de adaptación
Tiempo
Respuesta prolongada Respuesta inadecuada
No recuperación
Tiempo Tiempo

15. MEDIADORES DE LA RESPUESTA DE
ESTRÉS
• Hormonas del eje HHA
• Catecolaminas y otras monoaminas
• Neuropéptidos
• SNA
• Citoquinas pro y anti inflamatorias

16. LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN
CONJUNTO DE RESPUESTAS
• RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO
→ CONDUCTUALES
→ SNC
→ SNA
• RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS
• RESPUESTAS INMUNITARIAS

17. LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN
CONJUNTO DE RESPUESTAS
• CAMBIOS CONDUCTUALES
- Incremento del alerta ( tono simpático)
- Aumenta capacidad cognitiva
- Euforia
- Analgesia ( opioides endógenos)
- Depresión ( serotonina)
• CAMBIOS CARDIOVASCULARES
- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica
-  Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular
-  F Respiratoria y metabolismo intermediario
• INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción,
crecimiento, inmunidad
-  conductas alimentaria y sexual: anorexia, cambios en el patrón de
sueño (citocinas, s/t IL-1)

18. PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS
• Diversidad de estímulos estresantes
• Activación de diferentes vías (según estímulo):
- estrés psicológico: → circuito límbico
- dolor: → vías somatosensoriales
- citocinas: → directamente
• Convergencia a nivel hipotalámico: eje HHA (pincipal
efector y regulador)
• Otras estructuras importantes:
– Neuronas NA del tallo encefálico
– Circuitos adrenomedulares simpáticos
– Sistema parasimpático

19. ESQUEMA DEL EJE
HHA
Smith S M , Wylie W V
Dialogues Clin Neurosci.
2006;8:383-395.

20. LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS
RECEPTORES
• CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricos
- Regulador primario de la liberación de ACTH
- Involucrado en regulación de: SNA, memoria, aprendizaje, conductas
relacionadas con alimentación y reproducción
• Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 (estrescopinas)
Receptores: clase B de familia de receptores acoplados a prot G
• CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior.
Principal mediador de propiedades NE de CRF
• CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos
- CRF liga con mayor afinidad a CRFR1
- Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2
- Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2

21. EFECTOS FUNCIONALES DEL CRF
• CRF hipotalámico: activación eje HHA
• CRF extrahipotalámico:
- amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo
- corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa
- inhibe funciones neurovegetativas
→ Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría 
persistente de actividad CRF cerebral
- intensa contribución a carga alostática psicobiológica
- resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad de
contener la respuesta temprana de CRF al estrés intenso
• CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad
• CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas

22. Patrones de respuesta neuroquímicos al estrés agudo.
De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216

23. VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES
• Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo
• Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al
lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan
homeostasis osmótica
• Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP
en la circulación porta HH:
- potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTH
- efecto mediado por receptores V1b en células corticotrofas
hipofisarias
→ expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad
de receptores V1b en células corticotropas hipofisarias 
significativamente en estrés crónico

24. PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS
Neurotransmisores

HIPOTÁLAMO (NPV)

 CRF
HIPÓFISIS →  Proopiomelanocortina
 AVP -  ACTH → esteroides SR
-  b - endorfina
- melanocortinas
→  GH y PRL
→ TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA

catecolaminas

25. ACTH Y CORTISOL
• ACTH: induce esteroidogénesis
- activa receptores MC2-R en células parenquimatosas
de zona fasciculada de corteza adrenal
• Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y
conductuales
-  activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de
memoria relacionada con emociones
- efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal
- Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de
amplia distribución en cerebro y tej. periféricos
→ Fundamental que el  de cortisol inducido por el estrés se
controle por un sistema de autorregulación negativo

26. REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA
• Papel prominente de glucocorticoides (GlC): 2 mecanismos
1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas
- regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden
al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo
2) sistema rápido (no genómico)
• Regulación independiente de GlC: proteínas CRF ligantes
(en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE
de CRF

27. REGULACIÓN NEURAL DEL HHA
• Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4
regiones cerebrales:
1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleus-NA, NST): papel
importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRF
2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la
sangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRF
3) Hipotálamo:
- neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores
- centros alimentarios (n. arcuato): tanto los estados de balance
energético + como – pueden activar el eje HHA
4) Sistema límbico:
hipocampo, corteza prefrontal y amígdala

sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionales

28. REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA
(SISTEMA LÍMBICO)
• HIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrés
- estimulación:  actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GlC
→ efecto mediado por proyecciones GABA
- lesión:  expresión de CRF y liberación de ACTH y GlC
• CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHA
- estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GlC
• AMÍGDALA: activa al eje HHA
- estimulación:  síntesis y liberación de GlC
- GlC  expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores
- núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA
→ responden a modalidades de estrés diferentes:
. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales
. Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos

29. REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA
(SISTEMA LOCUS COERULEUS - NA)
• Activado por estresores externos e internos
• Estimula al eje HAA y al SNS
• Inhibe SNPS y funciones vegetativas
• Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala
• Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios
(sobre corteza prefrontal) con amígdala
- posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativas
- si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos
desagradables, supresión inmune y enfermedades CV

30. REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA
(NEUROPÉPTIDOS)
• Neuropéptido Y, Galanina:
- efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y locus coeruleus - NA
(galanina se relaciona más con sistema locus coeruleus - NA)
- efectos ansiolíticos; afectan memoria del miedo
- la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría
la vulnerabilidad al TEPT y la depresión
→ Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés
dependería del equilibrio entre
neurotransmisión NA  neuropéptido Y/galanina

31. REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA
(DOPAMINA, SEROTONINA)
• DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza
prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens)
- niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen
disfunción cognitiva y depresión
- niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo
• SEROTONINA: estrés intenso produce  metabolismo y efectos mixtos
- estimulación de receptores 5-HT2A es ansiógena
- estimulación de receptores 5-HT1A es ansiolítica
- la expresión de los receptores 5-HT1A puede ser inhibida por GC
→ Estrés temprano  niveles CRH/cortisol y  receptores 5-HT1A
favoreciendo ansiedad y depresión

32. Circuitos neurales relacionados con la recompensa, el condicionamiento del miedo y la conducta social.
De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216
Recompensa
Condicionamiento del miedo
Conducta social
Estrés persistente
+
-

33. FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA
Hipotálamo
CRH
+
Hipófisis
ACTH
+
Suprarrenal
Unión del cortisol a
globulina transportadora
Acción normal en los tejidos

<
—
Feedback normal
—
<
Cortisol


34. FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE
ESTRÉS PERSISTENTE
+ Hipotálamo
CRH
+ +
Hipófisis
ACTH
+ +
Suprarrenal
cortisol libre circulante
Acción aumentada en los tejidos

<
—
<
—
Estrés
Citocinas
Feedback reducido
Citocinas, activación local de
corticosteroides +

35. CONSECUENCIAS DE LA PERSISTENCIA
DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS
AUMENTAN:
• Cortisol
• Actividad simpática
• Citoquinas proinflamatorias
DISMINUYE:
• Actividad parasimpática

36. FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS
• CAMBIOS CONDUCTUALES
- Incremento del alerta ( tono simpático)
- Aumenta capacidad cognitiva
- Euforia
- Analgesia ( opioides endógenos)
- Depresión ( serotonina)
• CAMBIOS CARDIOVASCULARES
- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica
-  Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular
-  F Respiratoria y metabolismo intermediario
• INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción,
crecimiento, inmunidad
-  conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre,
cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)

37. FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS
• CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES
- Aumento de hormonas contrainsulares
-  Cortisol: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo
• estimula síntesis hepática de RFA
• actividad anti-inflamatoria
-  Apetito:  grelina,  leptina (sobrepeso, obesidad)
- Depresión gonadotropa
-  ADH (Sindrome SIADH)
- Activación SRAA
• ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA
- Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas

38. FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS:
EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE
• LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES
(corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN
EFECTO INMUNODEPRESOR
• LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY
ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E
INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-a) ACTIVAN LA LIBERACIÓN
HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH

39. FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS:
EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE
EL EFECTO INMUNODEPRESOR NO DEPENDE SÓLO DE LOS
CAMBIOS HORMONALES
LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS
• Contacto con terminaciones NA y fibras que contienen
neuropéptidos
• Receptores a y b adrenérgicos
→ En general producen inhibición de la proliferación y
actividad de las células inmunocompetentes
La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la
susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a
las situaciones de estrés prolongado

40. EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL
SISTEMA INMUNE
• ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME
LA INMUNIDAD CELULAR
-  severidad de enfermedades infecciosas
comunes
- favorece reactivación de infecciones latentes
(herpes,tuberculosis) e incidencia de nuevas
infecciones

41. EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA
INMUNE
• LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A
CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR
• OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES
- Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos
(mediada en parte por GlC)

42. ESTRÉS Y REACCIÓN DE FASE AGUDA
• ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA
-  IL-1, TNF-a, IL-6
→ IL-6 inductor principal de la RFA
• FIEBRE
• GRANULOCITOSIS
• AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL
HÍGADO (Reactantes de fase aguda)
➢ Su síntesis es estimulada por citocinas
“inflamatorias” (s/t IL-6)
➢ Marcadores inespecíficos de la inflamación:
- PCR
- Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos)  VES

43. CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO
• Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-a) en
vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)
• Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo
• ORIGEN
- Células inmunes activadas que atraviesan BHE
- Células de la glía
- Neuronas del hipotálamo e hipocampo
(se ha comprobado que estímulos estresantes 
producción de citocinas por neuronas y glía)

44. EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA
NERVIOSO
BENEFICIOSOS
Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en
respuesta a cambios homeostáticos o estímulos
estresantes intermitentes
•  expresión de CRH-RNAm → CRH → ACTH → Cortisol
• Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre:
- eje HHA
- neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de
citocinas
• Mantención de concentraciones homeostáticas de
hormonas y citocinas
• IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF

45. EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA
NERVIOSO
PERJUDICIALES
• IL-1, IL-6, TNF → anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal
(síndrome de repercusión general, demencia)
• IL-1 →  somatostatina → GHRH y GH
(contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del
crecimiento en niños inmunodeprimidos)
• IL-1 →  GnRH
(contribuye a amenorrea y  de espermatogénesis en
situaciones de estrés prolongado)
• IL-1 y TNF-a →  TRH
 TSH
 Tiroides (directamente)
(agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto
cerebral directo)

46. EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS
• ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
- Hipertensión arterial, infarto de miocardio
• ENFERMEDADES DIGESTIVAS
- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal
- Colon irritable, colitis ulcerosa
• ENFERMEDADES INFECCIOSAS
- Reactivación de infecciones
• ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS
- Ansiedad, angustia, depresión
- Adicciones
- Trastorno de estrés postraumático

47. EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO
(vivir “estresado”) SOBRE EL CEREBRO
• LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS
ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS
- Atrofia en hipocampo y corteza prefrontal (memoria, atención
selectiva, funciones ejecutivas)
- Hipertrofia en amígdala (miedo, ansiedad, agresividad)
• CITOCINAS PROINFLAMATORIAS ( niveles cerebrales de
RNAm IL-1):  estrés oxidativo en hipocampo
•  NIVELES DE GLUCÓGENO
•  NEUROGÉNESIS
• ALTERACIONES DE LA MEMORIA Y CAPACIDAD COGNITIVA

48. EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE
EL CEREBRO
• APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE
ENVEJECIMIENTO
- Pérdida de neuronas piramidales
- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1
→ Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y
AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en
los procesos plásticos como en los destructivos de las
neuronas hipocámpicas

49. EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE
EL HIPOCAMPO
• CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS
→ REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS)
- a partir de células de lámina subgranular del DG
- favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti-
depresivos, aprendizaje
- muchos estresores crónicos pueden suprimirla
→ REMODELACIÓN DE DENDRITAS
- mediada por esteroides adrenales y AAE

50. NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO
• En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no
termina poco depués del nacimiento como se creía
hasta hace poco tiempo
• Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC
en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los
mamíferos, incluyendo a los humanos

51. EN EL CEREBRO ADULTO LAS
NEURONAS NUEVAS SE GENERAN
PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES:
• Zona subventricular
• Zona subgranular del gyrus dentado del
hipocampo

52. SISTEMA DG-CA3

53. HIPOCAMPO: Sistema DG-CA3
• Rol en la memoria de secuencias de eventos
• Muy vulnerable al daño
• Alta plasticidad estructural adaptativa:
- DG continúa produciendo neuronas en la vida adulta
(9000 neuronas/día con vida media de 28 días)
- Células CA3 pueden experimentar remodelación
reversible de sus dendritas en el estrés crónico
• Moduladores de neurogénesis en DG:
- GlC, IGF-1, antidepresivos, ejercicio, aprendizaje
- Estrés puede suprimirla (mediado por AA vía rNMDA)
• Estrés puede retraer dendritas en CA3; mediado por:
- GlC en interacción s/t con glutamato
- CRF a través de tPA

54. EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE
EL HIPOCAMPO
• AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO
- Funciones cognitivas
- Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el
estrés
- Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede
exacerbar estrés
• MECANISMOS
- Alta concentración de receptores de cortisol
-  Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo
temporal que contribuyen a memoria de corto plazo
- Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3
mediada por GC y AAE
→ Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar
muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se
prolonga durante meses
→ Efectos acentuados por mala regulación de la glucosa

55. EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO
• CONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉS
- DURACIÓN DEL ESTRÉS
• NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO
PATOLÓGICO:
- Motivación, Vigilia, Emoción
- LTP, LTD, Modificaciones plásticas
- Cambios morfológicos reversibles
- Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis

56. EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE
LA CORTEZA PREFRONTAL Y LA AMÍGDALA
• Corteza prefrontal:  dendritas
• Amígdala: hiperactividad
-  dendritas en estrés agudo (requiere tPA para
activar plasticidad)
-  miedo y agresividad

57. EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO
ESTRÉS
 Cortisol
 Tono Excitatorio  Factores de  Factores de
Crecimiento Transcripción
__________________________________________________
 Radicales Libres  Neurogénesis
Toxicidad del Ca Gyrus Dentado
Disfunción Mitocondrial

Placas seniles, Atrofia, Apoptosis

58. B E McEwen:
Dialogues Clin Neurosci.
2006; 8:367-381.

59. Table 4. Volume of the Hippocampus in Male Patients With PTSD
and in Matched Comparison Subjects
From: Bremner: Am J Psychiatry, 1995, 152: 973-981

61. Relación entre el volumen del hipocampo y los días de depresión no
Tratada en 38 mujeres con depresión recurrente
Am J Psychiatry 160:1516-1518, 2003

62. INFLUENCIAS DE LA ACTITUD, LA
AUTO-ESTIMA Y EL SOPORTE SOCIAL
• Positivas: - menor producción de cortisol
- mayor actividad parasimpática
- menos activación de sistemas en cascada
• Negativas: - mayor y recurrente aumento del cortisol
- menor volumen del hipocampo