Benzodicepinas. Ansiedad. Tratamiento en los últimos 50 años.

1. EVIDENCIAS Y EXPERIENCIAS EN LAS
INTERVENCIONES FARMACOLÓGICAS CON
BENZODIACEPINAS
http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz
Julio Moizeszowicz
Prof. Adjunto Salud Mental. UBA.
www.juliomoizeszowicz.com.ar

2. Recorrido del uso de BZ, en los últimos 50 años, en la
Angustia/Ansiedad/Estrés/Distrés,
a través de la clínica, con sus paradigmas científicos.
1. Diferencias farmacológicas entre BZ
2. Búsqueda de las diferencias Clínicas entre BZ
3. Cambios de paradigmas:
A) Eje HPA
B) Ionóforo, genética GABA
D) Epigenética y estrés
E) BZ en tratamientos prolongados (cognición?)
F) Educación médica y de pacientes en el uso de BZ
4. Conclusiones

3. “… ataque de angustia acompañado por
perturbaciones de la actividad cardíaca, palpitaciones,
arritmia breve, taquicardia… de la respiración…”
 “psicoterapias psicoanalíticas”
“… la ansiedad se relaciona con la anticipación de
peligros futuros, indefinibles e imprevisibles… el miedo
es una perturbación cuya presencia se manifiesta ante
estímulos presentes…”
 “psicoterapias cognitivas de exposición”
“…el estrés es una relación entre la persona y el
ambiente, en la que el sujeto percibe en que medida las
demandas ambientales constituyen un peligro para su
bienestar, si exceden o igualan sus recursos para enfrentars
a ellas…”
 “psicoterapias conductales emocionales”
“Sobre la justificación de separar
de la neurastenia un denominado
síndrome de neurosis de angustia”
1856-1939

6. Benzo-heptox-diazines

Benzodiazepines
Leo
Sternbach
1908-2005
Lab. Roche
Nutley, New Yersey
1933
Síntesis química de las Benzodiacepinas

7. Comercialización Benzodiazepinas
1960 Clordiazepóxido
1963 Diazepam
1965 Nitrazepam
1965 Oxazepam
1967 *Clonazepam
1968 Medazepam
1969 Clorazepato
1970 Flurazepam
1976 Midazolam
* “BZ de Alta Potencia”: potentes
acciones ansiolíticas y antipánico con escasas
acciones sedantes e hipnóforas, en dosis
mínimas.
1960; 172: 1161-1163
1970 *Alprazolam
Jackson Hester
Lab. Upjohn
Leo Sternbach
Lab .Roche
 Antiagresivo
 Eliminación
 Tolerancia al “castigo”

8. Trends in Pharmacological Sciences November 2012, Vol. 33, No.
11
Acciones clínicas
Sedante
Ansiolítica
Anticonvulsiva
Miorrelajante
Hipnófora
Amnésica
Acción deshinibidora de
conductas estresantes
Acción anti-agresiva
ACCIONES DE BENZODIACEPINAS EN HUMANOS
Búsqueda del
efecto ansiolítico en las
subunidades del ionóforo GABA
Membrana
α1 acción
sedante
α2 acción
ansiolítica
Alpidem
(Ananxyl®)

9. Acciones clínicas
Sedante
Ansiolítica
Anticonvulsiva
Miorrelajante
Hipnófora
Amnésica
Acción deshinibidora de
conductas estresantes
Acción anti-agresiva
ACCIONES DE BENZODIACEPINAS EN HUMANOS
Eliminación corta (5-20 hs) ej.:
• *Alprazolam
• Lorazepam
Eliminación ultracorta (1-1,5 hs) ej.:
• Midazolam
• Triazolam
Eliminación intermedia (20-40hs) ej.:
• Bromazepam
• *Clonazepam
• Flunitrazepam
Eliminación larga (40-200 hs) ej.:
• Clobazam
• Clordiazepoxido
• Diazepam
*BZ de Alta Potencia

10. ACCIONES DE
BENZODIACEPINAS EN ROEDORES
Phenobarbital Diazepam
(Ro5-2807)
Clonazepam
(Ro5-4023)
Flunitrazepam
(Ro5-4200)
1.000
100
10
1
0.10
mg/kg
oral
logaritmo
Dosis Letal 50
Hipnótica
Anticonvulsiva
(Dosis Efectiva 50 de
convulsión al
pentilentetrazol)
Coordinación de
equilibrio y
actividad motora
(Rendimiento en el
rodillo giratorio)
Antiagresiva
(Prueba de no-
confrontación)
ComaBarbitúrico

12. http://www.readcube.com/articles/10.1111%2Fj.1600-447.1981.tb00798.x?r3_referer=wol&tracking_action=preview_click&show_
checkout=1&purchase_referrer=onlinelibrary.wiley.com&purchase_site_license

14. Días
“Short-term augmentation of fluoxetine with clonazepam In the treatment of depression: a double-blind study”
Smith, American J Psyquiatry 1998, 155:1339-1345

15. https://www.google.com/se
arch?rct=j&q=Epidemiology
%20of%20Benzodiazepine%2
0Prescribing%20and%20Use
%20Marcella%20H.%20Sorg
%2C%20Gerry%20Mugford
CANADÁ n: 250.000
En 100.000 visitas:
Alprazolam 34%
Clonazepam 18%
BZ solas 23%
En combninación 77 %
Con alcohol 28%
0
10
20
30
40
50
0-9 10-
19
20-
29
30-
39
40-
49
50-
59
60-
69
70-
79
80+
Mujeres Hombres
EUROPA
Utilización de ansiolíticos
e hipnóticos
Dosis Diarias Definidas (DDD) consumidas por cada
1.000 habitantes y día. N05B: Ansiolíticos. N05C:
Hipnóticos
%
años
Consumo de Benzodiacepinas en Ansiedad

16. “Are Benzodiazepines still
the medicaction of choice
for …”,
Bruce y col. 2003; 160:
1432-1438
IRSS BZ IRSS + BZ
Consumo de Benzodiacepinas en Ansiedad
(Harvard/Brown Anxiety Research Proyect, 1989-2001)
60
50
40
30
20
10
0
1º semana
5 años
10 años
%depacientes
443 pacientes

17. Benzodiacepinas:
• Cambios de paradigmas

18. Neuropéptidos
Sist. Nerv.
AutónomoEje HPA
Sistema
Inmunitario
citoquinas, interleuquinas
Resistencia a los
cambios,
conservar el estado
de equilibrio
Homeostasis
Capacidad de los sistemas
biológicos de adaptarse a
un alto grado de
perturbación y recuperarse
al estado anterior
Resiliencia
Estabilidad
a través del
cambio
Alostasis
Eric Kandel
Memoria
Genética

19. Cargas Alostáticas: factores de disregulación
fisiológica que impactan en el largo plazo sobre el
riesgo de la salud
Empeoramiento
Físico
a 5 años
•Cortisol urinario de 12 hs.
•Adrenalina urinaria de 12 hs.
•Indice en cm de cintura/cadera
Empeoramiento
Cognitivo
a 5 años
•PA diastólica
•Adrenalina urinaria de 12 hs.
•Hb Glicosilada
4.000 personas 70-79 años sin discapacidades físicas
seguidas durante 3-5 años
Mc Ewen, American J Epidemiology 2002; 125: 346-358-358

20. DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DEL CRH
EN EL LOCUS COERULEUS EN ROEDORES
TRATADOS CON ALPRAZOLAM
CRF(pg/mgproteína)
Tiempo (minutos post-inyección)
0 30 60 90 120 150 180 210 240
Control
Alprazolam (1 mg/kg, SC)
50
40
30
20
10
0
“Chronic administration of the Triazolobenzodiazpine Alprazolam…, Skelton K; Nemeroff D.:
J Neuroscience 2000; 20: 1240-1248

21. Benzodiacepinas:
Genética y Epigenética en Estrés

22. Procesos
sensoriales
Información
inicial-
Valoración
cognitiva
Pérdida de
audición y
visión
Percepción
negativa de la
vida
Ideas
paranoides,
teorías
conspirativas
Alcohol, drogas,
alteraciones
metabólicas
Percepción
del agresor
Estímulos /
Estrés
“Impulso de abajo
hacia arriba”
(Bottom up-drive)
Amígdala/Insula
“Freno de arriba
hacia abajo”
(Top down-brakes)
Corteza órbito-frontal
Corteza cingulada
Siever, “Neurobiology of agression...”, American J Psychiatry 2008; 165: 429-442
 Glutamato, DA, NA
Conductas
“empáticas Vs. no-
empáticas”

23. Daño Intencional Daño No-Intencional (RMNf)
Daño Intencional
Daño No-Intencional

24. A N S I E D A D : GENES CANDIDATOS

25. Sin
maltrato
%
70
60
50
40
30
20
0
Alelo
corto-corto
(Small-small,
ss)
Alelo
corto-largo
Alelo
largo-largo
(large-large,
ll)
Probable
maltrato
Severo
maltrato
PROBABILIDAD DEPRESIÓN MAYOR
(Gen Transportador de 5-HT entre 18-26 años)
“Influence of stress on depression…”,
Caspi A:S cience 2003; 3901: 386-389
Avshalom Caspi
Gen Transportador de Serotonina (5-HTTLPR)
(serotonin-transporter-linked polymorphic
region)
1.037 niños de N. Zelandia seguidos a los
3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 18, 21 años con escalas de
eventos estresantes, maltrato familiar y
depresión
ESTRÉS

26. CORTISOL SALIVAL EN NIÑOS CON EXPOSICIÓN
AL ESTRÉS MATERNAL (n: 453 madres)
CORTISOL EN SALIVA
(µ/dl)
(n: 282 NIÑOS)
Sin estrés
maternal
Anterior
a 4.5 años
A los
4.5 años
Ambos
períodos
“Maternal Stress Beginning In infancy…” Essex :. Biol Psych. 2002; 52:776-784
ESCALA DE ESTRÉS MATERNAL
(depresión, ira, crisis de pareja y/o económica sobrecarga emocional)
*Diferencia
significativa
entre madres
sin/con estrés
maternal
*
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35

27. Benzodiacepinas
Uso en el Embarazo ?
S I ?

29. Feedback positivo
o desinhibitorio
• Pánico
• Ansiedad generalizada
• Distrés
• TOC
CRH inactivado:
CRH-BP
binding protein
CRH
DHEA
Prostaglandina
REGION
TRAUMA
CEREBRAL
(RTC)
SISTEMA LIMBICO
NA
• Adapación normal
• Estrés intermitente
GABA
Opioides
Feedback negativo o
inhibitorio
HPA
Cortisol -
Noradrenalina
CRH
ACTH
ESTR
Parto
Prema-
turo

 Morta-
lidad
neonatal

31. “Nongenomic Transmission Across generations…”
Francis D, Science: 1999; 286: 1155-1158
Roedores que no
recibieron maternaje:
carentes de lamidos y
acicalamientos al nacer
(licking-grooming behavior)

Transmiten las conductas
que aprendieron
madres con baja respuesta al estrés
repiten las conductas aprendidas
Receptores glucocorticoides
(GR- mRNA en hipocampo dorsal)
Factor de liberador de ACTH
(CRH-mRNA en el hipotálamo)
ESTRÉS

33. Especialidad n Médicos
Depresión* Estrés**
Psiquiatría 10 1.16 16
Medicina práctica 10 0.79 12.9
Medicina Interna 24 0.84 11.9
Cirugía 9 0.73 10.6
Anestesiología/Radiología 12 0.78 11.5
Laboratorio 11 1.07 11.8
* Inventario de síntomas SCL-90R ,Derogatis, 1973
**Cuestionario de Salud General (GHQ-12)
“Improving the health of psychiatrist!, Firth-Cozens, Advances of Psychiatric Treatment, 2007; 13: 161-168
ESTRÉS (Burn out)
EN MÉDICOS

34. …en pacientes
panicosos se libera
adrenalina en el
miocardio…”
800
600
400
200
0
-200
AdrenalinaNoradrenalina
Pacientes panicosos (n:13)
(Estímulo: estrés por Cálculo aritmético)
“Sympathetic activity In patients with panic … ”Wilkinson
et. al, Arch G Psychiatry 1998; 55: 511-520
VARIACIÓN DE
CONCENTRACIÓN DE
CATECOLAMINAS EN
PACIENTES PANICOSOS
Determinaciones por
cateterismo cardíaco (ng/min)
AdrenalinaNoradrenalina
Pacientes pánicosos
C/ataque de pánico (n: 4)
(Estímulo: estrés por
Cálculo aritmético)
800
600
400
200
0
-200

35. 0.6
0.4
0.2
0.0
-0.2
-0.4
-0.6
RMNf Amígdala izquierda
Monk CS: ”Amigdala and nucleus accumbes activation to emotional facial…”; American J Psychaitry 2008; 165: 90-98
0.6
0.4
0.2
0.0
-0.2
-0.4
-0.6
RMNf Núcleo Accumbens izq.
Bajo riesgo (sin padres depresivos
n: 17)
Alto riesgo (con padres depresivos)
n: 22)
FELICIDAD INDIFERENCIA TEMOR

36. MECANISMOS DE RECOMPENSA
(Reforzadores del núcleo accumbens vía Dopamina)
o Agua
o Actividad sexual
o Sustancias tóxicas
(alcohol; nicotina; adrenérgicos: cocaína,
anfetamina, efedrina; etc.)
o Actividad física
o Logros
o Reconocimiento del otro
o Comida (“chatarra”; chocolate: anandadina)
Genera
ESTRÉS/
ANGUSTIA/
ANSIEDAD

37. Fu C.: “Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“ Neurobiology of Disease 2013; (52) 75–83
RESPUESTA A PSICOFÁRMACOS (RMNf)
Activación de la amígdala derecha,
estriado y corteza cingulada:
Predicción de mala respuesta
Activación de corteza cingulada:
Predicción de buena respuesta

38. Benzodiacepinas:
• Cognición
• Alzheimer

40. ProbabilidadMin-Mental>27
Años de seguimiento
Años de seguimiento
ProbabilidadE.dedemenciacognitiva
No-BZ
BZ
No-BZ
BZ

41. Vieillissement, Santé, Travail
(Envejecimineto, Salud, Trabajo)

42. TEST DEL TRAZO
(Trial Making Test)
Parte “B”
Mrazik M.: “The Oral Trail Making Test: Effects of
Age and Concurrent Validity”,
Arch Clin Neuropsychol. 2010; 25(3): 236–243.
Círculos numerados 1-13 y
letras de la A-L.
Unir con un trazo los
números, (en orden
ascendente) y las letras
(en orden alfabético): ej.:
1-A; 2-B; 3-C; etc.).
Lo más rápido posible, sin
levantar el lápiz ni
atravesar los círculos.
50”
(18-24 años c/más
de 12 años de
educación)

43. Test del Trazo “B”
18-
24
25-
34
EDAD
Tiempoensegundos
35-
44
45-
54
54-
59
60-
64
65-
69
70-
74
75-
79
80-
84
85-
89
160
140
120
100
180
60
40
20
0
80
1-12 añosNivel educacional: + 12 años
Mrazik M.: “The Oral Trail Making Test: Effects of Age and Concurrent Validity” Arch Clin Neuropsychol. 2010; 25(3): 236–243.

44. Benzodiacepinas?
Estudios complementarios en
pacientes problema?:
SI

45. Test de memoria
audioverbal de André Rey, RAVLT
Jorge: DEPRESIVO-ANSIOSO CRÓNICO CON
TRASTORNO COGNITIVO LEVE
Recuerdos
inmediatos y diferidos

46. Jorge: DEPRESIVO-ANSIOSO CRÓNICO CON
TRASTORNO COGNITIVO LEVE
Hipoflujo temporal mesial
izquierdo
Hipoflujo frontal orbitario
izquierdo
Hipoflujo frontal dorsal
inferior izquierdoEn SPECT

47. 0 Tiempo (hs)
%deldecrementodeltestviso-motor
10 20 30 40 50
100
80
60
40
20
0
-20
100
10 mg
2 mg
“Pharmacoki
netics and
Psychomotor
Performance
Wright et. al.
1997; 37:321COGNICIÓN Y BZ SEGÚN LAS DOSIS
ALPRAZOLAM VS. PLACEBO (n: 25)
4 mg
8 mg
Placebo

48. Conclusiones
1998
TRATAMIENTO CON
BENZODIACEPINAS
www.juliomoizeszowicz.com.ar

49. Conclusiones
2015
TRATAMIENTO CON
BENZODIACEPINAS
1. Los estudios del N° de prescripciones y de
metanálisis demostaron que las BZ siguen siendo
fármacos de eficacia y utilidad en el tratamiento
y prevención de los tr. de ansiedad / angustia
/ estrés de diversa etiología.
2. El uso combinado de BZ + Ad/Aps previene la
aparición de los efectos ansiogénicos y
disminuye los abandonos del tratamiento.
3. El tratamiento en el largo plazo no ocasiona
necesidad de aumento de dosis (efecto no-
adictivo).
4. En adultos mayores se debe vigilar la ingesta de
alcohol y la presencia de trastornos cognitivos
leves.
5. Estas Evidencias Médicas, deberán ser
trasladadas al paciente del “Mundo Real” (con
exámenes complementarios apropiados) para
realizar un tratamiento adecuado.