El documento resume la etiopatogenia de los trastornos del humor desde una perspectiva multifactorial. Explica que estos trastornos tienen factores genéticos, fisiopatológicos, psíquicos y sociales. Describe hallazgos de neuroimagen funcional y estructural que muestran anomalías en regiones como la amígdala, el córtex prefrontal y las conexiones entre estas áreas. También presenta evidencia de alteraciones neuroquímicas como aumentos de glutamato. El documento sugiere que algunas de estas anomalías pueden
5. Universidad de Navarra
Factores
genéticos
• Heredabilidad TH entre 50-80%
• Asociación cromosomas 18, 22, X
• Anticipación
GÉNESIS MULTIFACTORIAL
Factores
fisiopatológicos
• Alteraciones endocrinológicas y
neurofisiológicas
• Cambios cerebrales estructurales /
funcionales
• Neurotransmisión monoaminérgica
6. Universidad de Navarra
Con autorización de W.
Drevets. Biol Psychiatry
2000; 48:813-819
Alteración funcional en diversas regiones cerebrales en depresión en
comparación con sanos
GÉNESIS MULTIFACTORIAL
FACTORES FISIOPATOLÓGICOS
7. Universidad de Navarra
Circuitos cerebrales alterados en la depresión
INSULA ORBITARIA CINGULO CPDL
ATV
RAFE
LC
ESTRIADO
AMIGDALA
TALAMO
PALIDO
FACTORES FISIOPATOLÓGICOS
GÉNESIS MULTIFACTORIAL
14. Universidad de Navarra
Factores
psíquicos
• Acontecimientos vitales
estresantes
• Sentimiento de indefensión
• Percepción cognitiva
• Rasgos de personalidad
GÉNESIS MULTIFACTORIAL
Factores
Sociales
• Falta de apoyo social
• Mujer
• Divorciado, separado, viudo
• Madre/padre joven con niños en casa
• Clase socioecon. baja
• Areas urbanas
16. Universidad de Navarra
Saveanu & Nemeroff. Etiology of Depression: Genetic and Environmental Factors
Psychiatr Clin N Am 35 (2012) 51–71
17. Resilience in mental health: linking psychological and neurobiological perspectives
Acta Psychiatrica Scandinavica
Volume 128, Issue 1, pages 3-20, 14 MAR 2013 DOI: 10.1111/acps.12095
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acps.12095/full#acps12095-fig-0002
18. Brain circuitries involved in the stress response and reward experience. Key brain regions
involved in the response to stress and reward experience. (a) Hypothalamus–pituitary–adrenal
axis. Psychological and physiological stressors are known to activate the hypothalamus–
pituitary–adrenal (HPA) axis, leading to corticotrophin releasing hormone (CRH) production by
the hypothalamus and adrenocorticotropic hormone (ACTH) release from the anterior pituitary
(indicated by the black arrows). ACTH induces glucocorticoid hormone release from the adrenal
cortex into the circulation (indicated by the grey arrows). Moreover, GCs exert a negative
feedback on the activation of the HPA activation, via GR in the hippocampus, therefore controlling
their own release. Cortisol has important regulatory functions on the amygdala (AMYGD),
hippocampus and prefrontal cortex (indicated by the grey arrows). Besides cortisol, another
adrenal steroid hormone released under stress is (dehydroepiandrosterone) DHEA (indicated by
dashed arrows). DHEA is released synchronously with cortisol from the adrenal glands. It has
antiglucocorticoid and antiglutamatergic characteristics in the brain, and is – in general – related
to inhibition of the HPA axis.
19. (b) Norepinephrine and sympathetic nervous system (SNS).Next to activation of the HPA axis,
stress increases norepinephrine release from the LC (locus coeruleus) to its projecting neurons in
the amygdala, PFC and hippocampus (indicated by the long dashed arrows). As a result, the PFC
is inhibited both by the LC itself and the amygdala (indicated by the black arrow), thereby
favouring instinctive responses over complex thinking. Moreover, the amygdala stimulates
brainstem autonomic centres (BAC). During stress, the sympathetic autonomous nervous system
(SNS) releases epinephrine and NE.
20. (c) Mesolimbic reward pathway. Activation of the hippocampus, amygdala and PFC also activates
the mesolimbic reward pathway. These three structures have glutamatergic projections to the
(nucleus accumbens) NAC (indicated by the long dashed arrows). The strength of the synapse is
modulated by dopamine signalling that modulates glutamate release. A reward stimulus leads to
phasic dopamine release from the VTA (indicated by short dashed arrows). GABAergic neurons
in the NAc in turn exert negative feedback on the VTA, thereby controlling dopamine release, and
dopaminergic signalling to the PFC. Integration of signals of the VTA, hippocampus (learned
behaviour) and amygdala (emotional behaviour) by the PFC underlies the sensation of the
reward feeling. In addition, BDNF is produced in the VTA and transported to the NAc via its
dopaminergic afferent. It is likely that BDNF, when administered in the VTA-NAc also activates the
GABAergic neurons in the NAc, thus inhibiting dopaminergic input from the VTA, possibly
underlying blunted responses to emotional stimuli or symptoms of anhedonia
22. Fisiopatología
• Aspecto Primario: Trastorno de la
regulación del humor
– Convención a partir de décadas de
experiencia clínica
– Con implicaciones en el control
neurovegetativo y de cognición
23. Neurofisiología de la regulación del
humor
• No totalmente entendida
• 2 redes prefrontales-estriato-palido-talámicas:
– Ventromedial: maneja impulsos emocionales internos
• Activación en estudios con paradigmas de emoción inducida
(p. ej. Memoria autobiográfica con saliencia emocional)
– Ventrolateral: maneja estímulos emocionales
externos
• Activación en estudios con paradigmas de estímulos
emocionales externos (“caras afectivas”)
• Estas redes modulan la función de la amígdala
24.
25. Organización prefrontal ventral
dorsal recíproca
• Redes emocionales originadas en areas prefrontales
ventrales
– están recíprocamente conectadas a sistemas prefrontales
dorsales con funciones cognitivas no emocionales
• La activación de sistemas prefrontales ventrales
(emocionales)
– Desactiva sistemas prefrontales dorsales (cognitivos)
• Esta conexión recíproca está modulada en Cingulado
Anterior
• Implicaciones clínicas: síntomas cognitivos (afectación
de procesos atencionales, ejecutivos y mnésicos)
durante los episodios de depresión y la manía
Mayberg et al 1999
Yamasaki et al 2002
26. Hallazgos de NI estructural
• Anomalías en el neurodesarrollo de la amígdala
(adolescencia) y volumétricas (posible incremento)
• Incrementos volumétricos estritatales y en GB anteriores
a la presentación clínica
• Progresivo descenso volumétrico de SG y SB prefrontal
ventral y cingulado anterior con la presentación clínica y
progresión de la enfermedad
• Alteración de las conexiones (SB, mediante DTI) entre
PFC, amígdala y otras estructuras subcorticales que
preceden a la presentación clínica
27. NI estructural
Strakowski SM (Ed). The bipolar brain.Oxford University Press
Anomalías
posteriores al
debut clínico
Anomalías que
preceden al
debut clínico
Anomalías que
preceden al
debut clínico
28. Hallazgos de NI Funcional
• Alteración de la función de la amígdala
(consistente), en distintos estados del humor y
tareas cognitivas, en comparación con sujetos
sanos
• Disminución de la activación prefrontal ventral
en distintos estados del humor que podría
reflejar pérdida de la modulación prefrontal de
las regiones límbicas
• Anomalías en la conectividad funcional entre
distintas regiones cerebrales posiblemente
reflejo de las alteraciones de SB identificadas
mediante DTI
29. NI Funcional
Strakowski SM (Ed). The bipolar brain.Oxford University Press
Anomalías
posteriores al
debut clínico
Anomalías que
preceden al
debut clínico
Anomalías que
preceden al
debut clínico
30. Hallazgos neuroquímicos
(MRSpectroscopy)
• Incremento de los niveles de glutamato durante los
episodios afectivos
• Disminución de NAA y PCr e Incremento de colina,
lactato y mio-inositol
– Estado neuronal hipermetabólico; alteración de la energética
neuronal
• Algunas alteraciones neuroquímicas pueden preceder a
la presentación clínica
• Las alteraciones de los neurometabolitos parecen ser
corregidas por tratamientos clínicamente eficaces (p. ej.
Litio)
• Estas alteraciones pueden explicarse por un modelo de
alteración de la bioenergética mitocondrial
31. Neuroquímica: RMS
Strakowski SM (Ed). The bipolar brain.Oxford University Press
Anomalías
posteriores al
debut clínico
Anomalías que
preceden al
debut clínico
Anomalías que
preceden al
debut clínico
-↑Glutamato: Depresión y Manía
-↑mioInositol y↑Colina: Depresión y Manía (↑mI en OFC antes del debut
clínico)
-↓Fosfocreatina
-↓Fosfomonoesteres (sólo en Eutimia)
32. Hallazgos genéticos
• El TB surge probablemente a partir de una influencia
poligenética, más que de un único gen
• Los posibles genes de riesgo ejercen una influencia
sobre estos aspectos:
– neurodesarrollo
– modulación monoaminérgica y glutamatérgica
– control del ritmo circadiano
– modulación de los canales del calcio
• Se supone que los efectos genéticos impactan en las
redes cerebrales emocionales
• Para entender la genética del TB es necesario integrar
estos resultados en los modelos moleculares y de
neuroanatomía funcional
33. Strakowski SM (Ed). The bipolar brain. Integrating Neuroimaging
and genetics.Oxford University Press
Anomalías
posteriores al
debut clínico
Anomalías que
preceden al
debut clínico
Anomalías que
preceden al
debut clínico
-↑Glutamato: Depresión y Manía
-↑mioInositol y↑Colina: Depresión y Manía
-↓Fosfocreatina
-↓Fosfomonoesteres (sólo en Eutimia)