Psiquiatría Médica

PROGRESOS EN LA
NEUROBIOLOGÍA DE LA ADICCIÓN
Y FARMACOTERAPIA DE LA
DEPENDENCIA DEL ALCOHOL
Mario Mendoza
October 2012

DESÓRDENES MENTALES
• Conceptualmente: Constructos heurísticos que describen y organizan
constelaciones de síntomas y signos asociados (Kendall, 1975;
Millon, 1991), con el propósito de guiar la práctica clínica y la
investigación (Robins & Guze, 1970; Widiger & Clark, 2000).
• Clínicamente : Síndromes conductuales o psicológicos significativos que se
asocian con malestar y disfuncionalidad, no meramente una reacción
esperable a un evento particular, y considerados manifestación de una
disfunción interna subyacente en el individuo [DSM—IV Revised (American
Psychiatric Association, 2000, pp. xxx-xxxi)]
• Fisiológicamente: Falla de un mecanismo interno para desempeñar una
función evolutivamente definida por selección natural, causando daño al
portador (Wakefield 1992, 1999)

Martin CS, Chung T and Langenbucher JW. J Abnorm Psychol. 2008 August ; 117(3): 561–575.

DESÓRDENES POR USO DE SUSTANCIAS (DUS S)
• Abuso, Dependencia (DSM IV, ICD-10)
• Adicción (Sussman S and Sussman A, Int. J. Environ. Res. Public Health
2011, 8, 4025-4038):
• Elementos que comprende una adicción revelados por una búsqueda
bibliográfica que encontró 52 estudios:
• (a) compromiso en conductas para lograr efectos apetitivos
• (b) preocupación anticipatoria con dicha conducta
• (c) saciedad transitoria
• (d) pérdida del control para limitar el consumo
• (e) presencia de consecuencias negativas

DESÓRDENES INDUCIDOS POR SUSTANCIAS
• desórdenes Mentales Inducidos por Sustancias (APA DSM-IV)
• Delirium Inducido por Sustancias
• Demencia Persistente ¨
• Desórden Amnéstico ¨
• Desórden Psicótico ¨
• Desórden Afectivo ¨
• Desórden de Ansiedad ¨
• Disfunción Sexual ¨
• Desórden del Sueño ¨

ADICCIÓN A SUSTANCIAS
• Solo un pequeño porcentaje de individuos expuestos a
drogas desarrolla adicción
• Factores que determinan quién desarrollará adicción:
• Genéticos (50% del riesgo)
• Vicisitudes del desarrollo (el riesgo es mas alto en la
adolescencia) y
• Ambientales (p.e. disponibilidad de las
drogas, estrés)

Volkow N, Li TK . The Neuroscience of Addiction. Nature Neurosci 2005, 8:1429–1430

DESÓRDENES POR USO DE SUSTANCIAS
• Existe evidencia sustancial de que los individuos con DUSs a
menudo tienen disfunciones significativas en mecanismos
internos
• Las teorías de la adicción se centran alrededor de el circuito
cerebral de la recompensa, mismo que está involucrado en la
función evolutiva crítica de la motivación apetitiva para las
recompensas naturales, p.e. alimento, agua, y sexo
• El uso repetido de una sustancia produce neuroadaptaciones
que toman el control del circuito de recompensa y lo
sensibilizan al incentivo de la droga produciendo un patrón
conductual de uso compulsivo
Martin CS, Chung T and Langenbucher JW. J Abnorm Psychol. 2008 August ; 117(3): 561–575.

• La Vía DA-érgica Mesolímbica (células DA-érgicas en el Área
Tegmental Ventral (ATV) que proyectan al Núcleo Accumbens
(NAc) es centralmente activada en la recompensa por drogas
• Sin embargo otras vías DA-érgicas son ahora reconocidas por
su participación en la adicción:
• La Vía Nigrostriatal (células DA-érgicas en la Sustancia
Negra SN que proyectan al Cuerpo Estriado Dorsal DS
• La Vía Mesocortical (células DA-érgicas en el ATV que
proyectan a la Corteza Frontal CF

Volkow N et al. Proceedings of the National Academy of Sciences September 13, 2011 | vol. 108 | no. 37 | 15037–15042

• Modelos teóricos actuales: red de circuitos inter-conectados como
sustrato biológico de la adicción:
• Recompensa(Nucleus Accumbens, ATV, Globo Pálido Ventral
[GPV])
• Condicionamiento/memoria (Amígdala, COF
Medial, Hipocampo, y Estriado Dorsal)
• Control Ejecutivo (Corteza Prefrontal Dorsolateral
CPFDL, Circunvolución Anterior del Cíngulo CAC, Corteza Frontal
Inferior CFI, y Corteza Orbitofronta Lateral COFL)
• Motivación/pulsión (COF Medial COFM, CAC
ventral, ATV, SN, DS, y la Corteza Motora


• Red de circuitos interactuantes:
• Circuitos equilibrados: adecuado control inhibitorio y
toma de decisiones
• En la adicción el incrementado valor de la droga en
los circuitos de recompensa, motivación y memoria
superan el poder del circuito de control mediante la
generación de un círculo de retroalimentación
positiva


• Además de DA, otros neurotransmisores y
neuropéptidos están involucrados
• En la recompensa por drogas: canabinoides, opioides
• En la neuroadaptación por uso repetido:
glutamato, opioides, GABA, norepinefrina NE y factor
liberador de corticotropina FLC


OTROS DESÓRDENES CON CONTROL
INHIBITORIO ALTERADO
• Desórdenes por Uso de Sustancias
• Desórden por Déficit de Atención/Hiperactividad
• Desórden de Conducta
• Desórden Obsesivo Compulsivo
• Juego Patológico (Ludopatía)
• Obesidad
• Posiblemente Sociopatía

Evins AE. 36th Psychopharmacology Course. Mass General Hospital-Harvard Medical School. 2012.

DESÓRDENES CON ALTERACIÓN EN EL
CONTROL INHIBITORIO
• Control Inhibitorio:
• Fuerza de voluntad
• Postposición de la Gratificación
• Decir ¨NO¨
• Cuando se alcanza alrededor de los 4 años de edad
predice mayor probabilidad de éxito
académico, socioeconómico, y personal a lo largo de la
vida

Evins AE. 36th Psychopharmacology Course. Mass General Hospital-Harvard Medical School. 2012.

• Los circuitos que participan en la adicción también
interactúan con otros circuitos:
• Regulación afectiva
• Reactividad al estrés (que involucra amígdala e
hipotálamo)
• Interocepión (que involucra insula y CAC y
contribuye al reconocimiento del ―craving‖ o deseo-
búsqueda)



• El desarrollo de la adicción comprende una
neuroadaptación secuencial que crea un
Neurocircuito de la Adicción
• Una acción impulsiva y repetitiva se vuelve una
conducta compulsiva que se torna eventualmente en
crónica y recurrente

Koob GF & Volkow N. Neuropsychopharmacology. 2010 January; 35(1): 217–238

NEUROCIRCUITO DE LA ADICCIÓN
• Circuitos asociados con las tres
etapas del ciclo de la adicción

• (a) Consumo / Intoxicación
• (b) Síndrome de Abstinencia /
afectos negativos
• (c) Preocupación / anticipación
(deseo-búsqueda o craving)



Neuroadaptación progresiva de circuitos cerebrales para las 3 fases del ciclo que promueve
la conducta de búsqueda de la droga en el estado adicto


FASE DE CONSUMO / INTOXICACIÓN


FASE DE SÍNDROME DE ABSTINENCIA Y
ESTADOS AFECTIVOS NEGATIVOS


PREOCUP. ANTICIPATORIA (DESEO-BÚSQUEDA)


EL CEREBRO ADICTO


ADAPTACIÓN DEL CIRCUITO DE LA ADICCIÓN
• Fase 1: Consumo / Intoxicación
• Elevaciones en la liberación de DA en el estriado dorsal y
ventral (donde el NAc está ubicado) se asocian con
sensaciones de recompensa (placer, euforia, ―estar
elevado‖). Participa tambien el núcleo central de la amígdala
NCA.
• Elevaciones rápidas en la producción de DA = mayor
recompensa, elevaciones lentas = menor o no recompensa
• Sustancias que entran rápido al SNC son mas adictivas


• Fase 1: Consumo / Intoxicación
• Los sitios mas sensitivos son definidos por los mas bajos
umbrales y comprenden la trayectoria del haz subcortical
medial que conecta el ATV al sistema límbico
• Todas las drogas de abuso administradas agudamente
reducen los umbrales de estimulación cerebral de
recompensa (mayor recompensa) mientras que cuando son
administrados crónicamente elevan esos umbrales (menor
recompensa, tolerancia)


• Todas las drogas que causan adicción aumentan los
niveles de DA en el NAc
• Estudios usando un radiotrazador (11C racloprida) que
se une a receptores DA2 y compararon la unión
después de placebo y de droga muestran reducciones
en la disponibilidad de D2R (downregulation) inducidas
por la droga y proporcionales a los incrementos de DA


• Cambios inducidos en DA en
caudado, putamen y estriado
ventral por administración i.v. de
MP y placebo en controles y
sujetos activamente adictos a
cocaína:
• El MP redujo los receptores DA 2
en los controles pero no en los
adictos
• Al recibir MP i.v. los adictos a
cocaína muestran reducción
preexistente en los receptores
DA2 en el cuerpo estriado y en la
liberación de DA


• Fase 2: Síndrome de Abstinencia / Afecto Negativo
• Influenciada por la cronicidad y frecuencia del consumo
• La descontinuación de algunas drogas (OH, opiáceos, hipnóticos sedantes)
provoca un síndrome de abstinencia físico, agudo e intenso que de no ser
apropiadamente tratado puede resultar en la muerte
• Todas las drogas de abuso se asocian a un síndrome de abstinencia que
incluye disforia, irritabilidad, malestar emocional, síntomas y signos
neurovegetativos y trastornos del sueño que pueden persistir por mucho
tiempo
• La neurobiología del síndrome de abstinencia aguda es diferente de la
abstinencia motivacional prolongada y ambas pueden contribuir a la recaída
• El síndrome de abstinencia agudo tiene además características clínicas
adicionales diferentes para cada droga



• El síndrome agudo de abstinencia se asocia con:
• Disminución en la actividad dopaminérgica en el sistema
mesolímbico
• Reclutamiento de sistemas neurotransmisores tales como FLC y
dinorfinas que producen efectos de estrés y ansiedad
• Otros neurotransmisores involucrados son
norepinefrina, sustancia P, vasopresina, neuropéptido Y
(NPY), endocanabinoides, y nociceptina


• Después de que los síntomas de la abstinencia aguda han cedido, estudios
por imágen muestran hipofunción de las vías dopaminérgicas demostrada
por reducción en la expresión de receptores DA2 y en la liberación de DA lo
cual puede contribuir a la anhedonia y amotivación que se presenta
• La entidad neuroanatómica llamada amígdala extendida puede representar
un sustrato anatómico común que integra los síntomas de alerta-estrés con
los sistemas de procesamiento hedónico para producir un estado emocional
negativo que promueve el progreso hacia la adicción
• La amígdala extendida está compuesta por el núcleo central del núcleo
accumbens CeA, el núcleo basal de la estría terminalis NBST, y una zona de
transición en la subregión medial del núcleo accumbens


• Fase 3: Preocupacíón/Anticipación (Craving o Deseo-
Búsqueda)
• 2 tipos de dseo-búsqueda:
• Deseo-búsqueda inducido por la droga o por estímulos
asociados con el uso de la misma
• Deseo-búsqueda inducido por un estresor agudo
• Mucha evidenca sugiere que el reinicio del consumo se asocia
con el circuito CPF Medial – NAc – VP mediado por el
neurotransmisor glutamato


• Fase 3: Preocupacíón/Anticipación (Craving o Deseo-
Búsqueda)
• Los individuos con adicción a la cocaína muestran
• Disminuido desempeño en tareas que implican
atención, flexibilidad cognoscitiva y retraso de la gratificación
(mediados por las CPFs Medial y Orbital)
• Alteraciones en las memorias espacial, verbal y de
reconocimiento (mediadas por el hipocampo)
• Estos déficits predicen pobre respuesta a los tratamientos


NEUROADAPTATION OF NEUROCIRCUITRY OF
ADDICTION
• Stage 3.: Preoccupation/Anticipation (Craving)
• Neurocircuitry changes associated with drug- and cue-induced
reinstatement after extinction have been linked to a
glutamatergic pathway from the prefrontal cortex to the nucleus
accumbens core, the dopamine projection from the VTA to the
medial prefrontal cortex, and the GABA projection from the
nucleus accumbens to the ventral pallidum
• Stress-induced reinstatement of drug-related responding in
animal models appears to depend on the activation of both CRF
and norepinephrine in elements of the extended amygdala (both
the CeA and BNST


ADICCIÓN AL ALCOHOL
Nuevas recomendaciones (NIAAA) para la exploración inicial:
Pregunta Única Para la Exploración del Uso de Alcohol:
―Cuantas veces durante el último año ha consumido 5 o
más tragos en un solo día? (4 para las mujeres):
Cualquier respuesta positiva amerita evaluación por
consumo problemático:
Revisar consumo de alcohol durante los últimos 28 días
Revisar los criterios diagnósticos clínicos

Renner JA. 36th Psychopharmacology Course. Mass General Hospital-Harvard Medical School. 2012.

CAMBIOS PROPUESTOS PARA EL DSM-V EN
CRITERIOS PARA DESÓRDENES POR USO DE
SUSTANCIAS
Uso en cantidades o por períodos mas grandes que los anticipados
Esfuerzos fallidos para disminuir la ingesta
Tiempo excesivo consumiendo la sustancia
Incumplimiento de las obligaciones mayores
Uso continuado a pesar de conocer los problemas resultantes
Renuncia a actividades importantes
Uso recurrente en situaciones de riesgo físico
Uso continuado a pesar de problemas interpersonales
Tolerancia
Reacción de abstinencia
Deseo-búsqueda (Craving)
Severidad: 0-1: criterios: no diagnóstico, 2-3: leve, 4-5: moderado, 5-mas: severo


BIOMARCADORES DE ALCOHOL
• Tests Indirectos (solamente para consumo de largo plazo)
• Transferrina Deficiente en Carbohidratos (Carbohydrate-
Deficient Transferrin (CDT) [serum]: mas sensitivo indicador
de recaída > 20 units/L en hombres, > 26 units/L en mujeres
• GGT >65 units/L en hombres, >50 units/L en mujeres
• VCM >95 microns/cubic ml en hombres, >100 microns/cubic
ml en mujeres
• PFHs: TSGO, TSGP y AF


BIOMARCADORES DE ALCOHOL
• Tests directos (pueden detectar consumo reciente)
• Concentración Sanguínea de Alcohol
• Ethyl Glucuronide (EtG) está presente durante 5
días en la orina, muy sensible y con alta incidencia
de falsos positivos
• Phosphatidyl ethanol (Peth): 2 tragos / día por 2
semanas (en eritrocitos); es positivo por 2-4
semanas


NEUROBIOLOGÍA DEL USO CRÓNICO DE
ALCOHOL
• Incremento (Up-regulation) en receptores NMDA
(neurotransmissión excitatoria), causa primaria de los
síntomas de abstinencia
• Reducción (Down-regulation) de receptores de GABA
(neurotransmisión inhibitoria)
• Reducción (Down-regulation) de receptores
excitatorios D2
• Actividad de norepinefrina incrementada


NEUROBIOLOGÍA DEL USO CRÓNICO DE
ALCOHOL
• Efectos de la Abstinencia de Alcohol
• Hiperactividad en CNS
• Liberación de FLC (CRF)
• Recuperación retardada de la sensibilidad de
receptores D2 (favorece posibilidad de recaída)


SUBTIPOS DE ALCOHOLISMO (MOSS H. DRUG ALC DEPEND
2007)
characteristics Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster 4 Cluster 5
31.5% 19.4 % 18.8% 21.1% 9.2%
Working “Young Adult “Functional “Intermediate “Young Antisocial “Chronic
Name Subtype” Subtype” Familial Subtype” Subtype” Severe
Subtype”
Age Group Young Middle Middle Young Middle
Adults Aged Aged Adults Aged
Onset of AD from
drinking initiation 2.8 yrs. 18.4 yrs. 15.0 yrs. 2.9 yrs. 13.2 yrs.

Multigenerational
Familial Alcoholism x x x

Antisocial
Personality Disorder x x

Mood Disorders
X x x
Anxiety Disorders
x x x
Regular Smoking
x x x

SUBTIPOS DE ALCOHOLISM (MOSS H. DRUG ALC DEPEND
2007)

Young Adults Late Onset Early Onset

Episodic Heavy Moderate Severe Chronic Drinking
Binge Drinking Drinking

Little Minimal Severe
Psychopathology Psychopathology Psychopathology

Minimal Moderate Severe
Genetic Risk Genetic Risk Genetic Risk

• Farmacoterapia de la Prevención de Recaídas
• Los medicamentos anti-deseo-búsqueda sn el
nuevo standard de atención
• Inicio inmediato después de la desintoxicación en
TODO paciente alcohólico
• Eficacia requiere psicoterapia y monitoreo médico
frecuente


• Medicamentos para el manejo a largo plazo del alcoholismo
• Disulfiram *
• Naltrexone (p.o. & i.m. l.a.) *
• Acamprosato *
• Topiramato
• Ondansetron
• ISRSs
• Quetiapina

• Clozapine * FDA Approved


NALTREXONE (REVIA)
• Antagonista de Opiáceos
• Oral, inyectable de acción prolongada (30 días)
• Bloquea opioides endógenos en el receptor mu
• Modula el sistema DA-érgico en el ATV y sus
proyecciones al núcleo accumbens
• Reduce el deseo-búsqueda y los efectos euforizantes
del alcohol
• No trabaja en todos los pacientes

DISULFIRAN
• Inhibe la Aldehído-Deshidrogenasa
• Requieres estricto cumplimiento
• Dosis: 500 mg po qd x 10 días, luego 250 mg po qd
• Terapia de apoyo necesaria
• Se recomienda toma/administración supervisada
• Seguimiento de PFHs
• Monitoreo por hepatitis inducida por el alcohol
•Jergensen para reacción al Antabus: Benadryl 50 mg i.m. or i.v.
Rx CH. Alcohol Clin Exp Res 2011

ACAMPROSATO (CAMPRAL)
• Antagonista de Glutamato
• Altera los sistemas GABA y NMDA
• Restaura el equilibrio entre las neurotransmisiones
excitatoria e inhibitoria
• Atenúa la abstinencia aguda y prolongada
• Reduce el efecto gratificante o placentero del
alcohol


PROYECTO COMBINE
• 1383 pacientes aleatorizados a varias combinaciones de
naltrexone oral, acamprosato, intervención conductual
combinada (CBI) y manejo médico (MM)
• Todos los grupos mejoraron
• Naltrexone + MM dieron el mejor resultado
• Agregar CBI no mejoró los resultados significativamente
• Agregar acamprosato no mejoró los resultados
significativamente
• Resultados a 1 año: no diferencia significativa entre los grupos

Anton RF et al. JAMA. 2006;295(17):2003-2017

TOPIRAMATO (TOPAMAX)
• Facilitata GABA
• Inhibe glutamato
• Reducción en consumo y craving ( Johnson et al, The Lancet
2003)

• Dosis: iniciar 25 mg po qd, luego incrementar a 100 mg
po tid durante un período de 8 semanas
• Efectos colaterales: fatiga y embotamiento cognoscitivo
• Replicado en 371 sujetos en ensayo aleatorizado
(Johnson BA et al, JAMA 2007)

TOPIRAMATO
• Al final del estudio los participantes en topiramato tenían 2.88
tragos menos por día, 27.6 % días de bebida pesada menos,
mas días de abstinencia y menores valores de GGTP en
comparación a los sujetos en placebo
• El topiramato indujo diferencias en el deseo-búsqueda mucho
mayores que el placebo
• El topiramato en dosis de hasta 300 mg/d es mas eficaz que el
placebo cuando hay adherencia y cumplimiento de otros
manejos médicos necesarios

Johnson BA. The Lancet, 2003; 361: 1677 - 1685

TOPIRAMATO
• Double-blind, randomized, placebo-controlled, 14-week trial of 371 men and women aged 18 to
65 years diagnosed with alcohol dependence, conducted between January 27, 2004, and
August 4, 2006, at 17 US sites
• Up to 300 mg/d of topiramate (n = 183) or placebo (n = 188), along with a weekly compliance
enhancement intervention
• Treating all dropouts as relapse to baseline, topiramate was more efficacious than placebo at
reducing the percentage of heavy drinking days from baseline to week 14 (mean difference,
8.44%; 95% confidence interval, 3.07%-13.80%; P = .002). Prespecified mixed-model analysis
also showed that topiramate compared with placebo decreased the percentage of heavy
drinking days (mean difference, 16.19%; 95% confidence interval, 10.79%-21.60%; P < .001)
and all other drinking outcomes (P < .001 for all comparisons). Adverse events that were more
common with topiramate vs placebo, respectively, included paresthesia (50.8% vs 10.6%), taste
perversion (23.0% vs 4.8%), anorexia (19.7% vs 6.9%), and difficulty with concentration (14.8%
vs 3.2%)
• Topiramate is a promising treatment for alcohol dependence

Johnson BA. JAMA. 2007;298(14):1641-1651

ONDANSETRON (ZOFRAN)
• Antiemético aprobado en 1991
• Bloqueador selectivo de 5-HT3
• Reducción de la bebida en Alcoholismo de Inicio Temprano
(Tipo B)
• Dosis: 4 mcg/Kg po bid (dosis equivalentes no comercializadas
actualmente)
• Mas alta eficacia en individuos con el genotipo LL del gen para
5-HTT
• Ensayo clínico con 321 pacientes (Johnson BA, JAMA 2000)


ONDANSETRON
• El alcoholismo de inicio temprano difiere del de inicio tardío por
su asociación con mayor anormalidad serotonérgica y conducta
antisocial
• Los pacientes que recibieron ondansetron mostraron menos
tragos por día, menos tragos por día de bebida y mas días de
abstinencia en contraste a los pacientes en placebo
• Los pacientes que recibieron ondansetron mostraron mejorías
significativas en los valores de transferrina deficiente en
carbohidrato (CDT) en contraste a los pacientes en placebo

Johnson BA et al. JAMA. 2000;284(8):963-971

ISRSS
• CITALOPRAM
• Redujo la ingesta alcohólica en alcohólicos masculinos
no deprimidos pero no en mujeres alcohólicas no
deprimidas (Naranjo 2000)
• SERTRALINE
• Redujo la ingesta de alcohol en hombres con
alcoholismo de inicio tardío pero no en mujeres con
alcoholismo de inicio tardío ni en hombres o mujeres con
alcoholismo de inicio temprano (Petinatti 2004)


QUETIAPINA
• Los Antipsicóticos Atípicos ejercen efectos a través de los
sistemas de DA y 5-HT
• ECPC de 12 semanas en 61 sujetos
• 11 de 61 alcanzaron la abstinencia total
• 9 con quetiapina
• 2 con placebo
• Marcado beneficio en alcoholismo Tipo B
• No diferencia comparada con placebo en alcoholismo de
Tipo A

Renner JA. 36th Psychopharmacology Course. Mass General Hospital-Harvard Medical School. 2012
Kampman PM et al. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27(4): 344–351

CLOZAPINA
• Reduce el consumo de alcohol y drogas solamente en
pacientes con Esquizofrenia + Dependencia a
OH/drogas

Drake RE. Schizophrenia Bulletin, Vol 26(2), 2000, 441-449

SUGERENCIAS PARA LA FARMACOTERAPIA DEL
ALCOHOLISMO
SUBTIPO DE ALCOHOLISMO INTERVENCIÓN
Educación
Adultos jóvenes con ―patas‖ Terapia Para Incrementar la Motivación
Naltrexone – oral
Inicio Temprano; Ondansetron
Comorbilidad Psiquiátrica Severa Topiramato
Antipsicótico Atípico
Naltrexone – Formulación de Depósito
Inicio Tardío, Moderado Topiramato
ISRSs en hombres
Inicio Tardío; Naltrexone – Formulación de Depósito
Comorbilidad Psiquiátrica Severa Topiramato
Inicio en Edad Mayor Naltrexone - Formulación de Depósito


TÉCNICAS PARA EL MANEJO DEL PACIENTE
• La SOBRIEDAD es el objetivo primario
• Tención de apoyo: REFORZAR LAS DEFENSAS
• MEDICAMENTOS para la prevención de el deseo-búsqueda y las recaídas
• TRATAR LOS DESÓRDENES PSIQUIÁTRICOS COMÓRBIDOS
• Trabajar con AA
• TCC y consejería para prevenir las recaídas
• Anticipar a las recaídas
• Postura terapéutica activa
• Para el insomnio persistente: TRAZODONA
• Evitar prescribir tranquilizantes benzodiazepínicos adictivos


―Dejar de fumar es la cosa mas fácil del mundo, yo
lo he hecho miles de veces‖
Albert Einstein

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