CELULAS DENDRITICAS Y SU RELACION CON EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)

1. UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABI
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE MEDICINA
AUTOR: GARCIA REYES JOSE GREGORIO
DOCENTE: DR. JORGE CAÑARTE
CELULAS DENDRITICAS Y SU RELACION CON EL VIRUS DE LA
INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)
INTRODUCCION
Las células dendríticas son las
principales células presentadoras de
antígenos para el montaje de la respuesta
inmune. Por lo tanto, es importante
estudiar de qué manera intervienen en el
equilibrio que el sistema inmune
desarrolla frente a infecciones virales
persistentes como la infección por el
VIH. En esta revisión se presentan en
primer término generalidades sobre las
diferentes clases de células dendríticas,
las características fenotípicas y
funcionales que las definen y los
receptores que pueden estar
involucrados en la infección viral. Luego
se analiza su participación en los
mecanismos de defensa o facilitadores
de la infección por estos virus. Es
importante tener en cuenta estos
conocimientos para poder diseñar
adecuadas estrategias de vacunación o
protección y para intentar la
reconstrucción funcional del sistema
inmune impidiendo la subversión de los
mecanismos inmunes de defensa
causada por la infección con el VIH.
Dos subgrupos de CD se han descrito en
circulación: células dendríticas
mieloides (CDM) y células dendríticas

2. plasmocitoides (CDP); las dos
subpoblaciones tienen marcadores
fenotípicos característicos, y lo que es
más importante, cumplen una función
diferente dentro de la respuesta inmune.
La infección por el VIH altera tanto el
número como la función de estas células,
contribuyendo finalmente con las
alteraciones de la respuesta inmune
observadas en los individuos que se
encuentran infectados. Adicionalmente,
se ha postulado que las CD pueden servir
como reservorios para el VIH, actuando
como una continua fuente de infección,
resistente a la terapia antiretroviral
altamente activa.
CELULAS DENDRITICAS,
CARACTERISTICAS, MIGRACION
DEL BAZO, ACTIVACION DE
LINFOCITOS Y SU FUNCION.
Las células dendríticas (CD) juegan un
papel fundamental en la regulación de la
respuesta inmune. Son las principales
células presentadoras antigénicas, por su
capacidad de capturar, procesar y
presentar antígenos de forma óptima a
linfocitos T, y generar respuestas
inmunes específicas. Posteriormente al
descubrimiento de esta función y al
aparecer técnicas metodológicas que
permitían su purificación y maduración
in vitro, se ha comprobado que también
son capaces de activar otros tipos
celulares, como linfocitos B, células NK,
macrófagos o eosinófilos, e incluso
generar tolerancia inmunológica. Este
mejor conocimiento de su biología y
funciones ha permitido el desarrollo de
ensayos clínicos basados en el uso de CD
en el campo de la inmunoterapia
antitumoral y antiinfecciosa o para
inducir tolerancia postrasplante o en
patologías autoinmunes.
Las células dendríticas (DCs) pueden
encontrarse en tres localizaciones
diferentes del cuerpo humano. Están
presentes como células inmaduras en los
tejidos periféricos, especialmente
aquellos expuestos al ambiente externo,

3. como la piel, los pulmones o el intestino.
También están presentes en los tejidos
linfoides, incluyendo a los nódulos
linfáticos y el bazo. Para migrar a estas
zonas, las DCs viajan a través de la
sangre o los vasos linfáticos. La función
principal de las células dendríticas es
interactuar con los linfocitos y
estimularlos, bien para iniciar o
mantener una respuesta inmunitaria
contra un patógeno o para prevenir
respuestas contra proteínas extrañas no
dañinas (ej. antígenos de la dieta o
bacterias intestinales comensales). En
los tejidos linfoides, las DCs pueden
existir en su estado inmaduro o maduro.
A diferencia de las células B o T, sólo
unas pocas DC migran fuera de los
nódulos linfáticos o el bazo; se piensa
que la gran mayoría de ellas mueren en
los tejidos linfoides días después de
haber llegado. Para entender la
migración de estas células, y la función
de las DC migratorias, es de gran ayuda
considerar su comportamiento en
ausencia de inflamación, y tras
estimulación del sistema inmunitario por
una infección u otro evento patogénico.
Las células Dendríticas también
contribuyen a la función de las células de
B y ayudan a mantener su memoria
inmune. Cytokines que producen
Dendríticos y otros factores que
ascienden la activación y la
diferenciación del Linfocito B. Después
de que una reacción inicial del
anticuerpo tenga ocurrida debido a un
cuerpo invasor, las células dendríticas
encontradas en el centro germinal de
ganglios linfáticos parecen contribuir al
Linfocito B memoria formando
complejos numerosos del anticuerpo-
antígeno. Éste es proporcionar a una
fuente duradera del antígeno que las
células de B puedan tomar ellos mismos
y presentar a las células de T.
Las células dendríticas constituyen cerca
del 1% de las células mononucleares de
la sangre y pueden ser divididas en dos
subpoblaciones principales que difieren

4. en el fenotipo y función: CD mieloides
(MCD) y CD plasmocitoides (PCD).
CÉLULAS DENTRÍTICAS
MIELOIDES
Las CD mieloides (MCD) son las células
más importantes en la presentación
antigénica (CPA). Están involucradas en
la respuesta innata y adaptativa del
huésped a la infección viral. Se han
efectuado numerosos trabajos utilizando
MCD obtenidas estimulando in vitro los
monocitos de sangre periférica con
factores de crecimiento.
En periferia circulan dos subgrupos de
precursores de células dendríticas
mieloides (CDM), las CD14+ CD11c+ y
las CD14- CD11c+ que se encuentran
restringidas anatómicamente a la zona
intersticial o circulación sanguínea y a la
epidermis. Las CDM capturan los
antígenos en diferentes tejidos por
pinocitosis, endocitosis y/o fagocitosis,
los procesan y migran a tejido linfoide
periférico. Durante este proceso de
migración, las CD maduran en respuesta
a factores solubles como GM-CSF,TNF-
a e IL-4, y se capacitan para presentar
péptidos antigénicos e inducir la
activación de LT tanto de memoria como
vírgenes.
CÉLULAS DENTRÍTICAS
PLASMOCITOIDES
Las CDP provienen de progenitores que
tienen el potencial de dar origen a los LT
y a las células NK; estos progenitores se
encuentran distribuidos en el timo y en
áreas de células T en órganos linfoides
secundarios; en su estado inmaduro
muestran baja capacidad endocítica y
fagocítica, por lo que son menos
eficientes para presentar antígenos.
Aunque tienen poco potencial como
CPA, recientemente se demostró que son
las principales células productoras de
IFNs tipo 1 (IFN-a/b); de ahí el nombre
de células productoras naturales de IFN.

5. Se ha sugerido que estas células cumplen
más una función reguladora y/o
tolerogénica que una función
estimuladora de los linfocitos T. De
hecho, se sabe que CDP son de larga vida
y expresan altos niveles de péptidos
propios y de FasL; se ha sugerido que las
células T al ser estimuladas por las CDP
entran en un estado de anergia o mueren
en respuesta a un estímulo constante y
abundante de antígenos.
CELULAS DENDRITICAS Y EL VIH
La capacidad migratoria de las CD
posiblemente sea la responsable del
transporte del VIH a los sitios de drenaje
de los ganglios linfáticos ilíacos y
colónicos. La infección de un linfocito T
CD4 activado es más eficiente cuando el
virus es transferido durante la
interacción CD-linfocito T CD4+.
Durante la fase temprana de replicación
del VIH in vivo, este sinergismo
posiblemente tenga un rol importante en
la replicación viral. Aunque con menor
frecuencia que los macrófagos y los
linfocitos T CD4+ activados, las CD
pueden ser infectadas por el HIV-1 in
vitro e in vivo y transmitir a estos
linfocitos los viriones resultantes de la
replicación en su interior (infección
"cis"). Por otro lado, las CD pueden
actuar como donantes en la infección
"trans" (sin padecer ellas mismas una
infección productiva), cediendo a los
linfocitos T CD4+ el virus unido a
receptores de membrana.
Mediante experimentos de infección in
vitro se ha confirmado que ambos tipos
de CD (MCD y PCD) pueden ser
infectados por el VIH-117, 18. Sin
embargo, la replicación viral fue más
eficiente en las PCD. Esto puede deberse
a la menor expresión de CD4 en las
MCD que en las PCD. El aislamiento de
MCD y PCD altamente purificadas,
obtenidas de pacientes infectados, logró
demostrar que ambas subpoblaciones
pueden ser infectadas con el HIV y que

6. algunas MCD contienen provirus
integrado.
Además, estas poblaciones son
marcadamente deficientes en su
capacidad para estimular la proliferación
de los linfocitos T, por lo tanto, se
supone que la pérdida (numérica y
funcional) de las MCD y PCD a causa de
la infección por el VIH, puede ser un
factor importante en la declinación de la
respuesta inmune innata y adquirida en
estos pacientes VIH+. Más aún, como las
MCD y PCD presentes en el timo son
susceptibles a la infección por el HIV,
muriendo posteriormente por apoptosis,
se ha sugerido que la infección viral
podría afectar la timopoiesis.
Recientemente se ha demostrado que las
MCD y las PCD tienen distinta
capacidad para transferir el VIH a células
CD4+ permisivas; linfocitos T CD4
preferentemente activados y macrófagos
tisulares.
PAPEL DE LA CÉLULA
DENDRÍTICA EN LA INFECCIÓN
POR EL VIRUS DE
INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Las CD son indispensables en el
reconocimiento temprano de la infección
por el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH), constituyendo la primera
línea de defensa del sistema inmune
contra esta infección. El VIH es
capturado en la superficie de CD cuando
este se une a receptores tales como CD4
y a correceptores como el CCR5 y
CXCR4.
Recientemente se reportó que, de las
subpoblaciones de CD, las CDP son más
susceptibles a la infección por el VIH;
posiblemente esto se deba a que las CDP
expresan una mayor densidad del
receptor y de los correceptores para este
virus. En términos generales la infección
por el VIH-1 se asocia con una
activación generalizada de la respuesta
inmune. Con el progreso de la infección
se va dando una pérdida gradual de los

7. linfocitos CD4+, debilitando la respuesta
inmunológica lo que con lleva al
desarrollo de una inmunodeficiencia
profunda y a un incremento en la
susceptibilidad a infecciones
oportunistas.
Recientemente, se ha postulado que parte
del deterioro progresivo de la RI que se
da durante la infección puede reflejar un
defecto en las células dendríticas, ya que
la infección por el VIH-1 tiene un
impacto negativo sobre estas células y
las CPA en general. Entre los efectos
adversos que ocurren en estas células
durante la infección, se destacan los
siguientes:
• Formación de sincitios
• Producción alterada de citoquinas,
principalmente, una disminución de IL-
12 con un aumento en la producción de
IL-10
• Aumento en la expresión de moléculas
de superficie, principalmente, moléculas
coestimuladoras como CD80/CD86 y
CD40
• Interferencia con la presentación
antigénica, la cual se puede dar por
diferentes mecanismos; las proteínas Tat
y Nef del VIH-1 pueden bloquear la
expresión de CMH-II por medio de la
inhibición del factor de transcripción
CIITA y modular negativamente la
expresión de CMH-I, respectivamente.
• Aumento en la expresión de Fas y FasL
lo que finalmente puede contribuir a la
eliminación de las células T por
apoptosis.
• Alteración en la capacidad de
circulación de las CD, lo cual afecta la
interacción de estas células con los LT.
De hecho, se han encontrado deficiencias
numéricas y funcionales de las pre-CDP
en pacientes con una alta carga viral o en
aquellos individuos que ya han
desarrollado el SIDA. Estas alteraciones
pueden conducir a un defecto tanto en la
generación de la inmunidad innata, como

8. de la respuesta inmune adquirida, debido
a una disminución en la producción de
IL-12, IL-15 e IFN-a.
El principal mecanismo antiviral de las
CDP se encuentra alterado; este
mecanismo es mediado por el IFNa, el
cual no solamente puede inhibir la
replicación del VIH en forma directa,
sino que también actúa como un
adyuvante de la función de células del
sistema inmune principalmente de
células NK, linfocitos T y monocitos.
Durante el curso de la infección con el
VIH, se ha reportado una disminución de
la producción de IFN-a in vitro en
respuesta al reto con virus, lo que se ha
asociado con la aparición de infecciones
oportunistas y el desarrollo de
neoplasias.
En forma similar, se ha encontrado una
disminución en la frecuencia de CDM en
pacientes infectados con VIH,
especialmente en aquellos con
replicación viral activa; también se han
reportado alteraciones en la presentación
de antígenos, particularmente de
aloantígenos por CDM CD14-, lo que ha
sugerido, que la pérdida funcional de
esta población de CD es la responsable,
al menos en parte, de la disfunción de la
respuesta inmune celular en estadíos
tardíos de la enfermedad.30-32 De otro
lado, las células dendríticas han sido
involucradas en la transmisión y
diseminación del VIH a los LT en los
órganos linfoides secundarios, sitios
permisivos para la replicación viral.
De hecho, actualmente se considera que
la cuantificación de las CDP circulantes
podría tener valor en el monitoreo clínico
del estado inmunológico en individuos
infectados con el VIH, en conjunto con
el recuento de células T CD4+ y la
determinación de la carga viral.
• Las células dendríticas pueden ser
consideradas como adyuvantes naturales
de la respuesta inmune.
• Las CD pueden servir como reservorios
de la infección latente por el VIH, para la

9. cual la terapia antirretroviral vigente es
poco efectiva.
CONCLUSIONES
Finalmente, es importante resaltar la
relevancia que tiene la inmunidad innata
tanto en la defensa como en la
patogénesis de la infección por VIH. Por
décadas la investigación se centró en el
estudio de la respuesta inmune
específica, particularmente de los LT
CD4+, ignorando la importancia de la
respuesta innata en el establecimiento y
control de la infección por este virus. En
esta revisión se ha hecho evidente que la
infección por el VIH afecta un
componente esencial del sistema inmune
como son las CD. Se han señalado las
alteraciones, tanto en número como en
función, de las diferentes subpoblaciones
de CD, las cuales son consideradas el
puente entre la inmunidad innata y la
adaptativa. Estas deficiencias pueden
contribuir o ser el resultado del deterioro
progresivo de la respuesta inmune que
exhiben los individuos infectados.
Se observa claramente que estas
alteraciones se relacionan con una
disminución en la producción de
citoquinas como IL-12 y IFN tipo 1 y con
una alteración en la presentación
antigénica ya que la infección afecta la
expresión de moléculas importantes para
la activación eficiente de LT. De otro
lado, la infección de CD induce la
regulación positiva de moléculas que
favorecen la transmisión de partículas
virales favoreciendo la diseminación de
la infección y por ende el desarrollo de la
inmunodeficiencia.

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