desordenes del desarrollo sexual

1. TRANSTORNOS DEL
DESARROLLO
SEXUAL(DSD)
Juan Diego Cahuana Vásquez

2. INTRODUCCIÓN
TRANSTORNO DEL DESARROLLO
SEXUAL (DSD)
Se refiere a la aparición de los genitales externos que
están en desacuerdo con el desarrollo normal para uno
u otro sexo y presentan un problema de género
asignado.
Se manifiesta como genitales ambiguos
en el recién nacido
Desafío de los médicos en donde están
involucrados factores psicológicos,
sociales, éticas y sexuales.
Las estimaciones de la frecuencia de DSD
van desde aproximadamente de 1 en 500
nacimientos a 1 en 1 500 nacidos vivos

3. EMBRIOLOGÍA DEL DESARROLLO SEXUAL PRENATAL
Inicialmente, el desarrollo genital es común a ambos
sexos ,el tubérculo genital solo aumenta de tamaño a
partir de las 10 semanas de gestación en adelante en el
varón como resultado de la acción de los andrógenos.
Luego se desarrollan en el escroto o labios mayores,
dependiendo de la exposición a los andrógenos. En el
varón en desarrollo, los pliegues uretrales se fusionan
ventralmente para formar el uretra, con el orificio
urogenital finalmente ubicado en la punta del glande
del pene.
Para el desarrollo de los testículos primero es la formación de
cordones seminíferos a partir de la condensación de cordones
sexuales primarios junto con células de Sertoli; esto ocurre
alrededor de la 7ma semana de gestación. El ovario es definido
alrededor de la 11ava semana.
El desarrollo sexual masculino prenatal es
completado por la migración de los
testículos al escroto
La diferenciación depende en el macho de
una coordinación interacción de control
genético y hormonal.
Virilización diferencial de los genitales externos mediante el
sistema de estadificación de Prader, de mujer normal (izquierda) a
hombre normal

4. CONTROL DEL DESARROLLO SEXUAL FETAL
Las células germinales masculinas sufren mitosis durante la
migración y su crecimiento se detiene poco después de
llegar a las gónadas. Ellos permanecen dentro del testículo
en la fase latente (G0) de la célula bajo la influencia del
factor inhibidor de la meiosis secretada por las células de
Sertoli o mioides hasta después del nacimiento
Después del nacimiento, las células germinales
masculinas reanudan el ciclo celular y sufren
divisiones meióticas para producir espermatogonias
haploides
Las células de Sertoli nutren las células germinales, que
completan espermatogénesis en la pubertad bajo la influencia
de la gonadotropinas de la hipófisis. Por el contrario, el germen
femenino las células experimentan mitosis a medida que migran
hacia el aparato genital femenino.

5. GENES IMPLICADOS EN EL DESARROLLO SEXUAL
Los genes implicados en el
mantenimiento de la cresta genital
son: WT1, SF1 y LIM1
genes implicados en el desarrollo
gonadal masculino: SRY, SOX9
Gen (Locus) Proteína y función propuesta Fenotipo mutante
WT1 (11p13) Factor de transcripción Síndrome de Frasier, síndrome de Denys-
Drash con tumor de Wilm
SF-1 (9q33) Factor de transcripción, receptor nuclear Disgenesia gonadal y suprarrenal
SOX9 (17q24) Factor de transcripción del grupo de alta
movilidad
Displasia campomélica, disgenesia gonadal
masculina o inversión sexual XY
DAX1 (Xp21.3) Regulador transcripcional, proteína
receptora nuclear
Disgenesia gonadal, hipoplasia suprarrenal
congénita
SRY (Yp11) Factor de transcripción del grupo de alta
movilidad
Disgenesia gonadal
MIS o AMH, tipo 11
Receptor (12q12-13)
Receptor de serina treonina cinasa Síndrome persistente del conducto de
Müller
MIS o AMH (19p13 ) Proteína secretada, provoca el conducto
mulleriano fetal
regresión; Inhibidor de células de Leydig
Síndrome del conducto de Müller
persistente
AR (Xq11-12) Receptor de andrógenos, un ligando factor
de transcripción
Insensibilidad total o parcial a los
andrógenos
CYP21 (6q21.3 ) 21- Hidroxilasa Hiperplasia suprarrenal congénita
HSD3B2 (1p13.1) 3β -hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo
11
Hiperplasia suprarrenal congénita
CYP11B1 (8q24) 11 β-hidroxilasa Hiperplasia suprarrenal congénita
StAR (8p11.2) Proteína reguladora aguda
esteroidogénica
Hiperplasia suprarrenal lipoide congénita
Mutaciones en
genes involucrados
en la
determinación y el
desarrollo del sexo
y asociados con
DSD
DAX1 y WNT4 tienen control del
desarrollo femenino como en el
prevención de la formación de
testículos.

6. TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL (DSD)
Los individuos con XXY y XXYY (sindrome de
Klinefelter y su variante), XO (síndrome de
Turner), XYY y XX hombres (síndrome de
reversión sexual) y 47 mujeres XXX
comprenden las desviaciones más frecuentes
de una composición cromosómica XX (mujer)
o XY (hombre).
Tipo/Causa Resultado
Mujer masculinizada (46,XX DSD)
Andrógenos fetales CAH, deficiencia de aromatasa placentaria
Andrógenos maternos Tumores suprarrenales, tumores ováricos
Hombre submasculinizado (46,XY DSD)
Determinación anormal del testículo Disgenesia gonadal, mosaicismo XO/XY
Defectos en la biosíntesis de andrógenos y el
metabolismo
Deficiencia de 17 β-OH-deshidrogenasa,
deficiencia de 5a-reductasa
Resistencia a los andrógenos AIS parcial
Hermafroditismo verdadero (DSD ovotesticular)
Presencia de tejido testicular y ovárico (con
folículos)
XX, XY , XX/XY
Clasificación simple de DSD

7. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (CAH) o SÍNDROME
ADRENOGENITAL
Es un grupo de trastornos autosómicos
recesivos resultantes de la deficiencia
de una de las cinco enzimas necesarias
para la síntesis de cortisol en la
corteza suprarrenal.
La más frecuente es la deficiencia de
esteroides 21-hidroxilasa, que representa
más del 90 % de los casos.
Las mutaciones en el gen CYP21
(CYP21A2), que se localiza en el
complejo de histocompatibilidad
altamente polimórfico (HLA)en el
cromosoma 6p21.3 junto con un
pseudogen, CYP21P (CYP21A1P), son
responsables de causar deficiencia de
21-hidroxilasa .
Patología de origen genético asociada a
mutaciones en los genes que codifican
para proteínas, cuya función es catalizar
procesos metabólicos a nivel suprarrenal.

8. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (CAH) o SÍNDROME
ADRENOGENITAL

9. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (CAH
El esteroide 21-hidroxilasa es una enzima del
citocromo P-450 localizada en el retículo
endoplásmico. Cataliza la conversión de 17-
hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol, un
precursor del cortisol, y la conversión de
progesterona a desoxicorticosterona, un
precursor de la aldosterona.
La deficiencia de 21-hidroxilasa resulta en
una producción excesiva de 17-hidroxi-
progesterona (17-OHP),
dehidroepiandesterona (DHEA) y ∆ 4-
androstenedion.
Producción reducida de cortisol y
aldosterona, con un exceso de
producción de testosterona.
BIOQUÍMICA
Estosprecursors siguen el camino de menor
resistencia, alejándose de la vía del cortisol y
a lo largo del camino hacia las hormonas
sexuales masculinas.
No hay "retroalimentación negativa" a
la hormona adreno-corticotrópica
(ACTH) debido a que se produce poco o
nada de cortisol
La hipófisis continúa liberando ACTH , y puede
haber agrandamiento o hiperplasia de la glándula
suprarrenal a medida que aumenta la liberación de
ACTH en un intento de estimular más la
producción de cortisol.
RESULTADOS
El exceso de andrógenos dan lugar a
genitales ambiguos en las niñas recién
nacidas y un rápido crecimiento
postnatal en ambos sexos
La deficiencia de aldosterona puede conducir a
la pérdida de sal con la consiguiente falta de
crecimiento, hipovolemia y shock.

10. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (CAH)
GENITALES AMBIGUOS
Las niñas con deficiencia clásica de 21-
hidroxilasa están expuestas a altos niveles
sistémicos de andrógenos suprarrenales
desde aproximadamente la séptima semana
de gestación.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
- Clítoris grande
- Labios mayores rugosa y
parcialmente fusionados
- Genital común en lugar de una
uretra y vagina separadas.
- El útero, las trompas de Falopio y
los ovarios se forman
normalmente, pero no hay
desarrollo del conducto de Wolff.
Efecto andrógeno ( rápido crecimiento somático) y
una edad esquelética avanzada, conduce a la
fusión epifisaria prematura (por efecto de
aromatización gonadal extra de andrógenos a
estrógenos).
VIRILIZACIÓN POSTNATAL
Las niñas con cualquier forma de
deficiencia de 21-hidroxilasa, la
oligomenorrea o amenorrea, puede
desarrollarse en la adolescencia
-El crecimiento del clítoris puede continuar en las
niñas.
-Los niños pequeños pueden tener crecimiento
del pene a pesar de tener testículos
subdesarrollados, ya que los andrógenos son de
origen suprarrenal.
-La exposición prolongada a los andrógenos
puede activar el eje hipotalámico-pituitario-
gonadal, causando pubertad precoz
FUNCIÓN REPRODUCTIVA
-La mayoría de los hombres tienen recuentos normales de
espermatozoides y son capaces de engendrar hijos .
-En los varones con pérdida de sal, el tejido en reposo
testicular puede ir acompañado de espermatogénesis
deficiente a pesar del tratamiento.

11. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (CAH)
❖ Los niveles séricos marcadamente
elevados de 17-hidroxi-progesterona, el
sustrato principal de la enzima, caracterizan
la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa.
❖ Prueba de estimulación de corticotropina
(cosintrofina)
DIAGNÓSTICO
❖ Las hormonas que pueden estar elevados en
pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa
incluyen progesterona, androstenediona y, en
menor medida, testosterona.

12. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (CAH)
✓ GLUCOCORTICOIDES a largo plazo para inhibir la
secreción excesiva de hormona liberadora de
corticotropina y corticotropina por el hipotálamo y la
hipófisis, respectivamente, y para reducir los niveles
elevados de esteroides sexuales.
TRATAMIENTO
✓ Los bebés con la forma de deficiencia de 21-
hidroxilasa que pierde sal requieren
suplementos de mineralo-corticoides y
cloruro de sodio diariamente, además del
tratamiento con gluco-corticoides
✓ MANEJO DE GENITALES AMBIGUOS
✓ Últimamente se ha llevado a cabo la cirugía más
temprano y en una sola etapa: entre dos y seis
meses de vida en niñas con deficiencia de 21-
hidroxilasa, un momento en que los tejidos son
máximamente flexibles y el trauma psicológico
para el niño es mínimo
✓ Muchos centros que tratan a bebés con genitales ambiguos están
cambiando del enfoque tradicional, en el que la cirugía reconstructiva
genital se realiza temprano y es difícil de revertir, hacia un enfoque
que permite posponer la cirugía reconstructiva permanente hasta
✓ Los niños deben someterse a radiografías
anualmente para determinar la edad
ósea, y su crecimiento lineal debe ser
monitoreado cuidadosamente.

13. SÍNDROME DE KLINEFELTER
• Es una afección que ocurre en hombres que tienen un
cromosoma X adicional en la mayoría de sus células.
• El cariotipo más común es 47,XXY.
• La causa genética de este síndrome es la no
disyunción meiótica, ya sea materna o paterna.
• La genética involucra el gen receptor de andrógenos
(AR) que codifica el receptor de andrógenos, que se
encuentra en el cromosoma X.
✓ El gen AR contiene una secuencia de repetición
de trinucleótidos (CAG) altamente polimórficos
en el exón 1, y la longitud de esta repetición
CAG está inversamente correlacionada con la
respuesta funcional del receptor de andrógenos
a los andrógenos.
La incidencia reportada es de alrededor de 1/600
recién nacidos , a 0.922/1 000 nacidos vivos .
Por lo tanto, una secuencia corta de
repetición AR CAG se correlaciona con un
efecto marcado de los andrógenos.
- Testículos subdesarrollados y la infertilidad.
- Por la deficiencia intrínseca de testosterona, los
adolescentes pueden desarrollar ginecomastia, tener
menos vello facial y corporal, y pueden ser menos
musculosos que otros niños.
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
TRATAMIENTO
Recolocación de testosterona (TRT) ayuda a
los hombres XXY a obtener sus niveles de
testosterona en el rango normal, lo que ayuda
con el desarrollo muscular, la profundización
de la voz y el crecimiento de la salud facial y la
vello. Este tratamiento debe hacerse en la
pubertad.

14. MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Síndrome de Turner (Síndrome de Bonnevie-Ullrich, monosomía X)
✓ Es una forma de disgenesia gonadal con
gónadas de rayas rudimentarias bilaterales
debido a una anomalía o ausencia de uno de
los cromosomas X en todas las líneas celulares.
✓ Se caracteriza por la ausencia de todo o
parte de un segundo cromosoma sexual
normal, lo que lleva a hallazgos físicos
que incluyen linfedema congénito, baja
estatura y disgenesia gonadal
“Disgenesia gonadal" describe a todos los
sujetos con genitales femeninos, estructuras
mullerianas normales y gónadas rayadas .
Ocurre en 1 de cada 2500 a 1 de cada
3000 niñas nacidas vivas.
Aproximadamente la mitad tiene
monosomía X (45,X), y entre el 5% y el
10% tiene una duplicación
(isocromosoma) del brazo largo de
una X (46,X,i (Xq)).
- Estatura baja
- Cuello
palmeado
- Párpados
caídos
- Pecho ancho y
plano en
forma de
escudo
- Vello púbico
escaso
- Senos
pequeños
- Amenorrea
- Infertilidad
- Ojos secos
- Sequedad
vaginal.
TRATAMIENTO
✓ Hormona de crecimiento humana
recombinante
✓ Actividades físicas y deportes desde la
infancia para las niñas
✓ Terapia de reemplazo hormona según la
medición de los niveles de FSH,
hormona luteinizante (LH) y estradiol.
Esta puede empezar a los 14 años.
COMPLICACIONES
-Defectos cardíacos
- Anomalías renales
-Hipertensión, obesidad,
diabetes
-Tiroiditis de Hashimoto,
-Cataratas
-Artritis
-Escoliosis e infecciones del
oído medio.

15. MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Síndrome de Swyer (disgenesia gonadal, tipo XY femenino; Disgenesia bilateral
de los testículos)
Los individuos afectados tienen un cariotipo XY
pero genitales externos e internos femeninos
normales (infantiles)
Posiblemente los testículos no se
desarrollaron o fueron eliminados (regresión
testicular) antes de la diferenciación genital
interna o externa .
La disgenesia de Gonada, tipo femenino XY, se
asocia con mutaciones puntuales o deleciones
del gen SRY, pero también en algunos casos con
cambios en el cromosoma X
Se ha señalado que las gónadas de raya de
este trastorno difieren de las del
síndrome de Turner 45,X en presencia de
calcificación y el mayor riesgo de
desarrollo de gonadoblastoma (neoplasia)
❖ Al nacer son fenotípicamente mujeres, pero no desarrollan
características sexuales secundarias en la pubertad, no
menstrúan y tienen "gónadas rayadas" o bandas fibrosas en
lugar de las gónadas.
❖ Los individuos afectados son altos, esto se explica posiblemente
por la producción de andrógenos en la gónada de raya .
❖ La clitoromegalia está presente en algunos casos.
Son cromatina negativos y tienen un
cariotipo 46,XY