Este documento resume la sesión bibliográfica sobre la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) causada por el virus JC. La LMP ocurre típicamente en personas inmunocomprometidas y puede presentarse de forma clásica, inflamatoria o asintomática. No existe un tratamiento específico, aunque la reconstitución inmunológica es la estrategia más eficaz. El pronóstico de la LMP es grave, con altas tasas de secuelas y crisis epilépticas.
2. Cortese I, Reich DS, Nath A. Progressive multifocal leukoencephalopathy and the spectrum of JC virus-related disease. Nat Rev Neurol.
2020; Nov 20: 1-15.
15. INTRODUCCIÓN
Ferenczy MW, Marshall LJ, Nelson CDS, Atwood WJ, Nath A, Khalili K, Major EO. Molecular Biology, Epidemiology, and Pathogenesis of Progressive
Multifocal Leukoencephalopathy, the JC Virus-Induced Demyelinating Disease of the Human Brain
Clin Microbiol Rev. 2012 Jul; 25(3): 471–506.
39. EL FENOTIPO DE LMP
LMP CLÁSICA:
Síntomas neurológicos multifocales
Supratentorial e infratentorial (médula)
Síntomas más frecuentes:
Alteraciones cognitivo-conductuales
Déficit sensitivo-motor
Ataxia
Afasia
Cambios visuales corticales
Crisis: 22-44%
SV media: 6 meses
40. EL FENOTIPO DE LMP
LMP CLÁSICA:
AP:
Sustancia blanca subcortical
Unión sustancia blanca-sustancia gris
Corteza
Sustancia gris profunda
41.
42. Thurnher MM, Boban J, Rieger A, Gelpi E. Susceptibility-Weighted MR Imaging Hypointense Rim in Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy: The End Point of Neuroinflammation and a Potential Outcome Predictor. American Journal of
Neuroradiology May 2019.
43. Thurnher MM, Boban J, Rieger A, Gelpi E. Susceptibility-Weighted MR Imaging Hypointense Rim in Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy: The End Point of Neuroinflammation and a Potential Outcome Predictor. American Journal of
Neuroradiology May 2019.
44. EL FENOTIPO DE LMP
LMP INFLAMATORIA-IRIS:
Supervivencia: 60% a 1 año
LT CD4+ y CD8+ específicas contra VJC (VP1):
aclaramiento viral
Recuento celular CD4
Respuesta humoral: paradójica
45. EL FENOTIPO DE LMP
LMP INFLAMATORIA-IRIS:
VIH:
Mejoría del recuento de CD4+/reducción de la carga viral +
empeoramiento clínico
Dos tipos:
Paradójico
Desenmascarado
Síntomas leves
Mayor SV que LMP clásica
Puede ser fatal (5-28%)
46. EL FENOTIPO DE LMP
LMP INFLAMATORIA-IRIS:
VIH:
Mejoría del recuento de CD4+/reducción de la carga viral +
empeoramiento clínico
Dos tipos:
Paradójico
Desenmascarado
Síntomas leves
Mayor SV que LMP clásica
Puede ser fatal (5-28%)
REALCE CON
CONTRASTE
EDEMA
EFECTO DE MASA
47. EL FENOTIPO DE LMP
LMP INFLAMATORIA-IRIS:
VIH:
Mejoría del recuento de CD4+/reducción de la carga viral +
empeoramiento clínico
Dos tipos:
Paradójico
Desenmascarado
Síntomas leves
Mayor SV que LMP clásica
Puede ser fatal (5-28%)
REALCE CON
CONTRASTE
EDEMA
EFECTO DE MASA
Espectroscopia – PET FDG
51. LMP IATROGÉNICA (NTZ)
Prevalencia: 1/1000
LMP inflamatoria (captación contraste 40%)
Punteado
Lineal
Anillo
Milky-Way (72%)
LMP-IRIS
Días o semanas después del tto: plasmaféresis, inmunoadsorción
Realce de contraste, edema, efecto de masa
52. LMP IATROGÉNICA (NTZ)
Prevalencia: 1/1000
Factores de riesgo:
Tiempo exposición
Tratamiento previo con inmunosupresores
Ac anti JCV
Máximo riesgo: 11.1/1000/año
Mínimo riesgo: 0.09/1000/año
Estratificación: índice Ac JCV
Intervalo dosis
Supervivencia (77%): monitorización
53. LMP ASINTOMÁTICA
NTZ: 9 meses antes del dx clínico
Evolución inicial lenta: diagnóstico y tratamiento
precoz
MRI:
Localizadas (frontal)
Realce de contraste: 40%
No restricción difusión: 40%
Supervivencia: 96%
LCR: JCV negativo
Farmacovigilancia y LMP definitiva: 20% en evaluación inicial
54. OTRAS MANIFESTACIONES DE JCV
Neuronopatía de células granulares (GCN):
Pérdida neuronal en capa granular interna
Atrofia cerebral progresiva
Mutaciones extremo carboxi-terminal VP1
Aislado o asociado a otras lesiones de LMP
55.
56. OTRAS MANIFESTACIONES DE JCV
Encefalopatía fulminante:
Infección lítica de células piramidales
Delección proteína agnorreguladora e inserción 12bp en
región no codificante
Puede asociarse o no a lesiones de LMP
57. Wüthrich C, Dang X, Westmoreland S, et al. Fulminant JC virus encephalopathy with productive infection of cortical
pyramidal neurons. Ann Neurol. 2009;65(6):742-748.
58. OTRAS MANIFESTACIONES DE JCV
Meningitis aguda:
Primoinfección vs reactivación
Hidrocefalia: Infección de plexos coroideos y leptomeninges
NO presentes lesiones típicas de LMP (meningitis aséptica)
59. TRATAMIENTO DE LA LMP
Ausencia de modelo animal
Dificultades en cultivo viral
Estrategias:
Directas (antivirales)
Indirectas
60. TRATAMIENTO DE LA LMP
Directas:
Replicación de ADN viral:
Análogos nucleósidos: citarabina, cidofovir
Inhibidor topoisomerasa: TOPOTECAN
Entrada células gliales 5-HT2a:
Mirtazapina
Infección y replicación viral:
Mefloquina
61. TRATAMIENTO DE LA LMP
Directas:
Replicación de ADN viral:
Análogos nucleósidos: citarabina, cidofovir
Inhibidor topoisomerasa: TOPOTECAN
Entrada células gliales 5-HT2a:
Mirtazapina
Infección y replicación viral:
Mefloquina
62. TRATAMIENTO DE LA LMP
Indirectas:
Reconstitución inmune: la más eficaz
Diagnóstico precoz
Velocidad de reposición inmune
Daño preexistente
Inicio de triple terapia VIH, suspensión NTZ
NTZ: plasmaféresis, inmunoadsorción (agravamiento IRIS)
63. TRATAMIENTO DE LA LMP
Indirectas:
Si no es posible la reconstitución inmune: respuesta antiviral
IL-2 recombinante
Filgrastim
IL-7
Vacunación contra JCV + IL-7
64. TRATAMIENTO DE LA LMP
Indirectas:
Si no es posible la reconstitución inmune: respuesta antiviral
IL-2 recombinante
Filgrastim
IL-7
Vacunación contra JCV + IL-7
65.
66. TRATAMIENTO DE LA LMP
Indirectas:
Inhibidores de puntos de control inmune:
Infecciones víricas persistentes: SI exhausto
Pérdida programada de funciones linfocitarias efectoras (reguladora)
Afectan a vías implicadas en el agotamiento de la respuesta inmune (PD1)
Más eficaces si respuesta inmune residual
Riesgo de patología autoinmune
Células T contra VJC (donante)
68. PRONÓSTICO LMP
70% secuelas (severas hasta en un 50%)
44% crisis epilépticas
Persistencia JCV en LCR de supervivientes hasta 3 años
Riesgo de recurrencia: desconocido (HIV)
Dilema terapéutico
Estudio longitudinal (23 pacientes con LMP)
El virus JC es un poliomavirus. Fue el primero de su familia en ser aislado en 1971. Al igual que todos los miembros de su familia, se caracteriza por su habilidad de mantenerse en un perfil bajo, propagándose a bajo nivel, sin causar enfermedad ni ser detectado por el s. inmune.
El virus JC es un poliomavirus. Fue el primero de su familia en ser aislado en 1971. Al igual que todos los miembros de su familia, se caracteriza por su habilidad de mantenerse en un perfil bajo, propagándose a bajo nivel, sin causar enfermedad ni ser detectado por el s. inmune.
Así, en un huésped inmunocompetente latente o infección asintomática, y pasará a ser patógeno en inmunosupresión severa
Así, en un huésped inmunocompetente latente o infección asintomática, y pasará a ser patógeno en inmunosupresión severa
Transmisión horizontal - cohabitación
Transmisión horizontal - cohabitación
Entrada orofaringe: agua, comida, superficies contaminadas
Prevalencia aumenta con edad
Entrada orofaringe: agua, comida, superficies contaminadas
Prevalencia aumenta con edad
Sitios de infección primaria: amígdalas y tejido linfoide intestinal
Desde estos sitios de infección primaria disemina por vía hematógena:
Riñon
Cerebro
Tejido linfoide
Médula ósea
En tejido linfoide y médula ósea puede alojarse en células B precursoras y y progenitores hematopoyéticos CD34+.
En inmunocompetentes permanecerá latente en estos sitios de infección secundaria.
Sin embargo, en el riñón producirá una infección asintomática.
Virus sin envoltura, con doble cadena de DNA.
De los mecanismos de entrada destacar el de las células de la glía, mediado por el receptor de serotonina.
De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante).
De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante).
Determina tropismo celular y eficiencia de replicación viral.
De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante).
Determina tropismo celular y eficiencia de replicación viral.
Así, arquetipo: secuencia genómica estable, poca variabilidad en NCCR (orina). En individuos sanos y enfermos (en orina, no en LCR).
Prototipo: elevada reordenación genética de la región NCCR. LCR de pacientes con LMP.
De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante).
Determina tropismo celular y eficiencia de replicación viral.
Así, arquetipo: secuencia genómica estable, poca variabilidad en NCCR (orina). En individuos sanos y enfermos (en orina, no en LCR).
Prototipo: elevada reordenación genética de la región NCCR. LCR de pacientes con LMP.
De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante).
Determina tropismo celular y eficiencia de replicación viral.
Así, arquetipo: secuencia genómica estable, poca variabilidad en NCCR (orina). En individuos sanos y enfermos (en orina, no en LCR).
Prototipo: elevada reordenación genética de la región NCCR. LCR de pacientes con LMP.
¿Por qué se produce esta reordenación?
EVOLUCIÓN INTRAHOSPEDADOR.
Inmunosupresión: reactivación viral
¿Por qué se produce esta reordenación?
EVOLUCIÓN INTRAHOSPEDADOR.
Inmunosupresión: reactivación viral
Replicación viral favorece reordenación genética NCCR.
La mayoría: secuencias no viables
Y gran potencial replicativo.
Precisamente este proceso explicaría por qué la enfermedad es tan infrecuente incluso en pacientes inmunodeprimidos.
¿Dónde se produce la reactivación y la llegada al cerebro? No se sabe: Activación JC local (cerebro), transporte células sanguíneas, diseminación desde otros órganos secundarios.
El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo.
Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped.
En un lado del espectro, la LMP clásica.
En el centro,
El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo.
Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped.
En un lado del espectro, la LMP clásica.
En el centro,
El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo.
Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped.
En un lado del espectro, la LMP clásica.
En el centro,
El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo.
Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped.
En un lado del espectro, la LMP clásica.
En el centro,
El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo.
Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped.
En un lado del espectro, la LMP clásica.
En el centro,
Las secuencias más sensibles son las T2 (FLAIR).
Magnetic resonance imaging shows patchy areas of hyperintense signal in FLAIR images (TR: 8002.0 ms, TE: 128.4 ms, slice thickness 5 mm) in the temporal, parietal and frontal cortex bilaterally (arrows). (B) Three months later, additional cortical areas are affected, and the abnormal signal extend to the subcortical white matter (arrows).
Developing more effective strategies for boosting antiviral immune responses and optimizing the application of these strategies will be of great importance. Indeed, indiscriminate boosting of immune responses might not be effective in some populations, such as those with severe bone marrow depression or genetic T cell dysfunction, and could be too risky in others, such as those with systemic inflammatory diseases that affect vital organs. In such patient populations, adoptive transfer of virus- specific T cells could be a better option. These cells could be generated ex vivo by use of viral peptide libraries or could be genetically engineered to express T cell receptors that specifically target immunodominant viral antigens.
