Este documento describe los diferentes tipos de segundos mensajeros y sus mecanismos de acción. Explica que los primeros mensajeros extracelulares se unen a receptores que activan segundos mensajeros intracelulares. Los principales sistemas de segundos mensajeros son el AMPc, los inositol trifosfatos y los diacilglicéridos. Estos segundos mensajeros propagan y amplifican las señales a través de la fosforilación de proteínas.

1. UC: FARMACOLOGIA I
TEMA 8: Segundo Mensajeros
Dra. Oneida Soto
Las señales fisiológicas que se entregan en las células se transmiten mediantes
MENSAJEROS. Estos mensajeros son extracelulares (hormonas, factores de
crecimiento, neurotransmisores, fármacos) e intracelulares (2do mensajeros).
Los componentes de un sistema de transducción de señales son: Agonista-
Receptor-Transductor-Efectos.
La transducción de señales extracelulares se lleva a cabo mediante la unión con
el receptor de la cedula. Los mensajeros extracelulares actúan como agonista o
antagonista sobre el receptor para producir un efecto formando un sistema con la
secuencia :
1er mensajero-receptor-transductor-efector-2do mensajero-efecto.
Al interactuar el 1er mensajero con el receptor la forma en el espacio de este
cambia. Estos cambios conformacionales son los que determinan que un receptor este
activo o en reposo.

2. Hay 4 tipos de receptores.
a) Receptores asociados a canales iónicos: hay alteración en la conformación y
modifica el flujo de iones que circulan por el (lo usan los aminoácidos y las
aminas)
b) Receptores asociados a la proteína G: la unión del agonista al receptor activan a
la proteína G la cual activa o inhibe la enzima que regula la síntesis del 2do
mensajero(sistema efector)la utilizan los aminoácidos, los péptidos.
c) Receptores con actividad enzimática intrinseca: La guanil ciclasa, tirosina
fosfatasa, tirosina quinasa. La utilizan los péptidos y factor de crecimiento
d) Receptores que carecen de actividad intrínseca catalítica: están asociados a la
tirosina quinasa y cuando el receptor es activado, interactúa con ellos
originando fosforilación. Son utilizados por citoquinas, interferones, y factor de
crecimiento.
Los receptores acoplados a
proteína G están representados en el
dibujo como una larga cuerda con
aminoácidos que forman las
proteínas. Esta larga cuerda atraviesa
la membrana plasmática en siete
ocasiones. El extremo amino
terminal queda al exterior de la
célula. La hebra mientras entra y sale
a través de la membrana va
formando DOMINIOS
TRANSMEMBRANALES (zonas
transmembrana). Dichos Dominios
son columnas que atraviesan la
membrana plasmática y entre esas
columnas hay un espacio donde se
une la hormona .

3. Se necesita de la proteína
G para acoplarse al
receptor con la adenil
ciclasa. Su receptor se
asocia con Gs (G
estimulación) mientras si
es inhibitoria del adenil
ciclasa lo hará con Gi
(inhibitoria). La
interacción del receptor
activado con la proteína G
hace que esta pase a la
forma activada
modificando a la
adenilciclasa.
La activación del sistema de efector alteran la concentración intracelular de
los 2do mensajeros quienes activan la proteína quinasa .Los sistema de efector mas
conocidos son:
a) Sistema adenil ciclasa: cataliza la formación de AMPc. Donde la molécula diana
es la adenilciclasa y el 2do mensajero es AMPc
b) Sistema de fosfoinositidos y movilización de Ca: la molécula diana es la
fosfolipasa C y el 2do mensajero es el inositol trifosfato(IP3)y el diglicerido
(DG)
c) Sistema de Fosfolipasa A: molécula diana es la fosfolipasa A y 2do mensajero es
Acido araquidónico
d) Sistema de fosfolipasa D: hidroliza a la fosfatidilcolina originando acido
fosfatidico y colina
e) Activación de canales iónicos: canales de K y Ca. Donde la molécula diana son
los canales de Ca y el 2do mensajero es el Ca

4. Los neurotransmisores, las hormonas
se unen al receptor activando la proteína Gs lo que
origina la activación a su vez de la adenil ciclasa
que en presencia el ATP genera AMPc en
presencia de Mg2 (2do mensajero) y continua
llevando el mensaje activando la proteína quinasa
hasta producir el efecto.
Si por el contrario el receptor es del
tipo inhibidor, se unirá a una Gi, la cual inhibe a la
adenil ciclasa y a su vez al AMPc.
De una manera esquemática: el
agonista como un broncodilatador se une a su
receptor B activa a la proteína Gs y la activa
esta a su vez activa a la adenilciclasa y en
presencia del ATP aumenta la liberación del
AMPc que es el 2do mensajero posteriormente
activa a la proteína quinasa que produce
fosforilaciones produciendo un efecto.
Al acoplarse los
mensajeros al receptor estos
activan a algunas proteínas del
grupo G dichas proteínas
amplifican la actividad de la
enzima fosfolipasa C
especifica para el
fosfatidilinositol bifosfato
(P1P2) esto genera productos
como el inositol 1,4,5
trifosfato (IP3) y los
diacilgliceridos (DG) que son
los 2do mensajeros. El IP3
(2do mensajero) es liberada
por el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) al citosol. El IP3 difunde al citosol para activar
los receptores que se encuentran en las vesículas donde se encuentra el Ca. Estos
receptores se encuentran en el canal y al encontrarse con el IP3 se abren permitiendo
que el Ca salga de las vesículas y difundan al citoplasma, esto hace que aumente tres
veces o mas la cantidad de Ca citoplasmático. Así el IP3 libera CA (3er mensajero)
En cuanto el DG (2do mensajero) es generado también por la hidrólisis al
IP3 que permanecen en la membrana hasta metabolizarse. Estimula la actividad de la
proteína quinasa C y son dependientes de Ca. La proteína quinasa C se encuentra en el

5. citoplasma inactiva y al aumentar la concentración del Ca intracelular, la proteína
quinasa es transferida a la membrana plasmática donde es activada al fijarse a las
fosfolipasas estimulando así a los DG.. en la diapositiva se describe de una manera
esquemática….
PROPAGACION INTRACELULAR Y AMPLIACION DE LA SEÑAL
Los 2do mensajeros no actúan
directamente sino que son reconocidos por
los receptores extracelulares. Hay proteínas
que reconocen al 2do mensajero
participando en la propagación de la señal y
amplificándola. Las proteínas cinasas en el
citoplasma fosforilan algunas proteínas de la
célula y al ser fosforiladas cambian su
actividad, algunas se inhiben y otras se
activan. Este proceso es uno de los
mecanismos moleculares de regulación de la
función celular mas importante que participa
en la Regulación del metabolismo, La
contracción, La secreción, y Proliferación
celular.
RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMATICA
Estos receptores tienen una porción extracelular donde se fija al ligando
provocando la modificación adecuada para que la porción intracelular de una molécula,
que tiene actividad enzimática, actué sobre sus sustratos específicos. El sistema de
Guanilciclasa y de Quinasas que autofosforilan a la propia proteínas en residuos de
tirosina pertenece a este tipo de receptores.
Se dividen en:
Receptores con actividad Gunilciclasa
Receptores con actividad fosforiladora
Receptores con actividad Proteína Fosfatasa

6. SISTEMA GUANIL CICLASA Y OXIDO NITRICO
El GMP cíclico es un 2do
mensajero presente en numerosas
células y en todas las que fijan el
péptidos antidiurético.
El GMPC Se forma por la
acción de la guanilciclasa y es
metabolizado por la fosfodiesterasa.
El GMPC se comporta
como una señal intracelular capaz de
actuar sobre la proteína quinasa. El
receptor de este sistema se
caracteriza por tener una larga
porción extracelular con la que interactúa , una breve zona transmembranal y una
intracelular donde se encuentra la Guanilciclasa. Una de las características de la
Guanilciclasa es su capacidad de ser estimulada por el Oxido Nítrico(NO). También
existen otros ligando endógenos como la Bradiquina, el glutamato, sustancia P,
acetilcolina, Histamina y otros exógenos como los nitratos que activan la Guanilciclasa.
RECEPTORES CON ACTIVIDAD INTRINSECA TIROSINA QUINASA
(Receptores con actividad fosforiladora. Receptor de insulina)
Los receptores de insulina
o el del factor de crecimiento poseen
en su estructura actividades
enzimáticas de proteína quinasa por lo
que tienen capacidad de fosforilar a
otras proteínas y así llevar la señal de
propagación intracelular de la señal.
En el caso de estos
receptores, con actividad de proteína
quinasa ,se salta el paso de 2do
mensajero. Aquí el agonista activa
directamente a una enzima

7. fosforilante (el mismo receptor)ej: receptor de insulina, del factor de crecimiento
epidérmico y del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Estos receptores se caracterizan por tener una porción extracelular donde se
fija el ligando ,una porción transmembranal y una intracitoplasmatica. Todos estos
receptores al ser activados se autofosforilan adquiriendo una enorme afinidad por una
serie de proteínas que se fijan al receptor formando un enorme complejo.
OTRAS VIAS DE SEÑALIZACION.
Receptores con actividad de proteínas fosfatasas:
Las proteínas fosfatasa son las enzimas encargadas de eliminar el fosfato que
colocaron las proteínas quinasas
Tirosinquinasas citoplasmáticas (Intracelular)su actividad no se relaciona
con receptores ni con proteínas G. Es una enzima citolítica independiente. Actúa sobre
la fosfolipasa C y sigue la vía del sistema de las fosfatidilinositoles
RECEPTORES CON ACTIVIDAD MITOGENA
(Relacionados con la replicación celular/factores de crecimiento mieloide).
Son lo llamados MAPK(mitogen activated protein Kinasa) o proteína
quinasa activadas por mitógenos. Los MAPK son una gran familia de Serina/Tirosina
proteinquinasa que funcionan como cascadas de señalización capaces de influir sobre el
crecimiento celular .Esta cascada de señalización esta formada por:
a) proteínas G pequeñas (Ras Y Rac proto oncogenos)
b) MAPK quinasas quinasas (RaF o MAKKK)

8. c) MAPK quinasa (MAKK)
d) MAPK
Los tres últimos están organizados en tres módulos por la activación de la
proteinquinasa . Las proteínas G Ras y Rac se localizan en la cara interna de la
membrana plasmática y funciona como interruptores moleculares para transmitir señales
extra e intracelulares a sus componentes (MAKK)situados por debajo.
En la presencia de un factor de intercambio de nucleótido de guasina
(EGF)el receptor de tirosina(TRK)puede activar a la proteína G Ras, la cual
desencadena la activación de una secuencia de proteínas kinasas con capacidad
mitógenas o MAP-Kinasa, que tienen importantes implicaciones en la expresión
genética de la neurona .Inicialmente el receptor TRK fosforila la MAPKKK la cual
fosforila en el citoplasma a la MAPKK que a su vez fosforila a la MAPK . Esta ultima
puede fosforilar sustratos citoplasmáticos o pasar al núcleo y repetir la operación en
factores de transcripción como el factor AP-1 ,lo que permite activar genes relacionados
con la síntesis de proteínas asociados con la reparación de la célula o la síntesis de
proteínas.