Enfermedades multifactoriales de genetica

1. ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES CON
CONTRIBUCIÓN GENÉTICA
Características de la herencia de enfermedades complejas
La variación genética puede contribuir, pero no son trastornos
monogénicos y no evidencian una pauta de herencia mendeliana simple
Presentan a menudo agregación familiar por que los parientes de un
individuo afectado tienen más probabilidades de tener alelos que
predisponen a la enfermedad en común que con individuos no
emparentados

2. Las enfermedades con herencia compleja son más frecuentes en los
familiares cercanos al probando y menos frecuente en los parientes
más lejanos. Hay una concordancia mayor en gemelos monocigotos
que en dicigotos
La pareja de parientes de que comparten genotipos que predisponen
a la enfermedad en loci relevantes, pueden ser discordantes para el
fenotipo, debido al factor de los factores no genéticos en la
causalidad de la enfermedad

4. Malformaciones congénitas multifactoriales
Muchas malformaciones congénitas son multifactoriales y presentan un
patrón de herencia complejo.
Las cardiopatías congénitas presentan una frecuencia de 4-8 casos por
cada 1000 nacimientos
Es causada por mecanismos monogénicos o cromosómicos, por
exposición a teratógenos, enfermedades como rubeola o diabetes materna

5. Existen 5 tipos diferentes de cardiopatías congénitas
o Lesiones que afectan el flujo
o Defectos de migración celular
o Defectos de muerte celular
o Anomalías de la matriz extracelular
o Defectos del crecimiento rígido

7. Las lesiones que afectan el flujo son las más frecuentes, hasta el
50% de las cardiopatías congénitas
Se incluyen el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico,
coartación de la aorta, comunicación interauricular del tipo
secundum, estenosis de la válvula pulmonar
Los pacientes que presentan la tetralogía de Fallot tienen un
deleción en la región cromosómica 22q11, esto se presenta en el
síndrome velocardiofacial

9. Trastornos neuropsiquiátricos
Las enfermedades mentales son afecciones humanas
complejas, que pueden llegar afectar al menos al 4% de la
población en el mundo. Algunas de ellas, tienen una
correlación hereditaria

10. La esquizofrenia afecta al 1% de la población
En los estudios en gemelos como en los de agregación familiar,
muestran que existe una contribución genética en esta enfermedad
La concordancia en gemelos monocigotos es de 60%, en dicigotos
del 10-16%
Mientras que se tiene un riesgo elevado en caso de familiares de
primer y segundo grado

12. Hasta el momento solo se han identificado individuos
con deleciones intersticiales en cromosomas particulares,
como la deleción 22q11
Algunas deleciones intersticiales pequeñas en 1q21.1,
15q11.2 y 15q13.3 se han encontrado de forma repetitiva en
pacientes con esquizofrenia

13. Trastorno Bipolar
La prevalencia del trastorno bipolar es del 0.8%
En gemelos monocigotos hay una concordancia del 40-
60% en dicigotos del 4-8%
También existe probabilidad que se presente en familiares
de primer y segundo grado

15. Enfermedades de las arterias coronarias (EAC)
Los varones presentan una mayor probabilidad de presentar
estas enfermedades que el resto de la población, incluso en
las familias afectadas
Cuando el probando es una mujer o una persona joven, es
probable que haya una mayor contribución genética, lo que
aumenta la probabilidad en los parientes del probando

17. La hipercolesterolemia familiar es un defecto autosómico
dominante que afecta al receptor de lipoproteínas de baja densidad,
tiene un alto grado de concordancia familiar
La elevación del LDL, disminución de HDL, elevación del
colesterol total y de las apoproteínas implicadas en los procesos de
transporte tienen una heredabilidad alta, del 40-60%

18. Genes modificadores en los trastornos mendelianos
La variación alélica en un único locus puede explicar
la variación de fenotipo en muchos trastornos
monogénicos, sin embargo, la variación en otro loci
génico puede influir en algún otro aspecto del
fenotipo, por lo que encontraríamos características
de herencia compleja

19. Fibrosis quística
Una mutación en el gen CFTR produce una insuficiencia
pancreática que requerirá sustitución enzimática. Sin embargo, la
variación del grado de enfermedad pulmonar observada, permanece
sin explicar, incluso después de la corrección para la
heterogeneidad alélica
Se ha propuesto que los genotipos situados en otros loci genéticos,
podrían actuar como modificadores genéticos, estos alelos
afectarían la gravedad de la enfermedad pulmonar en estos
pacientes

20. Se conocen dos loci específicos que determinan la gravedad de la
fibrosis quística, el MBL2, este codifica para a proteína lectina
fijadora de manosa. Además, el loci TGFB1 que codifica a la
citocina factor de crecimiento transformante β ( TGFβ)
Ambos son genes modificadores, que aunque no causan FQ,
modifican la gravedad clínica en los pacientes

21. Herencia digénica
Se refiere cuando un trastorno determinado se debe por el efecto aditivo
de los genotipos en dos o más loci
Esta situación se encuentra en la enfermedad retinitis pigmentosa (RP)
Los individuos afectados de esas familias son heterocigoto para los alelos
mutantes en dos loci diferentes (heterocigotos dobles)

22. Un locus codifica la proteína periferina de la membrana
fotorreceptora y el otro codifica una proteína relacionada de la
membrana fotorreceptora denominada Rom1
Los heterocigotos solo para una u otra de estas mutaciones no
desarrollan la enfermedad
El efecto aditivo de la presencia de una anomalía en ambas
proteínas con una función solapada es lo que produce la
enfermedad

23. Interacciones genes-ambiente en la trombosis venosa
En esta enfermedad la hipercoagulabilidad que se presenta en
estos pacientes, se debe a interacciones de dos genes también,
pero además, la influencia del ambiente es un riesgo más
En uno de estos trastornos tenemos a la trombosis venosa arterial
idiopática, que es una enfermedad bastante rara, menos de 1 caso
por cada 100 mil individuos, y un alto índice de mortalidad (5-
30%) y es debida a tres factores:

24.  Una variante frecuente de cambio de sentido en el fator
de coagulación V (alelo polimórfico del factor V, factor
V Leiden, FVL)
 Una variante en la región no traducida (UTR)3´del gen
del factor de coagulación protombina (gen 20210G>A)
 Anticonceptivos orales

25. Elementos codificantes y no codificantes múltiples en la enfermedad de
Hirschsprung)
Es una anomalía del sistema nervioso entérico en la cual se han descrito una
serie de factores genéticos que interactúan entre todos ellos (ausencia parcial o
total de las células ganglionares intrínsecas de los plexos mientérico y
submucoso del colon.
El trastorno afecta a 1 de cada 5000 nacidos en Europa y el doble en asiáticos
Se caracteriza por patrones de herencia dominantes o recesivos con
penetrancia reducido. Estas se deben a cambio de sentido o sin sentido con
pérdida de la función del gen RET, que codifica a la proteína RET
Se han descrito mutaciones en más de 12 locis

26. Diabetes tipo I
Tiene una incidencia en la población de 1 en cada 500 casos, los gemelos
homocigotos tienen una concordancia cercana al 40%, los dicigotos del 5% y el
riesgo de que se presente entre hermanos es del 7%
Se ha identificado más de 200 genes en el desarrollo de esta enfermedad y se
conocen al menos 2000 alelos diferentes en la población mundial. Estas
mutaciones afectan al antígeno leucocítico humano (HLA)
Hay una gran diversidad de alelos designados para el inicio de la enfermedad
(HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DRB1). En los diferentes loci de un determinado
cromosoma forman en conjunto un haplotipo

28. Enfermedad de Alzheimer
Afectación neurodegenerativa que afecta al 1-3% de la población, es
la responsable de más de la mitad de los casos de demencia. Los
factores de riesgo son: edad, sexo (mujeres) y los antecedentes
heredofamiliares
El diagnóstico definitivo se hace con el hallazgo de agregaciones de
proteínas (placas β amiloides y ovillos neurofibrilares) que están
compuestas principalmente por el péptido Aβ

29. Existen tres formas autosómicas dominantes raras en la enfermedad
Se tiene el locus APOE que codifica a la apolipoproteína E. El gen
APOE posee 3 alelos: ε2, ε3 y ε4, donde se cambian cisteína a
arginina en dos residuos de proteína
El alelo ε4 es el que predomina, de dos a tres veces más frecuente,
este representa un ejemplo primario de un alelo de predisposición