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- 16. Shrader Phillips Laakmann Bjerken Witte Volz Shelton Wiedey Montgomery Holoman Quandt Hoffmann Hansgen Schilch Schmidt Reh Sommer Huber Lehrl Osterhei Konig 1996-2001 0 10 20 30 40 Razón de momiosBarras = una desviación estándar 1996 Revisión sistemática de estudios del mosto de St. John
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- 25. Superfamilia de receptores nucleares CARCAR COUP (COUP (α,β,γα,β,γ)) DAXDAX ERR (ERR (α,β,γα,β,γ)) FXRFXR GCNF1GCNF1 HNF4 (HNF4 (α,γα,γ)) LXR (LXR (α,βα,β)) NGFI-B (NGFI-B (α,β,γα,β,γ)) PNRPNR PPAR (PPAR (α,γ,δα,γ,δ)) PXR revErb (revErb (α,βα,β)) RXR (RXR (α,β,γα,β,γ)) ROR (ROR (α,β,γα,β,γ)) SF1 (SF1 (α,βα,β)) SHPSHP TlxTlx TR2 (TR2 (α,βα,β)) GlucocorticoidesGlucocorticoides MineralocorticoidesMineralocorticoides ProgesteronaProgesterona Estrógeno (Estrógeno (α,βα,β)) AndrógenoAndrógeno Hormona tiroidea (Hormona tiroidea (α,βα,β)) Vitamina DVitamina D Acido retinoico todo-Acido retinoico todo-transtrans ((α,β,γα,β,γ)) Receptores clásicosReceptores clásicos Receptores huérfanosReceptores huérfanos CCNN DNADNA LigandoLigando 48 NRs en el genoma humano Kliewer et al.
- 26. PXR humano Modelo de expresión corazón cerebro placenta pulmón hígado músculo riñón páncreas bazo timo próstata testis ovario Intestinodelgado colon PBL Northern blot Kliewer et al.
- 27. PXR se une al promotor CYP3A CYP3A PXRPXR RXRRXR TGAACT caaagg AGGTCA <----- -----> CYP3A4 XRE - + + + - + PXR RXR XRE Kliewer et al.
- 28. Seudohipericina amentoflavone Hypericin kaempferol luteolin myricetin quercetin quercitrin isoquercitrin rutin hyperoside hyperforin umbelliferone scopoletin sitosterol Mosto de St. John’s Wort Activates PXR extracto1 extracto2 extracto3 rifampicina SR12813 Activación 1 2 3 4 5 6 7 8 O HO O O .. hiperforin Prueba basada en células Kliewer et al.
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Notas del editor
- Es un estudio con dos fases: una fase de dos meses, y una fase de cuatro meses de seguimiento, los pacientes fueron aleatorizados a mosto de St. John o placebo o uno de los mejores antidepresivos existentes contemporáneos, sertaline o Zoloft. Casi ninguno de los estudios anteriores tenían un grupo con droga activa como comparación.
- Sabremos de este estudio en las siguientes semanas debido a que ha terminado el proceso de revisión por iguales. Pero sin embargo, creo que situará un mejor estándar para saber como estudiar medicina alternativa o complementaria, debido a que escogemos a los pacientes cuidadosamente, y usamos rigorosos puntos de corte. En este estudio, usamos la escala de depresión de Hamilton como el punto de corte primario y el cambio en esa, y como segundo punto de corte, la tasa de respuesta completa, disminución total de todos los datos depresivos en una escala de impresión clínica global y la escala de HAM-D. Esta es la forma en que estudiamos anti-depresivos.
- Ahora, en este estudio, no usamos una droga sintética, estuvimos usando un extracto botánico. Y de nuevo, como se piensa que como es natural, deberá ser segura y efectiva, Moliere lo dijo hace trescientos años. “Las personas pueden ser inducidas a deglutir todo ofreciéndoles que está suficientemente sazonada con animación.” Y la animación no ha retada en este campo y eso está cambiando. Se necesita poner a prueba a través de la evidencia.
- Ahora, hay riesgos para estos medicamentos, además del hecho de que pudieran no ser efectivos. Hay una caricatura de Glasbergen que dice: “ Se dice que el mosto de St. John puede mejorar su humor pero quizá es tiempo de disminuir la dosis.” Un riesgo, de acuerdo, podría ser que tenga demasiado medicamento, pero un riesgo más importante, ciertamente en términos del mosto de St. John, fue revelado en este bien diseñado por mis colegas en nuestra clínica de SIDA.
- Judy Falloon y sus colegas en el 8º piso, encuestaron a pacientes con SIDA y encontraron que la mayoría usaba suplementos dietéticos y otras MAC. Ella y Steve Piscitelli, un farmacólogo investigador en los INS, tomaron a voluntarios sanos y les dieron uno de los potentes nuevos medicamentos contra el SIDA, el inhibidor de proteasas Crixivan (indinavir), y mostraron que tomando esa droga establecían muy buenos niveles en sangre y esos niveles a todas horas fueron suficientes para inhibir la replicación del virus. Pero cuando ellos adicionaron la misma dosis del mosto de St. John que para depresión, es lo que sucedió a los niveles séricos del indinavir: cayeron a niveles que, en muchas horas del día, no eran adecuados para inhibir la replicación del virus. Podemos preguntar, si es efectiva, será efectiva debido a, en alguna forma, a los sistemas bioquímicos involucrados y que produzca la posibilidad de tenga riesgos no previstos. La cuestión es, ¿por qué el mosto de St. John hace esto? Toamos a este como un vehículo y como una señal para nosotros en NCCAM, para convocar para aplicaciones específicas para iniciar el estudio de interacciones potenciales entre productos botánicos y medicamentos. Ahora, cuando algunos de esos productos fueron usados por los indígenas hace miles de años, no tenían que preocuparse si interactuaban con píldoras de control natal o indinavir, pero ahora lo hacemos. Y esta interacción es algo que estamos estudiando a través de becas de una docena de aplicaciones en el país, haciendo estudios preclínicos de fase I y fase II.
- Quiero darte algo con sentido que podría dar lugar a través de un buen trabajo que está ahora siendo terminado y todavía no publicado por Steve Kliewer de Glaxo-Smith-Kline en El Parque Triángulo de Investigación, en Carolina del Norte. El razona que interacciones entre plantas y medicamentos, como las interacciones que aprendemos entre medicamentos y medicamentos, se relacionan al hecho de que esos medicamentos interactúan con un sistema de quimioprevención básico, que nosotros como los animales, ha evolucionado en millones de años para protegernos de lo que comemos en el ambiente y que pueden ser peligrosos para nosotros.
- Esta ruta involucra cosas detoxificantes que están en los productos químicos externos, también las cosas generamos en nuestros cuerpos, cosas que inhalamos, cosas que ingerimos, cosas que absorbemos a través de la piel, y cosas que son sintetizadas en nuestros tejidos, particularmente en el hígado. Y la ruta de detoxificación involucra una serie de proteínas, oxigensas que oxidan a los químicos, enzimas conjugadoras que se fijan a los azucares y los hacen solubles, y proteínas que pueden bombear esas sustancias solubles fuera de las células, excretarlas en la bilis en el tracto intestinal para deshacerse de ellas.
- Sabemos que muchos medicamentos interactúan con otros y lo hacen tratando con algunas enzimas en este proceso, y Kliewer y sus colegas razonaron que uno de las enzimas que está involucrada con el mosto de St John es conocida como citocromo P4-53A, o CYP3A. Es una enzima que sabemos, oxida un medicamento en particular, promoviendo su excreción. Algunas de las drogas que interactúan y ayuda a regular la actividad la actividad de CYP3A incluye las píldoras de control natal y la ciclosporina, esta es una droga importante para preservar transplantes y el indinavir. Esas drogas son objetivos de la actividad de CYP3A y CYP3A acelerando el metabolismo de esos medicamentos. Ahora, ¿la cuestión es qué regula la expresión de CYP3A? Viene de un gene que es regulado por un promotor, y varias drogas pueden inducir unirse a los receptores nucleares de ese promotor. Aumentando la expresión de CYP3A, aumenta la aceleración del metabolismo de esos medicamentos. El tipo de medicamentos que sabemos pueden regular la expresión de CYP3A incluyen: rifampicina, medicamento para la tuberculosis; esteroides, drogas para la diabetes, drogas antiepilépticas como la finotína, el medicamento contra el cáncer, Taxol, y posiblemente – y esto es el propósito deeste trabajo- el mosto de St John.
- Ahora, si esto es verdad, y si el mosto de St John puede activar la expresión de CYP3A, tiene que trabajar por inducir la actividad de un receptor nuclear que debería ser expresado donde el CYP3A trabaja, en el hígado e intestino. Debería unirse a ese promotor y debería tener que activar la liberación de químicos endógenos o exógenos. Eso es exactamente lo que Kliewer mostró. Inició por observar los genes que son responsables de codificar estos receptores reguladores. Hay una familia completa de receptores nucleares, algunos de los cuales son altamaente específicos y clásicos, los cuales median la actividad de las hormonas esteroideas de varios tipos, hormona tiroidea y semejantes. Pero el genoma humano contiene docenas de otros receptores y genes codificantes cuyas funciones no se conocen y se les llamó receptores huérfanos. Yendo a través de esto, el y muchos otros laboratorios han iniciado por identificar la función de esos receptores y se ha enfocado en la función de uno de esos receptores huérfanos para el pregnane. Mostró que este receptor en particular, proteína, es expresado en el hígado, intestino delgado y colon haciendo una northern blot hibridazción para el RNA en codificar esta proteína y no en otros tejidos, así el locus de expresión estuvo en el sitio adecuado.
- La siguiente cosa que tuvo que hacer es mostrar que este receptor puede unirse a elemento respuesta similar en el promotor para CYP3A, y lo hizo haciendo un estudio en gel, un ensayo de cambio de movilidad electroforética, donde podemos preguntar si una proteína en particular puede adherirse a una pequeña pieza de DNA. La pequeña pieza de DNA migra muy rápidamente en el campo electroforético, un campo eléctrico a través del gel, pero si una proteína se une a el, un complejo mayor migra más lentamente y es reatardado. Fue capaz de mostrar q2ue el receptor PXR puede adherirse a esta secuencia en el promotor para CYP3A, pero si lo hace, es sólo con otro miembro de la familia. Así la regulación de esto es a través de un receptor del proceso nuclear heterodinámico.
- La cuestión, luego, fue si las drogas incluidas en el extracto del mosto de St John, trabajando activando el PXR, es capaz de aumentar la expresión de CYP3A. Kliewer hizo esto, usando un análisis basado en un presentador y mostrando in vitro que drogas se sabe regulan la expresión de CYP3A como en el medicamento para la tuberculosis, rifampicina, regulada, así que es un buen control positivo.
- Envió a su técnico a la tienda local de alimentos saludables y compró tres diferentes marcas de mosto de St. John, los extractó, adicionó el extracto en la misma prueba, y preguntó a los que podrían manejar la expresión de este gene, y lo hicieron. También fueron capaces de separar químicamente docenas de componentes del mosto de St. John y preguntaron, ¿cual de los constituyentes químicos era el capaz de regular la actividad de PXR y expresión de CYP3A? Y de todos ellos, la droga que mencioné antes, hiperforin – el cual es un componenbte clave, creemos, de la acción antidepresiva del mosto de St John fue exactamente la porción que activaba la cascada.
- El mostró, usando cultivo de células hepáticas, que no sólo hiperforin regulaba CYP3A, pero daba lugar a una cascada de cosas, dependiente del PSR, otras enzimas oxidativas, enzimas conjugativas y enzimas transportadoras. Los resultados finales ahora explican las bases moleculares y bioquímicas por las cuales un anti depresivo de planta podría interferir con medicamentos. Ahora, las compañías farmacéuticas están haciendo esto actualmente y estudiando medicamentos principales. Estamos entendiendo esas interacciones. Si vamos a usar productos de plantas para propósitos de salud, tenemos que estudiarlos en la misma forma.