Presentación reunión 2020. Caracterización clínica de pacientes MDS

1. Caracterización clínica y genética
de pacientes con Mioclonus
Distonia en población española, y
estudio de biomarcadores
Grupo de Investigación en Neurología Pediátrica
Dra. Belén Pérez-Dueñas
20 de mayo de 2020

2. 2
Grupo de Investigación en Neurología Pediátrica y Trastornos del Movimiento
Investigadores
Principales
Alfons Macaya
MD PhD
(Jefe del grupo)
Dra. Belén
Pérez-Dueñas
MD PhD
Personal
Investigador
Anna Marcé
PhD
Personal
Investigador en
formación
María I.
Vanegas MD
Heidy Baide
MD
Marta Correa
MD
Laura Martí
Sanchez
MSc
João Carvalho,
MD (Sept-Dic
2019
Estudiantes en
prácticas
Ana Cazurro
(Nov2019-
Sept2020)

3. 3
Descripción del proyecto
El síndrome de mioclonus-distonía
causa un trastorno motor y síntomas
psiquiátricos en la infancia que merman
la calidad de vida y pueden conllevar a
discapacidad física y psíquica durante
toda la vida del individuo.
La rareza de este síndrome, así como su
heterogeneidad clínica y genética
dificultan su correcto diagnóstico y
tratamiento.

4. 4
Objetivo principal: Caracterización clínica y genética de la
población española de pacientes afectos de distonía mioclónica y
estudio de biomarcadores.
Objetivos específicos:
 Evaluar la utilidad de las escalas UMRS (Unified
Myoclonus Rating Scale) y BFMDRS (Burke Fahn Marsden
Dystonia Rating Scale) para determinar la severidad y el
espectro clínico asociado a las mioclonías y las distonías en
pacientes afectos de MDS.
 Diseñar nuevas escalas para determinar la severidad y el
espectro clínico de la distonía del escribiente y la distonía de
la marcha en el paciente con MDS.
 Identificar mutaciones patógenas en el gen SGCE asociado a
Mioclonus-Distonía y realizar estudios de correlación
fenotipo-genotipo.
 Identificar nuevos genes candidatos no asociados
previamente al síndrome de Mioclonus-Distonía.
 Analizar el perfil de expresión de miRNAs en sangre
periférica con el fin de investigar posibles rutas biológicas
que expliquen la fisiopatología de la enfermedad y evaluar
su aplicación como biomarcadores diagnosticos, pronósticos
y terapéuticos.
 Establecer una red nacional de expertos en Mioclonus-
Distonía, y potenciar la labor de la Asociación ALUDME en
la difusión, soporte y formación a los pacientes, y apoyo a la
investigación.
 Desarrollar una guía de práctica clínica para pacientes con
Mioclonus-Distonía a nivel internacional (proyecto
colaborativo con la ERN-RND).
 Estudio del rol de episilon-sarcoglicano en el sistema
nervioso y las consecuencias que desencadenan los defectos
en ésta proteïna.
Objetivos

5. 5
Pacientes estudiados
Septiembre 2016
Mayo 2020
69 pacientes
44 familias

6. 6
Resultados
WES
SGCE
MLPA
SGCE
Secuenciación Sanger
Análisis del gen SGCE 69 casos
55 SGCE
positivos
14 SGCE
negativos
Negativos
1 caso
KCTD17
2 casos NKX2-1

7. 7
Presentación de resultados
Writer’s cramp and gait dystonia in SGCE-myoclonus dystonia syndrome: describing patterns and exploring rating tools
João Carvalho, Marta Correa-Vela, Maria Vanegas, Heidy Baide, Anna Marcé-Grau, Alfons Macaya, Belén Pérez-Dueñas
Pediatric Neurology Research Group, Hospital Vall d’Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona
Pediatric Neurology, Centro de Desenvolvimento da Criança Torrado da Silva, Hospital Garcia de Orta
Introduction and objectives: Although less prominent than myoclonus, patients with Myoclonus-dystonia syndrome (MDS) are often significantly impaired by
dystonia. Previous studies by our group found that the Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale did not satisfy criteria for validity in MDS patients. For this
reason, we aimed to explore other scales to rate limb dystonia in a large cohort of SGCE mutated patients.
Methods: Video-analysis of 53 patients with SGCE-MDS was performed by three experts in movement disorders. Modified versions of the Writer’s Cramp Rating
Scale (WCRS) including shoulder and trunk movements were used to rate writing dystonia. Gait dystonia was rated with a new proposed scale analogous to WCRS,
named Walking and Running Dystonia Rating Scales (WDRS and RDRS).
Results: 49/53 patients were included (if sufficient quality video-recording), mean age was 15,2 years (2,5-51). Overall, 45 (92%) exhibited dystonia. A minority
had dystonia at rest (1/49, 2%) and during upper limbs posture (12/47, 26%). On the contrary, writer’s cramp was observed in 35/42 (83%) patients, with some
particular proximal/distal patterns described. In 2 patients with writer’s cramp, WCRS was 0, unlike the modified versions. Action-induced lower limb dystonia
was observed on walking (12/46, 26%) and running (13/30, 43%). The most frequent dystonic position/movement was ankle plantar flexion on walking and knee
extension on running. Mean RDRS scores were significantly higher than WDRS scores. Modified WCRS, WDRS and RDRS scores correlated significantly with
writing/walking/running speed, patient-perceived handwriting/walking difficulties and functional tests.
Conclusions: Action-induced dystonia was present in almost all patients with SGCE-MDS. The proposed rating tools (which are limb and action-specific
scales) allowed to assess the severity of writer’s cramp and gait/running dystonia in our series and correlated significantly with functional impairment and disability.
Premio a la
mejor
comunicación

8. Introducción
Aunque menos prominente que las mioclonías, los pacientes con síndrome de mioclonus distonía
(MDS) frecuentemente se ven afectados significativamente por la distonía.
La distonía está presente en más de la mitad de los casos de SGCE-MDS, manifestándose de forma
más común como distionia cervical o de extremidades superiores (writer’s cramp) (Menozzi et al,
2019; Roze et al, 2018).
A veces, la marcha y/o la carrera están afectados por la distonía de extremidades inferiores, asociada
a un inicio precoz de la enfermedad (Peall et al, 2014).
Hay poca información relativa al fenotipo distónico, en relación al patrón temporal, a las acciones
voluntarias, la severidad y la discapacidad.

9. Resultados
53 pacientes con mutaciones
en SGCE
Análisis de video en 49
pacientes
4 pacientes excluidos debido a la
ausencia de vídeo o a su calidad
insuficiente
Escritura en 42 (7
pacientes excluidos
debido a la edad < 6
años)
Marcha en 46
pacientes
Carrera en 30
pacientes

10. Edad media en años (rango)
Inicio 2,8 (0,5-8)
Evaluación 15,2 (2,5-51)
N (%)
Distonía 45 (92)
Escritura 36/42 (86)
Marcha 26/46 (57)
Carrera 20/30 (67)
Resultados

11. Resultados - Escritura
Al escribir (42 pacientes)
35 (83%) pacientes
mostraron distonía
en las extremidades
superiores

12. Hiperflexión del hombro e hiperextensión del codo
hyperextension
6 (17,1%) pacientes

13. Hiperextensión del hombro e hiperflexión del codo
3 (8,6%) pacientes

14. Abducción del hombro e inclinación del tronco contralateral
5 (14,3%) pacientes

15. Hiperextensión de la articulación metacarpofalángica con
hiperflexión de la articulación interfalángica proximal
13 (37,1%) pacientes

16. Resultados - Marcha
AL caminar (46 pacientes)
26 (57%) pacientes con
distonía
Posturas distónicas del
tronco, cervicales o de las
extremidades superiores
presentes en 22 (48%)
pacientes
12 (26%) pacientes
mostraron distonía de
extremidades inferiores

17. Resultados – Carrera
Al correr (30 pacientes)
20 (67%) pacientes con
características
distoónicas
Posturas distónicas de la
parte superior del cuerpo
presentes en 17 (57%)
pacientes
13 (43%) pacientes
presentaron distonía de
extremidades inferiores

18. Discusión
La distonía es mas frecuente en ésta cohorte (92%) que en la mayoría de las series publicadas de
SGCE-MDS.
La escritura es una acción muy sensible para desenmascarar la distonía de extremidades superiores
en los pacientes SCGE-MDS.
La carrera aumenta las características distónicas comparado con la marcha.
Las posturas distónicas del tronco, cervicales y extremidades superiores son también frecuentes
durante la marcha y la carrera, e incluso más frecuentes que as distonía de extremidades inferiores.

19. Conclusiones
La distonía es una característica muy frecuente en el SGCE-MDS.
La distonía de extremidades es casi siempre inducida por la acción, aunque no es tarea específica.
La distonía puede no ser reconocida en una exploración clínica si no se hace escribir o correr al
paciente.
Las escalas WCRS+S, WDRS y RDRS pueden ser herramientas exploratorias de valor para evaluar la
distonía en los pacientes SGCE-MDS.

20. 20
Presentación de resultados
Delineating the motor phenotype of SGCE-myoclonus dystonia syndrome.
Maria I. Vanegas, MD,1,2 Anna Marcé-Grau, PhD,1 Laura Martí-Sánchez, Msc2,4 Sara
Mellid,1,3 Heidy Baide-Mairena, MD,1,3,5 Marta Correa-Vela, MD,1,3 Anna Cazurro,
Msc1,3, Carla Rodríguez, MD,6 Laura Toledo, MD,6 Joaquín Alejandro Fernández-
Ramos, MD,7 Roser Pons, MD, 8 Sergio Aguilera-Albesa, MD, PhD,9 Maria José Martí,
MD, PhD,10 Jesús Eiris, MD, PhD,11 Gema Iglesias, MD,12 Oriol De Fabregues, MD,
PhD,13 Elena Maqueda, MD,14 Maite Garriz-Luis, MD, 15 Marcos Madruga, MD, 16
Alfons Macaya, MD, PhD, 1,3,17, José Carlos Cabrera, MD,6 Belén Pérez-Dueñas, MD,
PhD. 1, 17, 18
Articulo científico presentado en febrero del 2020 en la revista Parkinsonism & Related
Disorders. Actualmente estamos respondiendo a los revisores.

21. 21
Resultados: Representación gráfica de la severidad
de las miocloníais en reposo y acción, y de la distonía.

22. 22
Resultados: representación de las variants identificadas
en el gen SGCE, en los pacientes de nuestra serie

23. 23
SGCE gene
GRCh38 Cytogenetic Location 7q21.3 7q21.3 7q21.3 7q21.3 7q21.3 7q21.3 7q21.3 7q21.2 7q21.1
Genomic Position 97695543-97695879
95985754-95986090 95493315-95493685 94628288
9461886
7 94603402 93724360-93724663 93240053-93240420 90750044-90750390
Size 253-267 bp 273-297 bp 148-162 bp 244-260 bp 269-281 bp 261-279 bp
Heterozygosity 0.72 0.74 0.72 0.66 0.84
no. Alleles 7 alleles 8 alleles 8 alleles c.304C>T
c.559del
G
c.709C>T 7 alleles 6 alleles 10 alleles
PATIENTS ORIGIN SGCE mutation D7S554 - AFM248te5 D7S527 - AFM248VD9 D7S2482 - AFMb283xd1 rs121908490 rs398123812 D7S1820 D7S652 - AFM254xd5 D7S2410 - AFMa218ZE5
NBIA-443 Canary Islands c.559delG
258 290 158 C ― C 251 272 257
258 281 148 C G C 259 278 257
NBIA-444 Canary Islands c.559delG
263 290 158 C ― C 251 272 259
254 279 154 C G C 255 275 269
NBIA-445 Canary Islands c.559delG
258 290 158 C ― C 251 272 257
254 279 156 C G C 255 266? 259
NBIA-446 Canary Islands c.559delG
258 290 158 C ― C 251 272 257
258 290 156 C G C 251 275 263
NBIA-447 Canary Islands c.559delG
258 290 158 C ― C 251 272 257
254 279 156 C G C ? 275 271
NBIA-448 Canary Islands c.559delG
258 290 158 C ― C 251 272 257
258 ? 156 C G C 255 275 257
NBIA-449 Canary Islands c.559delG
258 290 158 C ― C 251 272 259
254 290 148 C G C 247 272 261
NBIA-450 Canary Islands c.559delG
258 290 158 C ― C 251 272 257
258 290 156 C G C 255 275 259
NBIA-451 Canary Islands c.559delG
258 290 158 C ― C 251 repetir 257
254 284? 146 C G C 251 repetir 259
NBIA-452 Canary Islands c.559delG
258 290 repetir C ― C 251 272 261
262 279 repetir C G C 251 275 269
NBIA-453 Canary Islands c.559delG
258 290 158 C ― C 251 272 261
256 290 152 C G C 247 275 261
NBIA-454 Canary Islands c.559delG
258 290 repetir C ― C 251 repetir 257
260 290 repetir C G C 251 repetir 257
NBIA-456 Canary Islands c.709C>T
260 290 152 C G C 247 repetir 257
260 279 148 C G T 247 repetir 265
NBIA-455 Canary Islands c.304C>T
258 279 150 C G C 243? 275 257
254 279 148 T G C 275 265
NBIA-457 Iberian Peninsula c.304C>T
258 290 156? C G C 247 273 257
254 284? 158 T G C 263? 278 261
Resultados: estudio de los haplotipos en los pacientes con
variantes en SGCE en la población de las Islas Canarias

24. 24
Solicitud de nueva financiación
 AYUDAS MERCK: no concedido
 AYUDAS FEDER: pendiente de resolución
 AYUDAS LA CAIXA: pendiente de resolución
- Partners: Carmina Espinós (Valencia) y Àlex Bayés (Hospital de Sant Pau)
 PROYECTO LA MARATÓ DE TV3: pendiente de resolución
- Partners: Irene Madrigal (Hospital Clínic), Carmina Espinós (Valencia),
Àlex Bayés (Hospital de Sant Pau)

25. 25
Campaña #mueveteporladistonía
A fecha de 20 de
mayo de 2020:
5556,80€

26. 26
Paciente DBS
APP 2016
EJG 2017
MDG 2018
MG 2020
Tratamiento actual de pacientes

27. 27
Descripción de la fisiopatología del MDS
Nueva línea de investigación básica VHIR (Belén Pérez) - Sant Pau (Àlex Bayés)
OBJETIVO: Conocer cómo actúa epsilon sarcoglicano en el sistema nervioso y establecer
posibles dianas terapéuticas para desarrollar futuras terapias
FASE 1 DEL ESTUDIO: el papel de epsilon sarcoglicano en el sistema nervioso
 Diseño de anticuerpos específicos para SGCE
 Estudios de expresión proteica en tejido nervioso de ratón y humano
 Estudios de localización proteica en el tejido nervioso de ratón y humano
 Estudios para determinar cómo y con quién actúa epsilon sarcoglicano
FASE 2 DEL ESTUDIO: consecuencias de los defectos en SGCE
 Estudio de los efectos de la alteración en epsilon sarcoglicano en un modelo de ratón con
un defecto en el gen SGCE

28. 28
Descripción de la fisiopatología del MDS
PLAN DE TRABAJO 2020-2021
FASE TAREA TRIMESTRE 2020 TRIMESTRE 2021
1 2 3 4 1 2 3 4
FASE 1: el papel de epsilon sarcoglicano
en el sistema nervioso
Diseño de anticuerpos específicos para
SGCE
Estudios de expresión proteica en tejido
nervioso de ratón y humano
Estudios de localización proteica en el
tejido nervioso de ratón y humano
Estudios para determinar cómo y con
quién actúa epsilon sarcoglicano
FASE 2: consecuencias de los defectos
en SGCE
Estudio de los efectos de la alteración
en epsilon sarcoglicano en un modelo
de ratón con un defecto en el gen SGCE
Nueva línea de investigación básica VHIR (Belén Pérez) - Sant Pau (Àlex Bayés)
OBJETIVO: Conocer cómo actúa epsilon sarcoglicano en el sistema nervioso y establecer posibles dianas
terapéuticas para desarrollar futuras terapias

29. 29
Descripción de la fisiopatología del MDS
Nueva línea de investigación básica VHIR (Belén Pérez) - Sant Pau (Àlex Bayés)
OBJETIVO: Conocer cómo actúa epsilon sarcoglicano en el sistema nervioso y establecer posibles dianas
terapéuticas para desarrollar futuras terapias
PRESUPUESTO
FASE Concepto 2020 2021 Fuente financiación
FASE 1: el papel de epsilon
sarcoglicano en el sistema
nervioso
Diseño y compra anticuerpos 11.000 € 0 Remanente proyecto ALUDME
Fungible 10000 20000 Remanente proyecto ALUDME
Estudiante predoctoral
(20881.75€/año) 6960,58 (de sept-dic) 20.881,75 € Expectativa concesión de becas inicio 2021
FASE 2: consecuencias de los
defectos en SGCE
Ratones y estabulación
Estimado para 2021-2022 Expectativa concesión de becas inicio 2021
Fungible