Experiencia clínica en la determinación de biomarcadores de Enfermedad de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo. Comunicación presentada en la XIX Reunión de la SCMN (online 11-03-22). Autores: Gallego de la Sacristana López-Serrano, M 1; Gil Ruiz, M.T. 2; Ávila Martín, G. 3; Marín Guerrero, A.C. 3 y Sánchez del Valle, O. 1. 1.-Servicio de Neurología, Hospital Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina. 2.-Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina. 3.-Unidad de Apoyo a la Investigación, Gerencia de Atención Integrada de Talavera de la Reina.

1. EXPERIENCIA CLÍNICA EN LA
DETERMINACIÓN DE BIOMARCADORES
DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN
LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO
Mercedes Gallego de la Sacristana López-Serrano1, María Teresa Gil Ruiz2,
Gerardo Ávila Martín3, Ana Cecilia Marín Guerrero3, Octavio Sánchez del Valle1
1 Servicio de Neurología. Hospital Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina.
2 Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina.
3 Unidad de Apoyo a la Investigación. Gerencia de Atención Integrada de Talavera de la Reina.

2. Introducción
• El concepto de la enfermedad de Alzheimer (EA) ha evolucionado hacia el de una entidad
biológicamente definida con diferentes etapas: estadio preclínico, deterioro cognitivo leve y
demencia.
• Los biomarcadores de EA en líquido cefalorraquídeo (LCR) tienen la ventaja de combinar en una sola
técnica la posibilidad de medir tanto biomarcadores de amiloidosis cerebral (β-amiloide 42) como
de neurodegeneración (t-tau y P-tau).
• En el LCR del paciente con EA se encuentran:
• Bajos niveles de β-amiloide 42, en relación inversa a su retención en las placas seniles.
• Niveles aumentados de tau total (t-tau) y tau fosforilada (p-tau) en el LCR, que correlacionan con la carga
de ovillos neurofibrilares y se asocian al deterioro cognitivo y la atrofia cerebral.
• Al combinar las determinaciones de t-tau, p-tau y β-amiloide 42, se alcanza una sensibilidad del 95%
y una especificidad del 87% para la conversión a demencia (Frankfort SV et al., 2008).

3. Introducción
• Según criterios revisados EA: los biomarcadores de LCR aumentan la certeza de que la clínica que
presenta el paciente sea debida o no a la EA (Alberts et al., 2011; McKhann et al., 2011).
• Un incremento del grado de certeza en el diagnóstico en las fases iniciales de una enfermedad,
hoy incurable, como es la EA, puede tener ventajas:
 Lograr un mejor manejo terapéutico de la enfermedad.
 Definir el pronóstico de manera más cuidadosa.
 Proporcionar información de calidad al paciente y su familia.
 Permitir al paciente tomar decisiones de forma autónoma sobre su futuro en fases en las que todavía es
capaz de poderlo hacer.

4. Objetivos
• Presentar nuestros datos y experiencia en la determinación de biomarcadores de EA en líquido
cefalorraquídeo a lo largo del primer año desde su incorporación en nuestro centro.
• Descripción de las características basales de nuestra muestra y de los resultados de
biomarcadores (positivo o negativo) en el total de la muestra y en función de la sospecha
diagnóstica.
• Analizar la posible relación entre el valor de los biomarcadores de líquido cefalorraquídeo y las
distintas variables basales de los pacientes.

5. Material y métodos
• Estudio descriptivo longitudinal de una serie de casos: pacientes evaluados en la consulta
monográfica de deterioro cognitivo en los que se llevó a cabo punción lumbar para determinación
de biomarcadores de EA en LCR.
• El periodo analizado fue desde enero 2019 hasta enero de 2020.
• Fueron recogidas variables de tipo demográficas, clínicas, psicométricas y radiológicas.
• Se empleó el programa SPSS 25 para el análisis.

6. Material y métodos
• Criterios de inclusión para la realización de punción lumbar: pacientes menores
de 80 años con sospecha de enfermedad de Alzheimer en fase prodrómica
(deterioro cognitivo leve) o con deterioro cognitivo de curso o presentación
atípica.
• Criterios de exclusión para la realización de punción lumbar: contraindicaciones
generales para punción lumbar.

7. Material y métodos
Tipos de variables recogidas:
• Demográficas/clínicas: edad, sexo, nivel de escolaridad, antecedentes familiares de demencia,
tiempo de evolución de los síntomas, sospecha diagnóstica.
• Comorbilidades: tabaquismo, obesidad, hipertensión arterial, diabetes, déficit visual, déficit
auditivo, dolor crónico, trastorno ansioso-depresivo.
• Fármacos concomitantes: neurolépticos, opioides, benzodiacepinas.
• Puntuación test psicométricos: MMSE, T@M, Fototest y Test del Reloj.
• Hallazgos en neuroimagen: presencia de lesiones vasculares y atrofia.
• Resultados de los biomarcadores en líquido cefalorraquídeo: cociente beta 42/40, tau total, p-
tau, interpretación final.

8. Material y métodos
Parámetros de laboratorio:
• Ratio beta amiloide 1-42/1-40: punto de corte normalidad >0.069
• Proteína tau-total: punto de corte normalidad <392
• Proteína tau-fosforilada: punto de corte normalidad <56.5
El resultado se considera POSITIVO PARA ALZHEIMER si se dan estas dos condiciones:
Ratio beta amiloide 1-42/1-40 <0.069 + Proteína tau-fosforilada >56.5.

9. Resultados
• N=33 pacientes con edad media de 66 años (DE: 7.6)
• Tiempo evolución de los síntomas 43.1 meses (DE: 31).
• Diagnósticos de sospecha inicial de enfermedad prodrómica Alzheimer (PA) en 25
(75.8%) y de demencia atípica (DA) en 8 (24.2%).
• Resultado positivo para Alzheimer en 16 (48%):
o14 del grupo PA (60%)
o2 en el grupo de DA (25%)

10. Resultados
Resultado positivo
Alzheimer (n = 16)
Resultado negativo
Alzheimer (n = 17)
p
Mujeres (%) 43% 47% 0,6
Edad media (años) 67,5 63,3 0,24
Tiempo de evolución
medio (meses)
28 57 0,12
Nivel escolaridad medio
(1, 2, 3*)
2,18 1,4 0,31
Tabaquismo (%) 53% 41% 0,28
HTA (%) 56% 47% 0,27
Diabetes (%) 12% 11% 0,7
Tr. Ansioso/depresivo (%) 56% 94% 0,68
* Nivel de escolaridad: 1: 1-6 años, 2: 7-12 años, 3: >12 años

11. Resultados
Resultado positivo
Alzheimer (n = 16)
Resultado negativo
Alzheimer (n = 17)
p
Neurolépticos (%) 18% 81% 0,001
Opioides (%) 14% 81% 0,085
Benzodiazepinas (%) 18% 81% 0,010
MMSE (media) 24 26 0,064
Fototest (media) 29 30 0,497
T@M (media) 27 36 0,0001
Test reloj (media) 8,6 9,2 0,15

12. Resultados
Resultado positivo Alzheimer
(n = 16)
Resultado negativo Alzheimer
(n = 17)
p
Lesiones vasculares:
- Vasculopatía pequeño vaso.
- Infarto lacunar.
- Infarto territorial.
41%
5%
0%
23%
11%
11%
0,3
Atrofia desproporcionada a
edad
60% 38,5% 0,29

13. Resultados
Tabaquismo (n = 15) No tabaquismo (n = 18) p
Cociente beta 42/40 0,068 0,071 0,38
Tau total 715,5 483,7 0,004
Tau fosforilada 104,2 70,4 0,006
Hipertensión (n = 18 ) No hipertensión (n = 15 ) p
Cociente beta 42/40 0,066 0,074 0,23
Tau total 623 521 0,19
Tau fosforilada 90 87 0,45
Atrofia (n = 13) No atrofia (n= 20) p
Cociente beta 42/40 0,061 0,075 0,09
Tau total 647 531 0,17
Tau fosforilada 99 82 0,22

14. Discusión
• Nuestra serie está formada por dos grupos de pacientes desde el punto de vista licuoral:
positivos y negativos para E. Alzheimer.
• El diagnóstico concomitante de ansiedad y/o depresión se dio en 25 pacientes con deterioro
cognitivo (75.8%).
• La toma concomitante de neurolépticos se registró en 15 (45.5%), de opioides en 7 (21.2%) y de
benzodiazepinas en 11 (33.3%).
• Destaca en nuestro estudio el predominio significativo (p 0,001 y 0,01) de toma de
neurolépticos y benzodiazepinas (81%) entre el grupo de pacientes negativo para Alzheimer con
respecto al grupo positivo (18%) -> posible efecto secundario a nivel cognitivo de este grupo de
fármacos, sin que ello conlleve una entidad neurodegenerativa subyacente.

15. Discusión
• En nuestra serie se obtuvo una puntación media basal de T@M de 27 en el grupo positivo para
EA y de 36 en el grupo negativo para EA siendo esta diferencia significativa (p 0,001), apoyando
el valor y rendimiento del T@M en fases prodrómicas como herramienta diagnóstica centrada
en memoria hipocampal.
• También se observó un predominio de los signos de atrofia desproporcionada a edad en
neuroimagen en el grupo de pacientes positivo para EA (60%) con respecto al grupo negativo
(38,5%) si bien en nuestro estudio estas diferencias no fueron significativas.
• El 53% de los pacientes con resultado positivo y el 41% de los pacientes con resultado negativo
tenían hábito tabáquico.
• Se analizaron las diferencias en los valores totales de tau total, tau fosforilada y cociente beta
amiloide entre fumadores y no fumadores, resultando significativas las diferencias en tau total
y fosforilada entre los dos grupos.

16. Discusión
• La positividad de biomarcadores de EA en LCR se ha asociado a una mayor tasa de progresión
de DCL a demencia en comparación a pacientes con DCL con biomarcadores negativos
(Blennow K et al., 2010).
• También se ha descrito el valor pronóstico de los biomarcadores LCR en pacientes con
demencia por EA: concentraciones mayores de proteína tau-t o tau-p se asocian a un deterioro
cognitivo más rápido (Kester MI et al., 2009).
• Concentraciones mayores de proteína tau en pacientes con demencia por EA se asocian a un
mayor grado de atrofia, especialmente en el hipocampo (Hampel H et al., 2008).
• Como limitaciones principales de nuestro trabajo:
 En esta ocasión nuestro estudio no ha incluido el seguimiento prospectivo de los pacientes que
evaluara la progresión a demencia.
 Se necesitaría reunir un mayor tamaño muestral para obtener diferencias significativas en la
distribución de variables demográficas, clínicas y radiológicas entre los pacientes positivos y
negativos para la enfermedad.

17. Conclusiones
• En nuestra experiencia la determinación de biomarcadores de enfermedad de Alzheimer en LCR
resultó ser una técnica segura cuyos resultados permitieron aumentar el grado de certeza
diagnóstica en casos de deterioro cognitivo leve.
• En nuestro estudio destaca el alto porcentaje de pacientes con deterioro cognitivo y toma de
fármacos neurolépticos o benzodiazepinas, sobre todo en el grupo negativo para enfermedad de
Alzheimer.
• En nuestro estudio destaca el T@M como test psicométrico de screening con mejor rendimiento
entre los evaluados en la discriminación entre LCR positivo y negativo para Alzheimer.
• Se hacen necesarios futuros estudios con mayor tamaño muestral, y que incluyan variables de
seguimiento que evalúen la progresión a demencia de los pacientes analizados.

18. MUCHAS GRACIAS