2017-ESMO-Mama.HER2+Adyv®2019.01.10©Benz.pptx

¿Cuándo cuestionar un informe de Patología?
RPg+, RE-
Carcinoma tubular lobular HER2 +
Grado 1, ER +++, PgR +++, HER2 +
Grado 3, ER-, ki67 <5%
Grado 3, ER +++, PgR +++
El carcinoma medular es extremadamente raro (solicite una segunda opinión)
Rehacer HER2 en espécimen quirúrgico si es de grado 3, ER- o ER +
Si ER y / o PgR es negativo en una biopsia, repita la muestra quirúrgica.
Courtesy F. Penault-Llorca MD.
®
TERAPIA ADYUVANTE CANCER DE MAMA HER2 +

1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2012; 379:432–444;
2. EBCTCG. Lancet 2015; 386:1341–1352; 3. EBCTCG. Lancet 2005; 365:1687–1717;
4. Jackisch C, et al. SABCS 2015; Poster PD5-01; 5. Slamon D, et al. SABCS 2015; Oral presentation S5-04;
6. Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 365:1273 1283.
AI, aromatase inhibitor;
CMF, cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil;
HR, hazard ratio; RR, risk ratio.
MD.
®
La introducción de nuevas modalidades de tratamiento a lo largo del tiempo ha mejorado los
resultados de recurrencia en el entorno ADJUVANTE

1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2012; 379:432–444;
2. EBCTCG. Lancet 2015; 386:1341–1352; 3. EBCTCG. Lancet 2005; 365:1687–1717;
4. Jackisch C, et al. SABCS 2015; Poster PD5-01; 5. Slamon D, et al. SABCS 2015; Oral presentation S5-04;
6. Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 365:1273 1283.
AI, aromatase inhibitor;
CMF, cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil;
HR, hazard ratio; RR, risk ratio.
MD.
®

MD.
®
Consistente y significativo beneficio de
Trastuzumab adyuvante

MD.
®
N Engl J Med 2005; 353:1659-1672
DOI: 10.1056/NEJMoa052306

N Engl J Med 2005; 353:1659-1672
DOI: 10.1056/NEJMoa052306 MD.
®

60
40
20
0
Patients 100
(%)
80
6 12 18
Months from randomisation
24
1 year trastuzumab
Observation
0
No. 1646 1466 1256 1005 703
at risk 1740 1567 1353 1083 779
Events
138
170
HR 95% CI p value
0.88 0.71, 1.11 0.29
2-year
DFS
93.4
92.5
Supervivencia libre de enfermedad
Pacientes con HER-2 Pos y Her-2 Neg
Median follow-up: 1.8 years
HR, hazard ratio; CI, confidence interval
Simulation by Aparna Keshaviah, Sc.M.
SABCS 2005
SABCS 2005
60
40
20
0
Patients 100
(%)
80
6 12 18
Months from randomisation
24
1694 1172
1108
885
767
532
445
268
224
127
220
1 year trastuzumab
Observation
0
No.
at risk 1693
Events HR 95% CI p value
<0.001
2-year
DFS
85.8 0.54 0.43,0.67
77.4
Supervivencia libre de enfermedad
Median follow-up: 1 year
HR, hazard ratio; CI, confidence interval
HERA
(New Engl J Med, 2005)
La subpoblación correcta.
La droga correcta ...
Un efecto de tratamiento de imp.!
OBJETIVO PARA LA TERAPIA: LA EXPERIENCIA HERA
R. Gelber & M. Piccart

1. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659–1672;
2. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244; 3. Slamon
D, et al. N Engl J Med 2011; 365:1273 1283;
4. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:3366 3373.
IHC, inmunohistoquímica;
FISH, hibridación in situ fluorescente;
SoC, estándar de cuidado.
MD.
®
Cuatro ensayos Pivotales (> 12,000 pacientes) establecieron 18 ciclos.
(1 año) de adyuvante trastuzumab como SoC para eBC positivo para HER2

. Smith I, et al. Lancet 2007; 369:29–36;
h A, et al. Lancet 2013; 382:1021–1028;
SABCS 2015; Oral presentation S5-04;
7. Romond EH, et al. N Eng J Med 2005; 353:1673–1684; 8. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:3366–3373;
9. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2014; 32:3744–3752; 10. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491–4497.
* Selected from a list of appr
AC, doxorubicin plus cyclop
DFS, disease-free survival;
1. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659–1672; 2
oved regimens consisting of ≥4 cycles. 3. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236–244; 4. Goldhirsc
hosphamide; CT, chemotherapy; 5. Cameron D, et al. Lancet 2017; 389:1195–1205; 6. Slamon D, et al.
FU, follow-up; H, trastuzumab; OS, overall survival;
Pac, paclitaxel; RT, radiotherapy; T, docetaxel; TCH, docetaxel, carboplatin.
Study
FU
(yrs) N DFS HR
HERA1–5
CT* ± RTH
(1 year) vs.
CT* ± RT
1
2
4
8
11
3387
3401
3401
3401
3399
0.54
0.64
0.76
0.76
0.76
BCIRG 0066
ACTH vs. 0.72
ACPacH
vs. ACPac
8.4 4046 0.60
NCCTG N983110
ACPacH vs.
ACPac
6 2184 0.67
ACT 10.3 3222
TCH vs. ACT 0.77
Joint analysis7–9
(NCCTG N9831/ 2 3351 0.48
NSABP B-31) 3.9 4045 0.52
Favours trastuzumab Favours chemo alone
OS HR
0.66
0.85
0.76
0.74
0.63
0.76
0.61
0.63
0.88
Favours trastuzumab Favours chemo alone
SEQUENTIAL
CHEMOH
CONCOMITANT
CHEMO
+
H
SEQUENTIAL
CHEMOH
MD.
®
Estos ensayos adyuvantes demostraron un beneficio consistente de DFS y OS
con 1 año de trastuzumab versus observación
Aumento del DFS del 36% al 58%. ~ Incremento en DFS

N9831
MD.
®
Censura basada en el cierre de temp de C,
y la elegibilidad para el cruce
Datos congelados el 11/03/2009

Perez, SABCS2009 MD.
®

Perez, SABCS2009
Existe una fuerte tendencia a una reducción del 25% en el riesgo de un evento con el
inicio de trastuzumab simultáneamente con taxane en relación a:
DFS a 5 años: 80% vs. 84% (los resultados finales necesitarían demasiado tiempo FU)
MD.
®
Secuencial (B) vs Concurrente (C)
Supervivencia libre de enfermedad (DSF)

MD.
®
¿Un régimen de quimioterapia óptimo?
(antraciclinas: ¡dar o no dar!)

MD.
®

BCIRG 006
HER2 + por FISH
Nodo positivo o alto
riesgo (flojamente
definido normal EF
R AC x 4, Docetaxelx4
AC x 4, docetaxel x4 + H seguido
de 40 semanas H
TCH x 6
seguido de 34 semanas de H
Hipótesis:
1. Antes H sería mejor;
2. Antraciclina sería innecesaria
N=3223
MD.
®

Slamon et al, SABCS2015
0.4
0.5
0.6
0.7
1
0.9
0.8
%
alive
and
disease-free
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
Time (months)
AC-T
AC-TH
TCH
Events HR (95% C.I.) P
Patients
1073 328 1 (reference)
1074 269 0.72 (0.61 - 0.85)
1075 279 0.77 (0.65 - 0.90)
<0.0001
0.0011
73.0%
67.9%
74.6%
San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015
BCIRG 007 - Docetaxel +/- Carbo = Ningún beneficio agregado de carbo
MD.
®
BCIRG-006: Análisis final de supervivencia sin enfermedad (10.3 años)

MD.
®
J Clin Oncol. 2011 Jan 10;29(2):149-56. doi: 10.1200/JCO.2010.28.6450. Epub 2010 Nov 29.

Slamon D et al. N Engl J Med2011;365:1273-1283
Índice terapéutico para eventos clínicos críticos
MD.
®

Swain SM, et al. The Oncologist 2014;19:1–9
Data cut-off: May 2011
* Includes patients with initial dose escalation to 100 mg/m2 followed by two subsequent dose reductions
H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel
Other regions Asia
HT PHT HT
n = 269 n = 282 n = 128
ian number of all study treatment cycles (range) 15.0 (1−50) 18.0 (1−56) 15.0 (1−46) 20
ian number of docetaxel cycles (range) 8.0 (1−27) 7.0 (1−35) 9.0 (1−41) 9.
ian docetaxel dose intensity, mg/m2/week 25.0 24.7 23.6
Docetaxel dose reductions below 75
from Asia compared with13% of pat
mg/m2 occurred in 47%
ients from other regions.
of patients
But did not adversely affect efficacy in patientsfrom Asia,wit h PFS and PHT
n =125
Med overall survival being comparable with that ofpatients from o ther regions. .0 (1−50)
Med 0 (1−30)
Med 23.9
Docetaxel dose escalation to 100 mg/m2, n (%) 56 (20.8) 47 (16.7) 5 (3.9) 1 (0.8)
Docetaxel dose reduction to <75 mg/m2, n
(%) 32 (11.9) 42 (14.9) 57 (44.5) 62 (49.6)
One dose reduction to <75 mg/m2 31 (11.5) 39 (13.8) 56 (43.8) 61 (48.8)
Two dose reductions to <75 mg/m2* 1 (0.4) 3 (1.1) 1 (0.8) 1 (0.8)
Docetaxel permanently discontinued
No, n (%) 97 (36.1) 78 (27.7) 45 (35.2) 31 (24.8)
Yes, n (%) 172 (63.9) 204 (72.3) 83 (64.8) 94 (75.2)
166/172(96.5) 194/204(95.1) 79/83(95.2) 91/94(96.8)
MD.
®
CLEOPATRA: Exposición al docetaxel en pacientes de Asia.

MD.
®
Las características basales no difirieron significativamente entre los dos grupos. ER denota receptor de estrógeno, hibridación in situ de fluorescencia de FISH, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano HER2 y receptor de
progesterona PgR.
† La raza o grupo étnico fue determinado por el investigador. La categoría de "Otro" incluye a los indios americanos y nativos de Alaska.
‡ El estado de desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) refleja las habilidades de la vida diaria del paciente, en una escala de 0 (completamente activo sin síntomas) a 5 (muerto).
§Los pacientes pueden haber recibido más de una forma de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante.
N Engl J Med. 2012 Jan 12; 366(2): 109–119. Published online 2011 Dec 7. doi: 10.1056/NEJMoa1113216

• No sabemos qué tan seguro es retener las antraciclinas y en qué pts (el ensayo no está
habilitado para mostrar equivalencia; la hipótesis del ensayo (TCH mejor) no está probada
• TCH asociado con menos cardiotoxicidad y menos leucemia (asociado con A o C ?? !!)
• SOLOPOSIBLERECOMENDACIÓNCLÍNICA:
• El TCH es una muy buena opción y se debe elegir cuando se consideran factores de riesgo cardíaco o
c.i. por antraciclinas están presentes MD.
®
Implicaciones clínicas de BCIRG 006

1 vs. 2 años: HERA
9 semanas: FinHER (Finlandia)
1 año vs. 3 ms: E 2198 (US)
1 año vs. 9 semanas: ShortHER
1 año vs. 9 semanas: VENDIDO
1 año vs. 6 ms: PHARE (Francia)
1 año vs. 6 ms: HeCOG (Grecia)
1 año vs. 6 ms: Persephone (Reino Unido)
MD.
®
¿Qué pasa con la duración de trastuzumab?

HERA TRIAL
Accrual 2001 – 2005
(n=5102)
Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2. Epub 2017 Feb 17. MD.
®

Disease-free
survival
(%)
89.1%
86.7%
81.0%
81.6%
75.8%
76.0%
DFS DE 2 AÑOS VS. 1 AÑO TRASTUZUMAB
A 8 YRS MEDIAN FU Y 734 DFS EVENTOS
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6
Años de aleatorización
7 8 9
No. at risk
Trastuzumab 2 years 1553 1553 1442 1361 1292 1223 1153 1051 633 194
Trastuzumab 1 year 1552 1552 1413 1319 1265 1214 1180 1071 649 205
Trastuzumab 1 años
Pts
2 years
1year
1553
1552
Events HR (2 vs 1) 95% CI p-value
367 0.99 (0.85-1.14) 0.86
367
Goldhirsch & Gelber et al, ESMO 2012, LBA 6
Overall
Survival
(%)
No. at risk
Trastuzumab 2 years 1553 1553 1525 1485 1438 1382 1317 1193 708 208
Trastuzumab 1 year 1552 1552 1513 1461 1413 1364 1329 1218 732 225
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6
Años de aleatorización
7 8 9
97.4%
96.5%
91.4%
92.6%
86.4%
87.6%
Trastuzumab 2 años
Trastuzumab 1 años
Pts
2years
1year
1553
1552
Events HR (2 vs 1) 95% CI p-value
196 1.05 (0.86-1.28) 0.63
186
OS DE 2 AÑOS VS. 1 AÑO TRASTUZUMAB
A 8 YRS MEDIAN FU Y 734 DFS EVENTOS
Goldhirsch & Gelber et al, ESMO 2012, LBA 6
• Sin beneficio adicional por 2 años
• Independiente del estado de ER
• Mayor toxicidad cardíaca durante 2 años.
HERA TRIAL
Accrual 2001 – 2005 (n=5102)
Trastuzumab 2años
MD.
®

www.esmo2012.org
PHARE
Study information
Trastuzumab 12 months
1690 patients
Activated: 30/05/2006
Trastuzumab 6 months
1690 patients
4 pacientes excluidos del análisis
1 Consentimiento informado no firmado
1 Aleatorizado dos veces
2 HER2 negativos después de la prueba FISH
Randomization
3384 patients
•May 28th 2010 – IDMC meeting
“Después de una reflexión cuidadosa y un largo debate, recomendamos que se suspenda la entrada al juicio.
No recomendamos, en este momento, un cruce para una mayor duración de la intervención para el grupo de 6 meses, pero nos
reservamos la opción de dicha recomendación para el futuro, dependiendo de cómo se desarrollen los datos "
Closed: 09/07/2010
Database locked: 31/07/2012

Elegibilidad
• Adenocarcinoma de mama no metastásico operable y confirmado
histológicamente.
• Nodos axilares positivos o negativos y tamaño del tumor ≥ 10 mm
• Al menos cuatro ciclos de quimioterapia para este cáncer de mama.
• Pacientes para los cuales se ha iniciado un tratamiento adyuvante de 12
meses con trastuzumab.
• Valor inicial de la FEVI 3 meses después del inicio del tratamiento con
trastuzumab que permite continuar el tratamiento
• Sobreexpresión de HER2 en componente invasivo del tumor primario
• Consentimiento informado firmado
• Pacientes con antecedentes de otro cáncer elegibles
www.esmo2012.org

Study design
trastuzumab 6 months
trastuzumab up to 12 months
stop trastuzumab
Mammography
9 12 15 18 21
R
R
R: Randomization after informed consent
www.esmo2012.org
…
24 30 mos
Up to 60 mos…
Stratification
1. ER pos / neg
2. Chemo: conco/ seq
Clinical exam
LVEF
0 3 6

No. at risk
H 1 yr 1690 1613 1390 980 544 18
H 6 mo 1690 1586 1353 939 526 23
Cox model stratified by ER status and concomitant chemotherapy Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013;14:741748.
DFS
(%)
0 12 24 36 48 60
Months
Events 2-yr DFS (95% CI) HR (95% CI) P value
Trastuzumab 1 yr 175 93.8% (92.6–94.9)
Trastuzumab 6 mo 219 91.1% (89.7–92.4) 1.28 (1.05, 1.56) 0.29
42.5 months’ MFU
100
75
50
25
0
MD.
®
PHARE no pudo mostrar la no inferioridad de meses frente a
1 año de tratamiento con trastuzumab

Presented by: Carey K. Anders, MD
Short-HER: Study Design
Non-inferiority
study: HR =
1.29,
Alpha: 0.05 (one
tail) Power:
80%
EUDRACT number: 2007-004326-25
NCI ClinicalTrials.gov number: NCT00629278
n = 1250 pts
Stratification factors: HR status, Nodal status
Radiotherapy and hormonal therapy started at the completion of ChemoRx, whenindicated
MD.
®

SHORTHer Objetivo principal de DFS
5.2 años de seguimiento.
N = 1253 0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Months from randomization
Number at risk
A long 627 608 592 566 482 374 239 132 43
B short 626 601 576 554 476 351 233 120 46
A largo B corto
HR = 1.15 (0.91 - 1.46); 0.78 probabilidad 5 años
DFS (87.5% LARGO vs. 85.4% CORTO)
Análisis de subconjuntos:
HR> 1.0 favorece LARGO
Ratio of HRs
(90%CI)
p-value
Stage
III vs I+II
2.30
(1.35, 3.94) < 0.001
Nodal status
N2+N3 vs N0+N1
2.25
(1.33, 3.83) < 0.001
No hay diferencia en 5 años de OS (95.1 vs 95%)
MD.
®

Long
N=627
Short
N=626
Grade N(%) N(%)
2 69 (11.0) 22 (3.5)
3 12 (1.9) 5 (0.8)
4 1 (0.2) 0
Total 82 (13.1) 27 (4.3)
P<0.0001
0.00
0.05
0.10
0.15
0 20
Months from randomization
A Long B Short
Cumulative hazard estimates
p<0.0001
40 60 80 100
HR= 0.32 (95% CI 0.21;0.50)
p<0.0001
SHORTHer Eventos adversos cardiacos
MD.
®

TAKE HOME MESSAGES
Duración del adyuvante trastuzumab: NO CAMBIE SU PRÁCTICA
Duración del adyuvante trastuzumab: HISTORIA NO TERMINADA ¿Algún subgrupo
de pacientes que necesiten una duración más corta o más larga?
Espere otros resultados de la prueba y más tiempo FU de PHARE y ShortHER
¡En total unos 15.000 puntos inscritos para responder la pregunta de duración!
Necesidad de identificar estrategias para reducir la escalada!
MD.
®

Definición de categorías de riesgo
Riesgo bajo: (sin necesidad de QT adyuvante; riesgo de muerte < 10%)
T ≤ 0.5 cm (incluyendo microinvasivo), RHs positivos y HER-2 negativo.
T entre 0.6 y 1 cm en la ausencia de todos los siguientes factores de pronóstico adverso:
grado 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años, RH negativos y HER-2 positivo.
T entre 1 y 2 cm, grado histológico y nuclear 1 en la ausencia de todos los siguientes factores
pronósticos adversos: invasión vascular o linfática, edad < 35 años, RH negativos y HER-2 positivo.
Pacientes con GL negativo, RH positivo y Oncotype DX con RSPC < 18, o Prosigna y BCI de riesgo bajo.
Pacientes con riesgo clínico alto, como definido en el estudio MINDACT, pero con riesgo genómico bajo por
el MammaPrint deben ser tratadas como riesgo bajo.
1.
2.
3.
4.
MD.
®

Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2015; 372:134-141.
* Loading dose of 4 mg/kg IV trastuzumab on Day 1;
† Radiation and hormonal therapy was initiated after completion of paclitaxel;
‡ Dosing could alternatively be 2 mg/kg IV weekly for 40 weeks.
ER, oestrogen receptor; q1w, every week; q3w, every 3 weeks.
NOTA: Este es un estudio de un solo brazo, de un solo centro y, por lo tanto, no puede proporcionar datos
definitivos sobre el beneficio del tratamiento
MD.
®
Ensayo APT (Tolaney): adyuvante paclitaxel y trastuzumab para el cáncer de
mama HER2 positivo de bajo riesgo

Tolaney SM, et al. ASCO 2017; Poster 511.
PR, progesterone receptor
MD.
®
Ensayo APT (Tolaney): tasas de IDFS en tumores pequeños con ganglios negativos

Romond EH, N Engl J Med 2005; 353:1673-1684. NSABP B-31 and NCCTG N9831
<2% de los pacientes recaen con trastuzumab adyuvante y
<5% en el año siguiente
MD.
®
Momento de recurrencias distantes en relación con el uso de Trastuzumab adyuvante

Conclusiones clinicas
• Fatima
MD.
®

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