El documento resume la evolución del tratamiento del melanoma metastásico, desde la cirugía y radioterapia en el siglo XIX hasta las inmunoterapias modernas como inhibidores de checkpoints inmunitarios. Describe los diferentes perfiles de seguridad de las quimioterapias, terapias dirigidas y terapias inmuno-oncológicas. Finalmente, proporciona una guía de tratamiento para el melanoma metastásico en función del estado de la mutación BRAF y la línea de tratamiento.

1. PUESTA AL DÍA:
INMUNOTERAPIA EN MELANOMA
Eva Muñoz Couselo, MD, PhD
Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona
Inmunoterapia en la práctica clínica:
melanoma avanzado

2. Disclosures
• Advisory board
• Amgen, Bristol-Myers Squibb, Merck, Sharp & Dohme, Novartis, Pierre Fabre, Sanofi
and Roche
• Honoraria
• Amgen, Bristol-Myers Squibb, Merck, Sharp & Dohme, Novartis, Pierre Fabre, and
Roche
• Clinical trial participation (principal investigator)
• Amgen, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck, Sharp & Dohme, Novartis,
Pierre Fabre, Regeneron and Roche

3. Evolución del tratamiento del melanoma metastásico
aDate of first approval in the United States or European Union. IPI, ipilimumab; NIVO, nivolumab.
1. DeVita VT Jr, et al. Cancer Res. 2008;68:8643-8653. 2. American Cancer Society. The history of cancer. http://www.cancer.org/cancer/cancerbasics/thehistoryofcancer/. 3. Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6-viii9. 4. Mansh M. Yale J Biol Med. 2011;84:381-389. 5. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335. 6. NCI Cancer Drug
Information. Vemurafenib. http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/vemurafenib. 7. NCI Cancer Drug Information. Dabrafenib. http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/dabrafenib. 8. NCI Cancer Drug Information. Trametinib. http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/trametinib. 9. FDA Press Release. December 22, 2014
http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm427807.htm accessed 9 March, 2015. 10. FDA. Approved drugs: pembrolizumab. September 4, 2014. http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm412861.htm; 11. ASCO press release 10 Jan, 2014. 12. BMS Press Release 1 October, 2015.
Surgery
1846
Radiation Therapy
1901
Chemotherapy
1946
Targeted Therapy
Vemurafenib 2011a
Trametinib 2013a
Dabrafenib 2013a
Dabrafenib + trametinib 2014a
Vemurafenib + Cobimetinib 2015
Immuno-Oncology
Ipilimumab 2011a
Nivolumab 2014a
Pembrolizumab 2014a
Nivolumab+ Ipilimumab 2015a
Immunotherapy
Interferon-α 1995a
Interleukin-2 1998a

4. Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519
Inmunoterapia en melanoma
PD-1 blockade
(pembrolizumab, nivolumab)
CTLA-4 blockade
(ipilimumab)

5. ¿Qué hemos aprendido de la inmunoterapia en melanoma?
Potential to improve clinical
outcome in various solid and
haematologic malignancies
Efficacy as
adjuvant
Targeting the immune system
not the tumour offers the
potential for activity across
multiple tumour types
Immune adaptability, and
memory offers the potencial
for long-term survival
Efficacy in brain
M1
Dossage may make a
difference and there is a
possibility to stop
treatment
Unique safety
profiles
Unique MoAs offer the
opportunity for
combination
Unique and new criteria
of response iRC

6. irRC identifica hasta un 15% adicional de los pacientes que se benefician del tratamiento con inmunoterapia
Criterios de la respuesta inmunológica (icRC)
• Los pacientes pueden presentar enfermedad estable muy prolongada seguida de respuesta.
• En algunos casos hay una respuesta inicial seguida de una muy lenta inducción de RC.
• Otros casos presentan progresión inicial por aparición de nuevas lesiones seguido de una estabilización prolongada de la enfermedad o bien una
respuesta -> PSEUDO-PROGRESIÓN: en melanoma se describe en torno a un 8-10% de los casos (más con ipilimumab)
Diferentes criterios de valoración de respuesta al tratamiento

7. Respuesta
convencional
Remisión lenta
Progresión inicial y respuesta
posterior
Nuevas lesiones
Respuesta posterior
+F
R
E
C
U
E
N
T
E
Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 7412–20
-
F
R
E
C
U
E
N
T
E
Diferentes patrones de
respuesta al tratamiento

8. Atezolizumab en melanoma Nivolumab en tumores sólidos

9. PD-L1 COMO BIOMARCADOR
DIFICULTADES:
EXPRESIÓN FOCAL PUEDE SER IGNORADA EN TUMORES PEQUEÑOS
EXPRESIÓN PUEDE SER HETEROGÉNEA Y VARIABLE EN UN MISMO PACIENTE
EXPRESIÓN EN BIOPSIAS PREVIAS PUEDE NO SER FIDEDIGNA
EPÍTOPOS DE PD-L1 DETECTADOS POR AMo PUEDEN SER INESTABLES
AMo PARA DETECCIÓN PD-L1 PUEDEN TENER DIFERENTES AFINIDADES
EXPRESIÓN PD-L1 PUEDE SER DE MEMBRANA O CITOPLÁSMICA
EXPRESIÓN PD-L1 UBÍCUA (CÉLULAS TUMORALES, NK, LINFOS, etc)
Biomarcador PD-L1

10. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
100
90
80
70
60
0
50
40
30
20
10
Overall
Survival
(%)
Years
IPI (Pooled analysis)1
NIVO Monotherapy (Phase 1 CA209-003)2
N=107
N=1,861
1. Schadendorf et al. J Clin Oncol 2015;33:1889-1894; 2. presentation by Dr. Hodi et al at SMR 2016 International Congress
Largos supervivientes al tratamiento
5-year OS rate of 34% in heavily pretreated patients with
advanced melanoma

11. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
100
90
80
70
60
0
50
40
30
20
10
Overall
Survival
(%)
Years
IPI (Pooled analysis)1
NIVO Monoterapia (Fase 3 Checkmate 066)4
N=210
NIVO Monoterapia (Fase 1 CA209-003)2
N=107
N=1,861
Los fármacos inhibidores de immunocheckpoints en pacientes afectos de
melanoma metastásico
N= 152
PEMBRO Monoterapia (Fase 1 KEYNOTE 001)3
PEMBRO Monoterapia (Fase 3 KEYNOTE 006)5
N=241
Adapted from Luke, J. J. et al. (2017) Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2017.43
067

12. 2 years
(59%)7
Long-term survival
Median PFS (months) 2.82
IPI
11.56
NIVO+IPI
1-year OS 47%1
73%7
5 years
(18%)3
2 years
(55%)11
2 years
(64%)7
KEYNOTE 00610
(10 mg/kg)
Not approved dose
Q2W Q3W
5.611 4.111
74%10 68%10
2 years
(58%)5
CheckMate 0676
(IPI 3 mg/kg +
NIVO 1 mg/kg)
3 years
(58%)8
3 years
(52%)8
33 months
(50%)12
Phase 1 (NIVO)
CheckMate 003 5-year OS 35% (3 mg/kg)14
4 years
(42%; 44% in
tx-naive)13
Phase 1 (PEMBRO)
KEYNOTE 001 5-year OS 34% in all pts
(41% in tx-naive pts)15
4 years
(53%)9
4 years
(46%)9
Data from separate, non-comparative trials; a cross-trial comparison is not intended.
CA184-0241
(IPI 10 mg/kg +
DTIC)
CheckMate
0664 (3 mg/kg,
BRAF WT)
5.14
73%4
NIVO PEMBRO
CheckMate
0676
(3 mg/kg)
6.96
74%7
NIVO+IPI
Checkpoint Inhibitors for Metastatic Melanoma:Phase 3 Trials Evaluating First-line Treatment
DTIC = dacarbazine; IPI = ipilimumab; OS = overall survival; NIVO = nivolumab; PEMBRO = pembrolizumab; PFS = progression-free survival; pts = patients; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks;
tx = treatment; WT = wild type.
1. Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364:2517-2526. 2. Wolchok J et al. Presented at ASCO 2011; abstract LBA5. 3. Maio M et al. J Clin Oncol. 2015;33:1191-1196. 4. Robert C et al. N Engl J Med. 2015;372:320-323. 5. Atkinson V et al. Presented at SMR 2015. 6. Larkin J et al. N Engl J Med.
2015;373:23-34. 7. Larkin J et al. Presented at AACR 2017; abstract CT075. 8. Wolchok et al. N Engl J Med. 2017;377:1345-1356. 9. Hodi FS et al. Presented at ESMO 2018; abstract LBA44. 10. Robert C et al. N Engl J Med. 2015;372:2521-2532. 11. Schachter J et al.
Lancet. 2017;390:1853-1862. 12. Robert C et al. ASCO 2017; abstract 9504. 13. Long GV et al. Presented at ASCO 2018; abstract 9503. 14. Hodi FS et al. Presented at AACR 2016; abstract CT00. 15. Hamid O et al. Presented at ASCO 2018; abstract 9516., 15. Ribas et al. AACR 2019
5 years
(38’7%; 43,2%
in tx-naive)

13. NOVEMBER 2013
APRIL 2018

14. Champiat et al. Ann. Oncol. 2016
Diferente perfil de seguridad y manejo de efectos adversos
Tolerability of oncology therapies
1. American Cancer Society. Treatment types http://www.cancer.org/; 2. Topalian SL, et al. N Eng J Med 2012;366(26):2443–2454 and oral presentation at
ASCO 2013: J Clin Oncol 2013;31(15 suppl):abstract 3002; 3. Hamid O, et al. N Eng J Med 2013;369:134–144; 4. Dendreon. PROVENGE® Prescribing
Information updated June 2011; Bristol-Myers Squibb. 5. YERVOY (ipilimumab) REMS and Prescribing Information available at http://www.yervoy.com
accessed November 26, 2013
Different spectrum of AEs with each modality
Chemotherapy
Target
Rapidly dividing tumour cells
Adverse events
Diverse due to non-specific
nature of therapy
Targeted therapies
Target
Specific molecules involved in
tumour growth and progression
Adverse events
Reflect targeted nature
I-O therapies
Target
Immune system
XXX
Adverse events
Unique events can occur as a
result of immune-system activity
Some AEs with I-O may present like those with other therapies
Require different management strategies
BUT – AEs may have different aetiologies
Eg diarrhoea/colitis, fatigue, rash/pruritus, endocrinopathies

15. IO como opción de tratamiento para BRAF mutados
BRAF MUTADO
BRAF WT
Estadio IV
ANÁLISIS BRAF
RESPUESTA RÁPIDA NECESARIA RESPUESTA RÁPIDA
NO NECESARIA
Anti PD1
Anti PD1
PRIMERA LÍNEA
RÉGIMEN: Ipilimumab + Nivolumab
RESPUESTA RÁPIDA NECESARIA
Keynote 006 (pembro vs Ipi 1ª/2ª línea)
Checkmate 066 (nivo vs QT BRAF WT)
Checkmate 067 (nivo o ipi/nivo vs ipi)
Keynote 006 (pembro vs Ipi 1ª/2ª linea)
- 35% BRAF mutado
- 17% BRAF previo
Checkmate 067 (nivo o ipi/nivo vs ipi)
- 1ª línea pura -> pacientes naive para
iBRAF/iMEK previo
- 31’5% BRAF mutado
Checkmate 067 (nivo o ipi/nivo vs ipi)
Keynote 029 (fase II, ipi LOW DOSE/pembro)
INMUNOTERAPIA
TVEC (IIIB-M1A)
Optim (T-VEC vs G-CSF)
- IIIB/C irresecables y M1a
TERAPIA DIRIGIDA
inh BRAF/MEK inh BRAF/MEK
coBRIM (vemu/cobi vs vemu)
COMBI-D (dabra(trame vs dabra)
COMBI –V (dabra/trame vs vemu)
COLUMBUS (encorafenib/binimetinb vs
encorafenib vs vemu)
RÉGIMEN:
Ipilimumab +
Nivolumab
(si NO rápido progresor)
1. Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364:2517-2526. 2. Wolchok J et al. Presented at ASCO 2011; abstract LBA5. 3. Maio M et al. J Clin Oncol. 2015;33:1191-1196. 4. Robert C et
al. N Engl J Med. 2015;372:320-323. 5. Atkinson V et al. Presented at SMR 2015. 6. Larkin J et al. N Engl J Med. 2015;373:23-34. 7. Larkin J et al. Presented at AACR 2017;
abstract CT075. 8. Wolchok et al. N Engl J Med. 2017;377:1345-1356. 9. Hodi FS et al. Presented at ESMO 2018; abstract LBA44. 10. Robert C et al. N Engl J Med.
2015;372:2521-2532. 11. Schachter J et al. Lancet. 2017;390:1853-1862. 12. Robert C et al. ASCO 2017; abstract 9504. 13. Long GV et al. Presented at ASCO 2018;
abstract 9503. 14. Hodi FS et al. Presented at AACR 2016; abstract CT00. 15. Hamid O et al. Presented at ASCO 2018; abstract 9516. 16. Dummer R. et al SMR 2016. 17.
Dummer R. et al Lancet Oncol 2018. 18. Dummer R. et al ASCO 2018. 19. Long G.V. et al. NEJM 2014. 20. Long G.V. et al Lancet 2015. 21. Long G.V. Ann Oncol 2017. 22.. Robert C.
et al NEJM 2014,. 23. Robert C. et al ESMO 2016. 24.Larkin J. et al NEJM 2014. 25. Ascierto P.A. et al Lancet Oncol 2016

16. Oportunidad de múltiples combinaciones
Checkpoint inhibition: Balance between inhibitory
and stimulatory receptors dictates T cell priming
Mellman I, et al. Nature 2011
IDO1
Checkmate 067,
Checkmate 511
Relatlimab + nivolumab
Epcadostat +
pembrolizumab

17. Anti-PD1 monoterapia: importante beneficio clínico pero también limitado

18. Anti PD1 + AntiCTLA-4
Safety Summary
• With an additional 19 months of follow-up, safety was consistent with the initial report1
• Most select AEs were managed and resolved within 3-4 weeks (85–100% across
organ categories)
• ORR was 70.7% for pts who discontinued NIVO+IPI due to AEs, with median OS not
reached
NIVO+IPI
(N=313)
NIVO
(N=313)
IPI
(N=311)
Patients reporting event, % Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4
Treatment-related adverse
event (AE)
95.8 58.5 86.3 20.8 86.2 27.7
Treatment-related AE leading
to discontinuation
39.6 31.0 11.5 7.7 16.1 14.1
Treatment-related death, n (%) 2 (0.6)a 1 (0.3)b 1 (0.3)b
aCardiomyopathy (NIVO+IPI, n=1); Liver necrosis (NIVO+IPI, n=1). Both deaths occurred >100 days after the last treatment.
bNeutropenia (NIVO, n=1); colon perforation (IPI, n=1).1
1. Larkin J, et al. NEJM 2015;373:23‒34.
13
Anti-PD1 + Anti-CTLA4

19. Rapid clinically significant
responses usually with limited
durability
Less frequent objective responses
but clinically significant durability
Fast and frequent and durable responses
with both

20. Papel diferenciador de beneficio al tratamiento
según el nivel de LDH

21. EADO 2016
“La discontinuación por motivos distintos a la toxicidad o la
progresión y el retratamiento con pembrolizumab no se
encuentran recogidos en la ficha técnica de Keytruda”
Posibilidad de poder parar los tratamientos

22. Checkmate 069 + 067
Schadeldorf et al. EADO 2016, Wolchok et al. NEJM 2017
Ipi+ Nivo median number of cicles: 4

23. Treatment beyond progression

24. Posibilidad de secuenciar tratamientos
Ipilimumab 2ª línea: 9 meses de mediana de SG adicional en pacientes pre tratados con anti-PD1
1. Hodi et al. N Engl J Med. 2010;363:711-23. 2. Atkinson et al. Presentado en el Society Melanoma Research 2015, San Francisco, EE. UU. 3. Schadendorf et al. J Clin Oncol. 2015;33:1889-94. 4. Bowyer et al. Br J
Cancer. 2016;114:1084-9.
CheckMate 066:
57 pacientes pretratados con
Nivolumab recibieron Ipilimumab
en 2ª línea

25. 1. Hamid et al. ESMO 2018, 2.Tawbi et al. NEJM 2018. 3. Long et al. Lancet Oncol 2018
Eficacia en M1 SNC

26. Tratamiento con inmunoterapia en poblaciones especiales
PFS autoinmune disease
PFS prior ipilimumab toxicity
Hay que ser valiente pero no inconsciente…

27. Previo a 2011:
- Mantener la calidad de vida de los pacientes
- Paliar los síntomas
- Minimizar los efectos adversos relacionados
con el tratamiento
En 2019:
- Aumentar la SUPERVIVENCIA de los pacientes
- Selección de pacientes: M1 SNC, mucosas/ocular, estatus BRAF,
carga tumoral, ECOG, nivel LDH, …
- Optimizar las diferentes opciones de tratamiento: combinaciones,
secuencias, biomarcadores,…
- Incorporación del tratamiento adyuvante como estándar de
tratamiento (pacientes alto riesgo)
- Neoadyuvancia
- Posibilidad de flat dose, de poder parar los tratamientos y de
treatment beyond progression
- Mantener la calidad de vida de los pacientes
- Paliar los síntomas
- Minimizar los efectos adversos relacionados con el tratamiento
Avances en MELANOMA
• Ipilimumab 2011
• Nivolumab 2014
• Pembrolizumab 2014
• Nivolumab+ Ipilimumab 2015
• Vemurafenib 2011
• Trametinib 2013
• Dabrafenib 2013
• Dabrafenib + trametinib 2014
• Vemurafenib + Cobimetinib 2015
•Adjuvant Nivolumab, Pembrolizumab and
Dabrafenib/Trametinib 2018/2019
CONCLUSIONES

28. emunoz@vhio.net