hormonoterapia en cancer ginecologico

1. Terapia de Reemplazo Hormonal
(TRH) tras un cáncer ginecológico.
Begoña Díaz de la Noval
Sesión Clínica 20-01-2016

2. Objetivo
✓ Calidad de Vida
 Menopausia precoz (<40años) o iatrogénica (<50a).
• Sintomatología climatérica
• Riesgo cardiovascular
• Osteoporosis
•  líbido o alt sexual
• Alt emocionales-cognitivas
Parker H, Broder M, Chang U, et al. Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long-term health outcomes in the
Nurses’ Health Study. Obstet Gynecol 2009; 113:1027–1037.
Rocca WA, Grossardt BR, de Andrade M, et al. Survival patterns after oophorectomy in premenopausal women: a population-
based cohort study. Lancet Oncol 2006;7:821-828.).

3. EL CANCER GINECOLOGICO ES UNA
CONTRAINDICACION PARA
HORMONOTERAPIA, 80s
• No consenso
• Temor
– Implicación Legal
– Transformación maligna
stem cells, nidos celulares quiescentes
– Efectos del WHI 2002
• TRH 2ª medicación +++ en EEUU
(2000)
– 38% mujeres >50a.
• No suficiente evidencia o confusa.
• Tabú

4. Wartko P et al. Recent changes in endometrial cancer trends among menopausal age US
women. Cancer Epidemiol 2013;37(4):374-7.
• 20-49 / 50-74a Norte EEUU
• 2 grupos: 1992-2002, 2003-2009
Ca. Endometrio
• 1992-2002:  CE -0,6%.
• >2002: incidencia 50-74a (2,5%)
Ca Mama
• 2001-2004: 8,6%.
Causas:
– Obesidad (hiperestrogenismo)
– Rango edad usuaria TRH 50-74a
– P4-PR supresor endometrio, oncogen mama

5. Ca. Ovario
50-74a
<2002: -0,8%
≥2002: -2,4%
P<0,05
ca ovario
endometrioide >
seroso
20-74a Norte EEUU, 2 grupos: 1992-2002, 2003-2009
Yang HP, et al. Ovarian cancer incidence trends In relation to changing patterns of menopausal hormone therapy use in
the US. J Clin Oncol 2013;31(17):2146-51.

6. ¡Problemas!
•  Casos
• Estudios pro(retro)spectivos, descriptivos,
observacionales.
• 2 Randomizados, 2 Meta-análisis, 1
Multicéntrico.
•  T seguimiento
• Variabilidad fármaco

7. En general…TRH tras cáncer
ginecológico:
• No recaídas
• No  = SG o T Mortalidad
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:
principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33.

8. Desglosando…NO todo ES
CIERTO
• Adenocarcinoma de Endometrio
• Sarcoma Uterino
• Carcinoma de ovario: epitelial, no epitelial
• Borderline de Ovario
• Carcinoma escamoso de Cérvix
• Adenocarcinoma de Cérvix
• Carcinoma de vulva y vagina
• Adenocarcinoma de orígen Tubárico,
Peritoneal

9. ¡1! Prospectivo
Randomizado Doble
Ciego Caso-Control
N=1236, TRH vs placebo. 06/1997 - 01/2003.
Edad media 57a.
Stage I-II, Tipo I-II, G1-3
TRH: EE 0,625mg + MPA 2,5mg/día o E2
T inicio TRH tras Qx: <20sem (media 4-8sem)
Seguimiento: 5a (3a de TRH + 2a control)
C exclusión: pat mama, hepatopatía o trombofilia,
otros tumores invasivos 5a previos (excepto no
melanoma).
TC, Mx, analitica: N
Barakat R, Bundy B, Spirtos N, et al. A prospective Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy
versus placebo in stage I or II endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2006; 24:587–
TRH tras
Adenocarcinoma de
Endometrio25% perimenopausia - 5% <40 años

10. WHI > RR E2-PGT
• Adherencia terapeútica 41-50% a 3a
(2-4a).
• TRec 2,1%
– Casos: 2,3% (1,3% 2º tumor)
– Control: 1,9% (1,6% 2º tumor: 0,5% ca mama)
• Tmortalidad 3% (0,6% CE)
– Casos: 2,4% (0,8% CE)
– Control: 3,1%, (0,6% CE).
• ≈ Ca mama.
• ≈ Supervivencia (Seguimiento a 3a)
– SG-3y: 96,5%
– SLE-3y: 94,8%.
• Sesgos: bajo riesgo y cierre del estudio
(baja inclusión) (p>0,05).
Barakat R, Bundy B, Spirtos N, et al. A prospective Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy
versus placebo in stage I or II endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2006; 24:587–
592.
¡Anulado 7-2002 tras resultados
WHI!
Conclusión: potencial beneficio del TRH
tras CE de bajo riesgo.

11. 4 Caso-Control Retrospectivos
① N=121, CEE, Stage I, E2 vaginal u oral. TRH inicio 15m tras Qx.
Seguimiento 7a.
RRec: 2,1% E2 vs 14,9% no E2
SG e SLE, recaídas tardías (p<0,05)
Creasman WT, and cols. ERT in the patients treated for EC. Obstet Gynecol 1986;67:326-330.
② N=143, Stage I, CEE-II (60% Riesgo bajo ESMO). TRH: E2 / E2-PGT.
RRec y muertes: 0 vs 8% control (p>0,05).
Lee RB, and cols. Estrogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial cancer. Gynecol Oncol
1990;36:189-91.
③ N=132, Stage I-II
RRec 3,2% casos vs 9,8%.
Mortalidad 1,6% casos vs 6,6%. No dif SG-SLE.
Chapman JA, et al. Estrogen replacement in surgical stage I and II endometrial cancer survivors. Am J Obstet Gynecol
1996;175:1195-200.
④ N=130, Stage I-III, G1-G3 (estudio con evidencia más reciente)
57% TRH inicio a los 6m tras Qx. Seguimiento 7a. 50% E2+PGT.
Rrec: 1% E2(estrógenos), 2,6% E2+PGT vs 11-14,7% no TRH.
Mortalidad, SG-SLE (p<0,006).
 Ca mama
Suriano KA, et al. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients: a matched control study. Obstet Gynecol
2001;97(4):555-60).

12. TRH tras Adenocarcinoma de
Endometrio• Quién? Estadios iniciales (I-II), G1-3, tipo I-II.
• Qué? E2/E2-PGT, independientemente de la vía.
– Mejor sólo E2:
•  Ca de Mama
•  Ca de Cólon (30%)
• Cuándo?
– Periodo libre de enfermedad de ≥2a (ACOG 2003). No se justifica la
demora.
– TRH inmediata tras cirugía no modifica pronóstico, mejora tolerancia
ef- RT (Ayhan et al, 2006)
• Cuánto?
– Al menos 2a. Seguimiento 5a.
– El tiempo de duración del TRH y los AF no modifican pronóstico.
• Riesgos:
– No  Rrec. 1-3,5% RRec TRH vs 13-16,5% RRec no TRH.
– No  SG/SLE.
– No  o = Tasa de mortalidad.
1. Bryant GW. Administration of estrogen to patients with a aprevious diagnosis of EC. South Med J 1990;83:725-6. Suriano et al,
2001.
2. Baker DP. Estrogen replacement therapy in patients with previous endometrial carcinoma. Compr Ther 1990;16:28-35.
3. Creasman WT. Hormone replacement therapy after cancers. Curr Opin Oncol. 2005 Sep;17(5):493-9.
4. Levgur M. Estrogen and combined hormone therapy for women after genital malignancies: a review. J Reprod Med 2004;
49:837–848.
5. Ayhan A, Taskiran C, Simsek S, Sever A. Does immediate hormone replacement therapy
affect the oncologic outcome in endometrial cancer survivors? Int J Gynecol Cancer 2006; 16:805–8.
6. Hormone replacement therapy and cancer. Gynecol Endocrinol. 2001 Dec;15(6):453-65.

13. Sarcoma Uterino…
• 3-4% ca útero, escasa evidencia.
• Sarcoma del Estroma Endometrial bajo grado y
Leiomiosarcoma: RE-RP con potenciales dianas
terapeúticas en recurrencia o tras cirugía (aGnRH,
IA).
• TRH no  RRec tras Sarcoma
– Actitud conservadora
• SEE: No TRH ni TMF.
• Leiomiosarcoma ¿?
1. Thanopoulou E, Judson I. Hormonal therapy in gynecological sarcomas. Expert Rev anticancer Ther 2012;12(7):885-94.
2. Michaelson-Cohen R, Beller U. Managing menopausal symptoms after gynecological cancer. Curr Opin Oncol 2009;21:407-411.
3. Garrett A, Quinn MA. Hormonal therapies and gynaecological cancers. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008 Apr;22(2):407-
21.

14. Por tanto… tras Carcinoma de
Cuerpo Uterino:
No existen datos que contraindiquen su uso
ni causa para la demora en el inicio tras su
tratamiento.
Su indicación es segura en el CE.
Debe ser consensuado e individualizado.
Conservador en Sarcoma.

15. UK 1998-2013, N=12.110 >50a con TRH
¡1! Meta-análisis
Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk:
individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet, 2015;385:1835-42.
Duración TRH y Cáncer de
Ovario

16. MW
S• N=948.576 (57a) UK (1996-2001)
• 3 Grupos: 50% nunca tomadoras, 30% actuales, 20% pasadas.
Seguimiento medio 7a.
Riesgo usuarias pasadas
Similar nunca usuarias.
Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study.
Lancet 2007(19);369:1703-10.

17. - TRH usuarias actuales o
pasadas >5a.
- 5 primeros años de
suspenderlo.
E2 vs E2-PGT
MW
S
Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study.
Lancet 2007(19);369:1703-10.

18. ✗
✗
✓
Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk:
individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet, 2015;385:1835-42. UK
TRH y Tipo Histológico

19. 95% EOC, 2% No-EOC.
MW
S
Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study.

20. Por tanto…
• Valorar riesgo oncológico personal-familiar
• TRH combinada
• < 5a ó hasta los 50a
Que la TRH suponga un riesgo de Cáncer de Ovario,
Depende de:
Tiempo
Estrógenos
Histología (seroso, endometrioide)
1. Garg PP et al. Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obstet Gynecol
1998;92(3):472-9.
2. Mills PK, and cols. HRT and invasive and Borderline Epithelial ovarian cancer. Cancer Detect Prev 2005;29(2):124-132.
3. Mørch LS, and cols. Hormone therapy and different ovarian cancers: a national cohort study. Am J Epidemiol 2012(15):1232-
42.
4. Negri E, Tzonou A, Beral V, Lagiou P, Trichopoulos D, Parazzini F, Franceschi S, Booth M, La Vecchia C. Hormonal therapy for menopause
and ovarian cancer in a collaborative re-analysis of European studies. Int J Cancer. 1999 Mar 15;80(6):848-51.
5. Pearce CL, Chung K, Pike MC, et al: Increased ovarian cancer risk associated with menopausal estrogen therapy is reduced by adding a
progestin. Cancer 115:531-539, 2009.

21. N=77 TRH 5a tras Ca ovario
(1995-2010)
No diferencias tipo TRH
(E / E-PGT / E-Tibolona)
No modifico en la SG-SLE
Wen Y, and cols. The safety
of postoperative hormone
replacement therapy in EOC
patients in China. Climateric
2013;16(6):673-81.
TRH tras
Ca Ovario
Epitelial

22. Multicéntrico AIT
N=150 EI-III
TRH 5a vs placebo
Eeles RA, et al. Adjuvant hormone therapy may improve survival in EOC: results of the AHT
Randomized trial. J Clin Oncol 2015(10);33(35):4138-44.
SG-SLE
-Mejora calidad de vida
- No depende de la
duración TRH.

23. Por tanto…SÍ TRH tras Cáncer E de
Ovario
No hay evidencia de que la TRH afecte
negativamente a pacientes tratados por ca
ovario.
• Independientemente del estadio.
1. Lhommé C, Delaloge S, Gonçalves E, Taléa V, Pautier P. Are there any arguments against
hormone replacement therapy after treatment of ovarian adenocarcinoma? Bull Cancer. 1997 Oct;84(10):981-6.
2. Guidozzi F, Daponte A. Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors: a randomized controlled trial. Cancer
1999; 86:1013–1018.
3. Ursic-Vrscaj M, Bebar S, Zakelj MP. Hormone replacement therapy after invasive ovarian serous cystoadenocarcinoma
treatment: the effect on survival. Menopause 2001; 8:70–75. Cohorte retrospectiva.
4. Levgur M. Estrogen and combined hormone therapy for women after genital malignancies. A review. The Journal of
Reproductive Medicine, 2004;49(10):837-48.
5. Creasman WT. Hormone replacement therapy after cancers. Curr Opin Oncol. 2005 Sep;17(5):493-9.
No hay evidencia de un papel clínico de los
receptores hormonales en células de CEO
• Actitud conservadora en cáncer de ovario
endometrioide y seroso.

24. Ca Ovario No Epitelial (germinal y
estroma)
• Incidencia > jóvenes
• AH: Si
• TRH: Escasa evidencia científica
– Papel protector de la TRH
– No evidencia científica tras Ca:
• No se puede recomendar su uso
• Recaídas: terapia antiestrogénica o aGnRH
Levgur M. Estrogen and combined hormone therapy for women after genital malignancies: a review. J Reprod Med. 2004
Ca Trompa y Peritoneo
• Escasa evidencia científica
– No existe contraindicación
– No se puede recomendar su uso

25. Tumor Borderline de Ovario
• Escasa evidencia científica:
 TRH ≥4a RR 1,4 (IC 1,09-1,81, p<0,05)
 TRH <4a no.
 No diferencia E2 /E2-PGT.
• No existe contraindicación para el uso de AH ni TRH en TBO
c/s implantes invasivos.
 No modifica el RRec TRH antes o después del TBO.
1. Mascarenhas and cols.
2. Mørch LS, and cols. Hormone therapy and ovarian borderline tumors: a national cohort study. Cancer
Causes Control 2012:23(1):113-20.
Hormonoterapia tras TBO
TRH y riesgo de TBO

26. TRH en BRCA1-2 y Riesgo
Oncológico
• Mejora la calidad de vida y no aumenta el riesgo
oncológico.
• Si RRSO <45a.
• Corto periodo de tiempo. No >50a ni >5y.
• No antecentes personales de ca de mama
• Mayor beneficio en BRCA1
• No estudios en manteniminento de
quimioprevención tras RRSO.
1. Marchetti C, et al. Hormone therapy in oophorectomized BRCA1-2 mutation carriers. Menopause 2013;21(7):763-68.
2. Rebbeck T, Kauff N, Domchek S. Meta-analysis of risk reduction esti- mates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in
BRCA1 or BRCA 2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2009;101:80-87.
60% portadoras BRCA optan por Salpingooforectomía BL Reductora de Riesgo
(RRSO) c/s Histerectomía entre los 35-40a o antes en casos de carga familiar.

28. • E2+PGT: RR 0,85 (p>0,05)
• E2: RR 0,86 (p<0,05)
1. Jaakkola S, and cols. Postmenopausal E-PGT therapy and risk of uterine cervical cancer. Int J Cancer
2012(15);131(4):E537-43.
2. Creasman WT. Hormone replacement therapy after cancers. Curr Opin Oncol. 2005 Sep;17(5):493-9
3. Levgur M. Estrogen and combined hormone therapy for women after genital malignancies. A review. The Journal of
Efecto protector del TRH
(E2 / E2-PGT)
20% Ca Cérvix <45a
TRH y Carcinoma Escamoso de
Cérvix

29. TRH tras Carcinoma Escamoso de
Cérvix
N=120, Stage I-II <45años, Seguimiento: 5a
2 tipos de TRH: Estriol ó17β-E y A Clormadinona o Noretisterona
Ploch E. Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment. Gynecol Oncol 1987;26:169-177.
No diferencia SG-5y (80% TRH y 65% no TRH)
No diferencia TRec (20% TRH, 33% no TRH)
SLE >TRH (p<0,05).
Secuelas post-RT mejor toleradas con TRH
No aumenta el riesgo de
recurrencia y mejora la
calidad de vida.

30. • E2+PGT: RR 2,1 (p>0,05)
• E2: RR 27 (p<0,05)
1. Jaakkola S, and cols. Postmenopausal E-PGT therapy and risk of uterine cervical cancer. Int J Cancer 2012(15);131(4):E537-
43.
2. Lacey JV, et al. Use of HRT and adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the uterine cervic. Gyn Oncol
2000;77:149-54.
Adenocarcinoma de Cérvix
Uso prolongado de TRH asocia con la
aparición de Adenocarcinoma de Cérvix.
 Incidencia (15% Ca Cérvix), no frec <45a TRH y Adenocarcinoma de Cé
TRH tras Adenocarcinoma de Cér
• No se ha demostrado asociación entre
hormonas esteroideas y recurrencia en
supervivientes.
• Comportamiento ≈ Ca Endometrio
• Su indicación podría ser segura

31. Carcinoma de vulva o vagina
• Poco frec 45-60a, asociado a VPH.
• Escasa evidencia científica.
• No se ha demostrado asociación entre:
– Hormonoterapia y ca invasivo de vulva o vagina
– RRec y TRH (E2 / E2-PGT)
• 1 Caso-control: RR 1,2 (p>0,05)
Evidencia actual no permite contraindicar el uso de la
Hormonoterapia en cáncer de vulva o vagina.
Estrógenos locales no aumentan el riesgo.
Levgur M. Estrogen and combined hormone therapy for women after genital malignancies. A review. The Journal
of Reproductive Medicine, 2004;49(10):837-48.

32. Conclusiones
• Buen pronóstico tumoral, enf controlada
• Informar y asegurar estricto control
• Inicio precoz
• Menor dosis y tiempo (4-5a o hasta los 50a)
– No ≥50a salvo consenso o impt síntomas
• Considerar distintas vías y alternativas

33. Conclusiones
• TRH y desarrollo
– Carcinoma de Ovario Endometrioide y Seroso
– Tumor Borderline de Ovario
– Adenocarcinoma de Cérvix
• Papel protector
– C Endometrio
– C de Ovario Mucinoso, Célula Clara y No-Epitelial
– C Escamoso de Cérvix
• No se ha demostrado asociación
– Sarcoma, Trompa-Peritoneo, Vulva y Vagina.

34. Conclusiones
• TRH SI en
– Carcinoma de Endometrio
– C de Ovario Epitelial (mucinoso, célula clara)
– T Borderline de Ovario
– RRSO por BRCA1-2 en <45a sin CM
– C Escamoso de Cérvix
• No se recomienda en
– Sarcoma Uterino
– C de Ovario Endometrioide y Seroso
– Adenocarcinoma de Cérvix
– Ca Ovario No Epitelial, Tubárico o Peritoneal 1º
– Carcinoma de Vulva o Vagina
No hay suficiente evidencia para estar seguros de la
inocuidad de la TRH y su prescripcion segura en
pacientes tras cancer ginecologico, pero:

35. Alternativas
• ISRS, ag α2-adrenérgicos
• Raloxifeno: protector CE y CM.
– Asociar E2 local (sin >RR).
• Ospemifeno
– no > RR CE ni CM
• Fitoestrógenos
– Tibolona
• Antioxidantes: Resveratrol
Lee KB, Lee JM, Lee JK, Cho CH. Endometrial cancer patients and
tibolone:
a matched case-control study. Maturitas 2006; 55:264 – 269.

36. Fitoestrógenos
• Efecto protector en cáncer hormono-dependiente.
– Asociación inversa con ca ovario o tumor borderline:
• Ca ovario RR 0,7
1. Qu XL, and cols. Phytoestrogen intake and risk of ovarian cancer: a meta-analysis of 10 observational studies. Asian
Pac J Cancer Prev 2014(15):9085-91.
2. Australian Ovarian Cancer Study Group AND Australian National Endometrial Cancer Study Group. Dietary phyto-oestrogens
and the risk of ovarian and endometrial cancers: findings from two Australian case-control studies. Br J Nutr. 2014 Apr
28;111(8):1430-40.

37. Fitoestrógenos
– No > RR recaídas.
• Tibolona No modifica la SG-SLE tras cáncer de ovario
– No aumenta el riesgo de ca endometrio ni modifica SG-SLE.
• Tibolona No >RR CM ni CE y < C COLON
3. Hedelin M, and cols. Dietary phytoestrogens and the risk of ovarian cancer in the women´s lifestyle and health cohort study.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20(2):308-17.
4. Wen Y, and cols. The safety of postoperative hormone replacement therapy in EOC patients in China. Climateric
2013;16(6):673-81.

38. Y el futuro es…