El valor fisiológico del C-LDL

Entendiendo las bases del
metabolismo de las lipoproteínas
con apoproteína B100 para
entender las dislipidemias
aterogénicas y su tratamiento
Curso
de
Autoaprendizaje
Enrique C. Morales-Villegas
Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México. 2023
el CIC
Para Vivir Más y Mejor

Conflicto con la Big Pharma:
Nulo en este Curso de Autoaprendizaje
Este Curso es una aportación 100%
académica, libre y gratuita del Centro de
Investigación Cardiometabólica de
Aguascalientes S.A de C.V -el CIC- para
la Educación Médica de vanguardia.
Colaboradores:
Dr. Juan Badimon. Estados Unidos
Dr. Yulino Castillo. Rep. Dominicana
el CIC
Internista, Cardiólogo e Investigador
Ex Cardiólogo Intervencionista
Hoy Apasionado por la Prevención
Fundador y Director del CIC
Fundador de Fundación de Corazón
elcicags/
www.academiaelcic.com

Racional
Entendiendo el metabolismo de las lipoproteínas con apoproteína B100 (apo-B100)
Racional
El conocimiento, pero sobre todo el entendimiento de la diferencia entre el concepto de nivel “normal” vs nivel biológico de
colesterol LDL (C-LDL) y de la fisiología del metabolismo de las lipoproteínas con apoproteína B100 (LP-apoB100) es
fundamental antes de introducirnos en el mundo de las dislipidemias, la aterosclerosis y la farmacoterapéutica de las
mismas.
Lamentablemente, la enseñanza de los conceptos enunciados -como punto de partida del conocimiento básico-
frecuentemente se mezcla con múltiples temas relacionados, entre ellos: el análisis de fisiopatología del metabolismo de las
LP-apoB100, es decir de las dislipidemias; la descripción de modelos animales transgénicos para el estudio de las mismas;
los estudios de aleatorización mendeliana de correlación entre ciertos patrones genéticos o SNP por “Single Nucleotide
Polymorphism” con dislipidemias específicas y enfermedad cardiovascular aterosclerosa (ECA), el estudio a diferentes
niveles de la aterosclerosis -principal consecuencia del metabolismo anormal de las LP-apoB100- y finalmente, el
tratamiento de las dislipidemias aterogénicas, la aterosclerosis y la ECA.
Lo anterior torna compleja la enseñanza y por ende el aprendizaje por el Médico no especialista de esos capítulos
prioritarios en la Medicina moderna. Este Capítulo tiene como premisa la frase siguiente: “las LP-apoB100 no fueron
creadas por la Naturaleza para causar Aterosclerosis”. A partir de dicha premisa analizaremos en este Capítulo los
siguientes temas:
Resumen.
Parte 1: Valor fisiológico de las LP apoB100 con foco en LDL.
el CIC

Racional
Parte 2: Metabolismo normal de las LP-apoB100.
a) Ensamblaje y secreción de las VLDL por el hepatocito.
b) Transformación circulatoria de las VLDL hacia IDL y LDL.
c) Eliminación hepatobiliar de las LDL.
d) Oxidación de las LDL y eliminación por transporte reverso.
Conclusión.
Bibliografía.
Con esta estructura didáctica tenémos la certeza de que todos estaremos listos para comprender a lo largo de este Curso,
el aparentemente complejo mundo del diagnóstico y el tratamiento de las dislipidemias aterogénicas, la aterosclerosis y su
espectro de manifestaciones clínicas englobadas con el término ECA.
Tal como lo anticiparon Goldstein y Brown en los 70s del siglo pasado: “únicamente a través del conocimiento del
metabolismo de las LP-apoB100, lograremos desarrollar fármacos para tratar la hipercolesterolemia y abatir su
implícito riesgo cardiovascular ateroscleroso”.
el CIC

Resumen
Resumen.
Teleológicamente -fin o propósito fisiológico- las LP-apoB100 son macromoléculas que tienen como objetivo biológico,
empaquetar en el hígado, dentro de las lipoproteínas de densidad muy baja o VLDL (densidad 0.96-1,006 g/L), a los
lípidos hidrofóbicos esenciales, especialmente triglicéridos y colesterol esterificado. Una vez ensambladas, las VLDL son
secretadas por el hepatocito hacia la circulación sistémica, de esta forma dichos lípidos hidrofóbicos -insolubles en agua-
esenciales pueden ser trasportados desde el hígado hacia los tejidos periféricos, en un medio acuoso como el plasma.
En la circulación sistémica e influido por el balance energético, las VLDL por hidrólisis de sus triglicéridos, cumplen su
primer propósito fisiológico, liberar glicerol y especialmente ácidos grasos -AG- hacia los tejidos muscular cardiaco y
esquelético, los cuales, los emplearán como sustrato energético para la beta-oxidación y la generación de ATP, o bien hacia
el tejido adiposo, el cual los empleará como sustrato para la resíntesis de triglicéridos -lipogénesis adipocitaria- y su
eventual rehidrólisis con liberación de ácidos grasos -lipolísis adipocitaria-.
Las VLDL con menor contenido de triglicéridos constituyen las lipoproteínas de densidad intermedia o IDL, también
conocidas como remanentes de VLDL (densidad 1.007-1.019 g/L). Las IDL en su circulación sistémica, también por
hidrólisis de sus triglicéridos remanentes, liberan glicerol y AG, o bien en su circulación hepática son rehidrolizadas por la
lipasa hepática -LH- o bien, son endocitadas por los receptores hepáticos de LDL -R-LDL- y/o LRP1 por “LDL-R Related
Protein-1”.
Las IDL rehidrolizadas y no endocitadas a nivel hepático, con nulo o mínimo contenido de triglicéridos y alto contenido de
colesterol esterificado constituyen las lipoproteínas de densidad baja o LDL (densidad 1.020-1.060 g/L). Las LDL en su
circulación sistémica pueden ser endocitadas por los R-LDL de las células de tejidos periféricos requirentes de colesterol o
bien, en su circulación hepática son endocitadas por los R-LDL. En el hepatocito, un porcentaje menor del C-LDL es
el CIC

Resumen
utilizado para el metabolismo celular y un porcentaje mayor es eliminado a través de transporte reverso hepatobiliar. Así,
en la fisiología del metabolismo de las LP-apoB00, en su primera etapa se ensamblan en el hepatocito diferentes tipos de
VLDL; en su segunda etapa, los triglicéridos contenidos en las VLDL son hidrolizados en la circulación sistémica,
transformándose estas secuencialmente en IDL y LDL; en su fase metabólica final, las LDL entregarán colesterol
esterificado a las células de tejidos periféricos que lo requieran y/o facilitarán la eliminación hepatobiliar de dicho lípido,
cumpliendo así el segundo y tercer propósito fisiológico de las LP-apoB100, a saber: dotar de colesterol a las células de la
economía y eliminar por vía hepatobiliar el exceso del mismo.
el CIC

Tres Escenarios del Metabolismo
Lipoproteínas apoB100
Espacio
Intravascular
Hepatocito Hepatocito
Producción Transformación Eliminación

Metabolismo de Lipoproteínas apoB100
Tres escenarios, tres funciones, tres fases
C
E
B
100
C2 C3
T
T T
Empaquetar y transportar
lípidos hidrofóbicos -CE y
TG- en un medio acuoso
como el plasma desde
hígado hacia los tejidos.
VLDL
Very Low-Density Lipoprotein
0.930-1.006 g/ml
C
E
C2
B C3
T
Desempaquetar los TG por hidrolisis y
liberar AG como fuente de energía para
tejido muscular (ayuno-ejercicio) o
resíntesis de TG y deposito de energía en
tejido adiposo (postprandio-reposo).
VLDL-IDL
Intermediate Density Lipoprotein
1.006-1.019 g/ml
C
E
B
100
Por endocitosis mediada
por receptores (LDL-LRP1),
dotar de colesterol a los
tejidos y expulsar el exceso
por via hepatobiliar.
LDL
Low Density Lipoprotein
1.019-1.063 g/ml

Parte
1
Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
.Valor fisiológico de LP-apoB100 con foco en C-LDL
el CIC

D Reichl, N Myant, Michael S Brown and Joseph L Goldstein
The Journal f Clinical Investigation. 1978;61:64-71
¿Cuánto C-LDL requiere el
organismo humano para su
metabolismo?
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
el CIC
Parte
1

el CIC
Valor fisiológico de LP-apoB100 con foco en LDL
En los 80´s Goldstein y Brown se preguntaron “¿los niveles de colesterol LDL que hoy consideramos normales son
realmente normales o en realidad son niveles excesivamente altos?” (1). Este cuestionamiento se fundó en varias
investigaciones realizadas en los 70´s. En 1975, Keys (2) basado en diversos estudios epidemiológicos (3-5) publicó que,
los niveles de C-LDL en sociedades industrializadas comparados con los niveles de sociedades no industrializadas eran
excesivamente altos; así mismo estableció que los niveles de C-LDL en mamíferos no humanos son inferiores a los 50
mg/dL, niveles similares a los de mamíferos humanos recién nacidos, y que en estos últimos el nivel de C-LDL se duplica
en la adolescencia y se cuadruplica en la edad adulta.
En 1978 el grupo de Reich y Myant en colaboración con el grupo de Brown y Goldstein (6), en estudios “in vitro” con la
utilización de LDL marcada con yodo radioactivo demostraron que, los R-LDL se saturan con un nivel promedio de LDL en
plasma de 25 mg/dL, equivalente a 2.5 mg/dL en linfa. Así mismo, demostraron que con dicho nivel de LDL, la actividad
enzimática de la HMGCoAR -enzima pivote de la síntesis celular de colesterol- se inhibe completamente.
Lo anterior implica que, el nivel de colesterol intracelular es la variable más importante y es mantenido por el mecanismo
homeostático del R-LDL elucidado por Brown y Goldstein (1). En otras palabras, la disminución del nivel plasmático del
C-LDL no disminuye el nivel intracelular de colesterol puesto que, el R-LDL tiene afinidad alta por su ligando -apoB100-.
Aún con un nivel plasmático de LDL de 10 mg/dL, los R-LDL en los tejidos periféricos están saturados de LDL en un 50%
y la captación por endocitosis de C-LDL continua sin disminuir.
Finalmente, en 1979 Bilheimer (7), en esa época colaborador de Goldstein y Brown y tutor de Grundy y Stone
(colaboradores del trabajo referido y a la postre autores principales del ATP III y IV), y en 1981 Kovanen (8), en estudios
Parte
1

Mills GL, Taylaur CE
Comp Biochem Physiol. 1971;40B:489-501
Calvert GD
LDL New York Press. 1976:281-319
25mg
50mg
75mg
100mg
125mg
150mg
00mg
Colesterol
LDL
en
mamíferos
silvestres
175mg
Rata
Cordero
Vaca
Perro
Gato
Camello
Puerco
León
Kwiterovich PO et al
Lancet. 1973;i:118-122
25mg
50mg
75mg
100mg
125mg
150mg
00mg
Humano
recién
nacido
Adolescente
Adulto
Colesterol
LDL
en
humanos
175mg
el CIC
Parte
1

Captación celular y nivel circulante de LDL
20%
40%
60%
80%
100%
00%
Unión
de
LDL-I
125
al
R-LDL
Concentración mg/dL LDL plasma
5 10 15 20 25
A una concentración de
25 mg/dL de LDL en plasma,
los receptores LDL están
saturados al 100%
el CIC
Parte
1

Síntesis celular de colesterol y nivel de LDL
50%
100%
150%
200%
00%
Actividad
HMGCoA
Reductasa
pmol/min/mg
Concentración mg/dL LDL plasma
5 10 15 20 25
A una concentración de
25 mg/dL de LDL en plasma, la
célula inhibe al 100% la
síntesis de colesterol
el CIC
Parte
1

el CIC
de farmacocinética de lipoproteínas confirmaron que, en perros, chimpancés y humanos la producción de LDL es similar -
alrededor de 15 mg/kg de peso- Sin embargo, la eliminación o catabolismo de dicha lipoproteína difiere significativamente
entre las tres especies de mamíferos.
Bilheimer y Kovanen (7-8) reportaron que la eliminación de LDL expresada como la “Fractional Catabolic Rate” o FCR- que
equivale a la proporción entre el “pool” de LDL circulante y el “pool” de LDL eliminado es de 1.6 en perros, 0.8 en
chimpancés y 0.4 en humanos, siendo esta diferencia en la FCR la variable que explica los niveles circulantes de C-LDL,
25 mg/dL en el perro, 50 mg/dL en el chimpancé y ≥100 mg/dL en el humano adulto.
Hasta hoy no se conocen los mecanismos que explican en el humano adulto la reducción de la FCR, determinada a su vez
por la reducción de la síntesis, expresión y/o función de los R-LDL. Quizá la hipótesis epigenética propuesta
originalmente por Goldstein y Brown (1), que alude a las concentraciones altas de C-LDL desde la vida intrauterina
humana, sea la más viable.
Mas recientemente se han descubierto modelos genéticos, por ejemplo, la mutación con pérdida de función heterocigota u
homocigota del gen que codifica la PCSK9, en la cual, los individuos que la heredaron viven desde la época intrauterina
con niveles de C-LDL menor a 25 mg/dL sin efectos adversos (9-10). Así mismo, en individuos con
hipobetalipoproteinemia por pérdida de función hetero u homocigota del gen que codifica apoB100, los niveles
plasmáticos de C-LDL pueden ser de 15 mg/dL también desde la vida intrauterina, con crecimiento y desarrollo normales,
de hecho, con longevidad mayor (11).
De esta forma, hace casi cuatro decenios quedaron demostrados tres conceptos para entender la diferencia entre valor
fisiológico y valor “normal” de C-LDL, la aterogénesis, las ECA y sus tratamientos. Estos conceptos son los siguientes:
Parte
1

¿Por qué entonces el nivel
poblacional de C-LDL del
humano moderno es
superior al nivel biológico?
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
el CIC
Parte
1

Billheimer DW, Stone NJ, Grundy SM
J Clin Invest. 1979;64:524-533
Kovanen PT, Billheimer DW, Goldstein JL et al
Proc Natl Acad Sci USA. 1981;78:1194-1198
Producción de LP apoB100 por día en mg/kg -VLDL-IDL-LDL-
15 15 15
Coeficiente Fraccional de Catabolismo ∞ R-LDL
1.6 0.8 0.4
LDL plasma
mg/dL
LDL plasma
mg/dL
LDL plasma
mg/dL
Perro Chimpance Humano
25 50 100
el CIC
Parte
1

el CIC
a) el humano adulto contemporáneo vive con un nivel de C-LDL tres a cuatro veces superior que el humano recién nacido
y los mamíferos no humanos.
b) el colesterol es un lípido indispensable para la vida, sin embargo, todas las células de los mamíferos tienen la
capacidad para sintetizarlo a partir de acetato, y en caso requerido, un nivel de C-LDL no superior a 25 mg/dL aporta el
colesterol “suplementario” suficiente para el metabolismo celular.
c) los niveles supra fisiológicos de C-LDL (>50 mg/dL) en el humano adulto se explican fundamentalmente por una
reducción en el catabolismo de las LDL, secundario a una regulación a la baja en la síntesis, expresión y/o función de los
R-LDL.
De esta forma, la brecha ≥100 mg/dl entre el nivel “normal” o promedio de C-LDL (125 mg/dL) y el nivel
fisiológico de C-LDL (entre 25-50 mg/dL) explica gran parte del riesgo para aterosclerosis y ECA.
Desde un punto de vista mecanístico, Goldstein y Brown, y Steinberg y Witztum, demostraron en los 70s-80s que los
niveles supra fisiológicos de C-LDL favorecen su oxidación y con ello su transformación en patrones moleculares de
reconocimiento por macrófagos para su eliminación vía transporte reverso, y que a partir de cierto límite dichos patrones
son activadores de inmunidad innata y adquirida e iniciadores del proceso conocido como aterogénesis (ver apartado 3d)
(12).
Parte
1

Metabolismo de las lipoproteínas con apooB100
a) Ensamblaje y secreción de las VLDL por el hepatocito.
b) Transformación circulatoria de las VLDL hacia IDL y LDL.
d) Oxidación de las LDL y eliminación por transporte reverso.
Parte
2
el CIC

Parte
2
a) Ensamblaje de las VLDL en el hepatocito
La formación de VLDL (Very-Low Density Lipoprotein) inicia en el hepatocito con la transcripción, traslación y
transportación constitutivas hacia el retículo endoplásmico -RE- de la apoproteína B100 -apoB100- codificada por el gen
APOB localizado en el brazo corto del cromosoma 2 -2p24.1- (13). Este macro polipéptido, estructura esencial de las LP-
apoB100 y también sustrato para el reconocimiento por los receptores de LDL -R-LDL-, consta de 4,536 aminoácidos y su
lipidación cotraslacional con lípidos hidrofóbicos, especialmente colesterol esterificado y triglicéridos, inicia en el RE y
concluye en el aparato de Golghi -AG- (14-17).
En el hepatocito, el colesterol libre o no esterificado, es esterificado por acción de la “Acyl-CoA Cholesterol Acyltransferase-
2” -ACAT2-, codificada por el gen ACAT2 localizado en el brazo largo del cromosoma 6 -6q25.3- (18). Una vez esterificado,
el colesterol se integra con la apoB100 en tanto que, los triglicéridos formados a partir de glicerol y ácidos grasos
provenientes de diversas fuentes son integrados con la apoB100 por acción de la “Mycrosomal Trygliceride Transfer
Protein” -MTTP- codificada por el gen MTTP localizado en el brazo largo del cromosoma 4 -4q23- (19).
Así, en el RE se ensambla inicialmente una molécula de pre-VLDL pobre en triglicéridos; secuencialmente, también en el
RE, la pre-VLDL se transforma en una molécula de VLDL2 con un promedio de 10,000 moléculas de triglicéridos, una
proporción relativamente alta de colesterol esterificado y un diámetro entre 30-40 nm; finalmente, entre el RE y el AG la
VLDL2 puede convertirse en una molécula de VLDL1 con un promedio de 45,000 moléculas de triglicéridos, una
proporción relativamente menor de colesterol esterificado y un diámetro entre 40-70 nm. Cabe destacar que, la síntesis de
VLDL2 está influida principalmente por el pool hepático de colesterol, en tanto que la síntesis de VLDL1 está modulada
por el pool hepático de triglicéridos y es suprimida -a diferencia de la síntesis de VLDL2-, por la acción de insulina y
hormonas incretinas, especialmente “Glucagon-like Peptide 1” -GLP1- (14-17).
el CIC

Hepatocito
Emsamblaje de las VLDL en el hepatocito

Emsamblaje de las VLDL en el hepatocito
C
E
B
100
C2 C3
T
T T
Empaquetar y transportar
lípidos hidrofóbicos -CE y
TG- en un medio acuoso
como el plasma desde
hígado hacia los tejidos.
VLDL
0.930-1.006 g/ml

Escenario 1
Hepatocito: Gen de apoB en brazo corto de cromosoma 2

Escenario 1
Hepatocito: Gen de apoB en posición 2 p24.1

B
100
Núcleo
Escenario 1
Hepatocito: Codificación, transcripción y traslación de apoB100
VLDL
Retículo Endoplásmico
Aparato Golghi
4,536 aminoácidos

Escenario 1
Hepatocito: Gen de ACAT2 en brazo largo de cromosoma 6

Escenario 1
Hepatocito: Gen de ACAT2 en posición 6 q25.3

C
B
100
Núcleo
Escenario 1
Hepatocito: Esterificación por ACAT2 de colesterol e integración a la VLDL en formación
Aparato Golghi
ACAT2: Acyl-CoA Cholesterol Acyltransferase 2
VLDL

Escenario 1
Hepatocito: Gen de MTTP en brazo largo de cromosoma 4

Escenario 1
Hepatocito. Gen de MTTP en posición 4 q23

C
B
100
Núcleo
T
T T
Escenario 1
Hepatocito: Integración de triglicéridos por MTTP a la VLDL en formación
Aparato Golghi
MTTP:
Fuentes AG:
Mycrosomal Trygliceride Transfer Protein
AG plasma, AG citoplasma hepatocito
AG quilomicrones y AG lipogénesis
VLDL

En la denominada vía secretoria de VLDL, además de la participación de ACAT2 y MTTP, dentro del sistema de
membranas RE/AG, participan múltiples moléculas -al menos una decena- con acciones diversas, vg., ancla de apoB100
en lipidación a las membranas del sistema RE/AG, transferencia de lípidos desde el citoplasma del hepatocito hacia las
VLDL en formación, transporte de estas entre las membranas del sistema RE/AG, secreción de VLDL desde el hígado
hacia la circulación y eventualmente recaptura de las mismas por el propio hepatocito (14-17). Entre estas moléculas,
destaca la denominada “Small Leucin-Rich Protein1” -SLMR1- la cual tiene un papel relevante en la transportación de las
VLDL en formación entre las membranas del sistema RE/AG.
En el hepatocito, además de la apoB100, otras apoproteínas sintetizadas e integradas a la superficie anfipática de las
VLDL en formación, son las apoproteínas E, C1, C2, C3 -apoE, apoC1, apoC2, apoC3-.
ApoE: la apoE es codificada por el gen APOE localizado en el cromosoma 19 -clúster 19q13.32- (20), Su función principal
es servir como sustrato para el reconocimiento de las LP-apoB100 por la familia de receptores LRP1 y por el propio R-LDL
para la endocitosis celular de las lipoproteínas. La apo E también es reconocida por los proteoglicanos del glucocálix
endotelial, los cuales actúan como “ancla” para la acción hidrolítica de la lipoprotein lipasa -LPL- sobre la apoC2 de las
LP-apoB100.
ApoC1: la apoC1 es codificada por el gen APOC1 localizado en el cromosoma 19, -clúster 19q13.32- (21). Su función se
relaciona con el metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad -HDL- y las VLDL. Sus acciones son similares a las de
apoC3 (ver abajo) y también inhibe la acción de la proteína transferidora de esteres de colesterol -CEPT- (22).
ApoC2: la apoC2 es codificada por el gen APOC2 también localizado en el cromosoma 19 -clúster 19q13.32- (23). Su
función esencial es servir como sustrato para el reconocimiento de las LP-apoB100 por la LPL para la hidrólisis de los
triglicéridos contenidos en ellas.
el CIC
Parte
2

ApoC3: la apoC3 es codificada por el gen APOC3 localizado en el cromosoma 11 -11q23.3- (24). Sus funciones principales
son: promover el ensamble y secreción hepáticas de VLDL; inhibir la hidrólisis de las LP-apoB100 interfiriendo con los
proteoglicanos del glucocálix endotelial para el reconocimiento en apoE de las lipoproteínas, limitando así la acción
hidrolítica de la LPL sobre la apoC2 e; inhibir la endocitosis de LP-apoB100 interfiriendo con el reconocimiento
especialmente de las IDL en apo E por los LRP1/R-LDL hepáticos.
Una vez ensambladas, VLDL2 y VLDL1 con su molécula única de apoB100, su corazón hidrofóbico de triglicéridos -60%-,
colesterol esterificado -10-15%- y su cubierta externa hidrofóbica/hidrofílica -anfipática- compuesta por fosfolípidos,
colesterol libre o no esterificado y diversas apoproteínas -apoE, apoC1, apoC2, apoC3 entre las más importantes-, son
secretadas por el hepatocito hacia la circulación sistémica vía los sinusoides hepáticos. La disposición centrípeta de la
apoC2 y centrífuga de la apoC3, así como, la no exposición luminal de los receptores LRP/LDL en los sinusoides hepáticos
impiden la hidrólisis de las VLDL dentro del hígado y promueven su secreción hacia la circulación sistémica (14-17).
el CIC
Parte
2

Escenario 1
Hepatocito: Gen apoE en brazo largo de cromosoma 19

Escenario 1
Hepatocito: Gen apoE en posición 19 q13.32 (pb 44,905,791-44,909,393)

C
B
100
Núcleo
T
T T
Escenario 1
Hepatocito: Integración de apoE a la VLDL en formación
Aparato Golghi
apoB:
apoE:
apoC2:
apoC3:
Ligando RLDL
Ligando RLDL, LRP1, PGM
Sustrato agonista LPL
Sustrato antagonista LPL, apo E, PGM
VLDL
E

Escenario 1
Hepatocito: Gen apoC2 en brazo largo de cromosoma 19

Escenario 1
Hepatocito: Gen apoC2 en posición 19 q13.32 (pb 44,946,035-44,949,585)

C
B
100
Núcleo
T
T T
Escenario 1
Hepatocito: Integración de apoC2 a la VLDL en formación
Aparato Golghi
apoB:
apoE:
apoC2:
apoC3:
Ligando RLDL
Sustrato antagonista LPL, apo E, PGM
VLDL
E
C2

Escenario 1
Hepatocito: Gen apoC3 en brazo largo de cromosoma 11

Escenario 1
Hepatocito: Gen apoC3 en posición 11 q23.3

C
B
100
Núcleo
T
T T
Escenario 1
Hepatocito: Integración de apoC3 a la VLDL en formación
Aparato Golghi
apoB:
apoE:
apoC2:
apoC3:
Ligando RLDL
Sustrato antagonista LPL, apoE, PGM
VLDL
E
C2 C3

Núcleo
Escenario 1
Hepatocito: Tipos de VLDL formadas en el hepatocito
Aparato Golghi
C
E
B
100
C2 C3
T
T T
VLDL
Pre-VLDL: pobre en triglicéridos -RE-
VLDL-2: triglicéridos 10,000 mol -RE-
VLDL-1: triglicéridos 45,000 mol -RE/AG-

VLDL
Núcleo C
E
B
100
C2 C3
T
T T
Escenario 1
Hepatocito: Secreción de VLDL por el hepatocito hacia sinusoides hepáticos
Aparato Golghi

Núcleo C
E
B
100
C2 C3
T
T T
Escenario 1
Hepatocito: Tipos y características de VLDL secretadas por el hepatocito
Aparato Golghi
VLDL
VLDL-2: triglicéridos 10,000 mol y 30-40nm
de diámetro. Síntesis/secreción
directamente proporcional a disponibilidad
hepática de colesterol.
VLDL-1: triglicéridos 45,000 mol y 40-70nm
de diámetro. Síntesis/secreción
inversamente proporcional a insulina y
GLP1 y directamente proporcional a
resistencia a insulina e incretinas y
subrogados metabólicos, especialmente a la
disponibilidad de ácidos grasos liberados por
lipolísis adipocitaria y utilizados para
lipogénesis hepática “compensatoria”.

el CIC
b) Transformación circulatoria de las VLDL hacia IDL
Las VLDL secretadas por el hepatocito hacia la circulación sistémica tienen como propósito fisiológico transportar desde el
hígado hacia los tejidos, triglicéridos y colesterol esterificado, ambos hidrofóbicos -insolubles en plasma-, en un medio
acuoso como la sangre. En el lumen de los vasos sanguíneos, los triglicéridos contenidos en las VLDL son hidrolizados
con liberación de una molécula de monoacilglicerol y dos de AG por cada molécula de triglicérido o triacilglicerol (14-17).
Fisiológicamente, en estados de ayuno, actividad física o por acción de hormonas contrarreguladoras -vg., catecolaminas y
glucagón-, los AG son los sustratos energéticos preferidos por el tejido muscular para la beta-oxidación y la generación de
ATP. Por el contrario, en estados postprandial, reposo o por acción de insulina, los AG no son requeridos por tejidos
oxidativos y son captados por el tejido adiposo como sustrato para la resíntesis de triglicéridos -lipogénesis adipocitaria-, y
eventualmente para su liberación hacia la circulación -lipolísis adipocitaria-.
Las VLDL ya hidrolizadas, con un contenido balanceado de triglicéridos y colesterol, ahora son denominadas IDL -
Intermediate-Density Lipoprotein-, Estas, en su circulación hepática son rehidrolizadas o bien son “secuestradas” por
receptores LRP/R-LDL -fenómeno de la red de pescar hepática-.
Las IDL rehidrolizadas y no retiradas por la “red de pescar hepática” ya carentes de triglicéridos y dotadas principalmente
de colesterol esterificado -60-80%-, ahora son denominadas LDL -Low Density Lipoprotein. Estas, transportan su carga de
colesterol esterificado hacia los tejidos periféricos. El colesterol esterificado de las LDL no utilizado por dichos tejidos, será
excretado principalmente por vía hepatobiliar. La entrega de colesterol esterificado a las células de tejidos periféricos
requirentes de este lípido y al hepatocito, está mediada por la endocitosis de LDL dependiente de los R-LDL.
En el entendimiento de que los procesos descritos son dinámicos y suceden simultáneamente en sus diversas etapas, a
continuación, se describen las moléculas y los procesos más importantes que determinan la transformación circulatoria de
VLDL hacia IDL y LDL.
Parte
2

el CIC
. Lipoprotein lipasa: la hidrólisis de los triglicéridos contenidos en las VLDL está mediada principalmente por la enzima
lipoprotein lipasa o lipasa de lipoproteínas -LPL-, cuya acción es modulada por el estado energético sistémico a través de
factores que denominaremos agonistas -pro hidrólisis- y antagonistas -anti hidrólisis-. La LPL forma parte de la familia de
las lipasas pancreática y hepática, es codificada por el gen LPL localizado en el cromosoma 8 -8p21.3- (25), expresado
especialmente en los tejidos muscular esquelético, cardiaco y adiposo -también se expresa en el tejido mamario-. La LPL es
una glucoproteína con 443 aminoácidos con un sitio de anclaje al glucocálix de la membrana luminal del endotelio, un
sitio de reconocimiento para la apoC2 de las VLDL/IDL y un sitio catalítico (26).
Previo a su secreción por miocitos y/o adipocitos, la LPL madura en su RE por acción de la molécula denominada “Lipase
Maturation Factor 1” -LMF1-. La LPL madura, es acompañada del RE hacia el dominio luminal de las células endoteliales
del tejido subyacente -muscular o adiposo-, a manera de chaperón, por la molécula denominada “Glycosyl-Phosphatidyl-
Inositol HDL-Binding Protein 1” -GPIHBP1-. En el glucocálix de la membrana luminal de las células endoteliales, la LPL es
reconocida y “anclada” por heparán-sulfato y así, teniendo como cofactor a la apoC2, está lista para su acción enzimática
hidrolítica sobre los triglicéridos contenidos en el core de las VLDL/IDL. Esta acción la puede ejercer como monómero de
LPL o bien como dímero LPL/GPIHBP1; este dímero, además tiene una acción de “protección” de la LPL vs la acción de la
angiopoyetina-like tipo 4 (26) (ver abajo).
. Factores moduladores agonistas de LPL: además de la GPIHBPI, la LPL tiene como agonista indirecto -antagoniza a la
ANGPL3- a la apoproteína A5 -apoA5- sintetizada también por el hepatocito y codificada por el gen APOA5 localizado en el
cromosoma 11 -clúster 11q-23.3- (27). Como ya referimos, la LPL en forma monomérica o dimérica, una vez anclada en la
matriz de heparán sulfato de las células endoteliales, reconoce a las VLDL por medio de su dominio de reconocimiento
para la apoC2.
Parte
2

Intravascular
Transformación circulatoria de las VLDL en IDL-LDL

Transformación circulatoria de las VLDL en IDL-LDL
C
E
C2
B C3
T
Desempaquetar los TG por hidrolisis y
liberar AG como fuente de energía para
tejido muscular (ayuno-ejercicio) o
resíntesis de TG y deposito de energía en
tejido adiposo (postprandio-reposo).
VLDL-IDL
1.006-1.019 g/ml

Escenario 2
Tejido adiposo y muscular: Gen de Lipasa de Lipoproteínas -LPL- en brazo corto de cromosoma 8

Escenario 2
Tejido adiposo y muscular: Gen de Lipasa de Lipoproteínas -LPL- en posición 8 p21.3

Escenario 2
Tejido hepático: Gen de apoproteína A5 -apoA5- en brazo largo de cromosoma 11

Escenario 2
Tejido hepático: Gen de apoproteína A5 -apoA5- en posición 11 q23.3

el CIC
Hecho este reconocimiento, la LPL inicia a través de su dominio catalítico, la hidrólisis de los triglicéridos; cada molécula
de triglicéridos es transformada en una molécula de monocilglicerol y dos de AG, los cuales son liberados hacia la
circulación, donde se unen a albumina o bien, son captados por los transportadores de membrana “cassettee-domain 36” -
CD36- de las células endoteliales suprayacentes y transferidos hacia el intersticio que nutre a las células requirentes de
los mismos, especialmente miocitos o adipocitos (26).
. Factores moduladores antagonistas de LPL: el flujo de monoacylglicerol y especialmente de AG hacia los tejidos
muscular esquelético o miocárdico, o hacia el tejido adiposo no es aleatorio, está influido por el estado energético sistémico
y depende de moléculas conocidas como angiopoyetinas-like.
Como mencionamos, el ayuno, la actividad física y las hormonas contrarreguladoras -catecolaminas y glucagón-, es decir,
un estado de aporte energético bajo y/o demanda energética alta, favorecen el flujo de AG hacia los tejidos muscular
esquelético y miocárdico para su oxidación y generación de ATP. Por el contrario, el estado postprandial, el reposo y la
insulina, equivalentes a un estado de aporte energético alto y/o demanda energética baja, inhiben el flujo de AG hacia los
tejidos de oxidación, limitando así el riesgo de lipotoxicidad muscular y favoreciendo el flujo de AG hacia el tejido adiposo
para la resíntesis de triglicéridos (14-17).
Las moléculas implicadas en este flujo diferencial fisiológico de AG son las angiopoyetinas “like” 3, 4 y 8 o ANGPL3/4/8.
Estas 3 moléculas que intervienen en el metabolismo de la LP-apoB100 ricas en triglicéridos, forman parte de una familia
de ocho angiopoyetinas-like, nombradas así por su similitud estructural con las proteínas angiogénicas conocidas como
angiopoyetinas (28). Por su importancia actual como blanco terapéutico (29), a continuación, se detallan las
características y funciones de las angiopoyetinas 3, 4 y 8.
Parte
2

Escenario 2
Espacio intravascular sistémico. Circulación y anclaje de VLDL
C3
VLDL

C
E
B
100
CII CIII
T
T T
C
E
C2
B C3
T
T T
Escenario 2
Espacio intravascular sistémico. Transformación de VLDL hacia IDL
VLDL
VLDL-IDL

C
E
C2
B C3
T
T T
Escenario 2
Espacio intravascular sistémico. Reconocimiento de apoC2 por LPL
VLDL-IDL
LPL
Proteoglicanos: anclaje en apoE

C
E
C2
B C3
T
T T
LPL
Escenario 2
Espacio intravascular sistémico. Hidrolísis de triglicéridos de VLDL y liberación de ácidos grasos
IDL
Betaoxidación-ATP Lipogénesis-TG

C
E
C2
B C3
T
LPL
Escenario 2
Espacio intravascular sistémico. Agonistas y Antagonistas en la hidrolísis de VLDL
IDL
Betaoxidación-ATP Lipogénesis-TG
Agonistas de LPL:
1.- LMF1
2.- GPIHBP1
3.- apoA5

C
E
C2
B C3
T
T T
LPL
Escenario 2
Espacio intravascular sistémico. Agonistas y Antagonistas en la hidrolísis de VLDL
IDL
Antagonistas de LPL:
1.- apoproteína C3
2.- ANGPL3
3.- ANGPL4
4.- ANGPL8

el CIC
ANGPL3: la ANGPL3 fue descubierta en el año 1999 por Conklin y colaboradores (28). Esta angiopoyetina es sintetizada
casi exclusivamente por el hepatocito, es codificada por el gen ANGPL3 localizado en el cromosoma 1 -1p31.3- (30). La
ANGPL3 consta de 3 dominios a saber, el dominio o péptido de señalización, el dominio N-terminal o catalítico y el dominio
C-terminal o fibrinogen-like.
Una vez secretada por el hepatocito, la ANGPL3 circula y en forma endocrina tiene como blanco preferencial a la LPL de
los miocitos cardiacos y esqueléticos dinámicos. La función de la ANGPL3 es inhibir la acción de la LPL y con ello reducir
la hidrólisis de LRT. La pérdida de función de esta angiopoyetina determina incremento de la actividad de LPL, mayor
hidrólisis de LRT y menor concentración circulante de triglicéridos; por el contrario, la ganancia de función de la ANGPL3
ocasiona reducción de la actividad de LPL, menor hidrólisis de LRT y mayor concentración circulante de triglicéridos (28-
29).
De gran importancia resulta el hecho de que, la ANGPL3 además de inhibir a la LPL también inhibe la acción hidrolítica de
la lipasa endotelial (LE) cuyo sustrato principal son los fosfolípidos de las HDL y las IDL. Por dicha acción, la pérdida de
función de esta angiopoyetina determina incremento de la actividad de LE, mayor hidrólisis de fosfolípidos de HDL e IDL y
menor concentración circulante de C-HDL, C-IDL y su derivado el C-LDL; por el contrario, la ganancia de función de la
ANGPL3 ocasiona reducción de la actividad de LE, menor hidrólisis de fosfolípidos de HDL e IDL y mayor concentración
circulante de C-HDL, C-IDL y C-LDL. También se ha planteado que, por mecanismos no enzimáticos, la LPL facilita la
endocitosis de LDL por los R-LDL hepáticos, acción que contribuye junto con la menor transformación de IDL hacia LDL
determinada por la LE, a la reducción de C-LDL (31-32).
La ANGPL3 reconoce e inhibe la acción hidrolítica de LPL por medio de su dominio N terminal, el cual a su vez es inhibido
por heparina, GPBIHBPI y LRT. El mecanismo intrínseco de inhibición de la ANGPL3 sobre la LPL no está del todo
Parte
2

Escenario 2
Hepatocito: Gen de ANGPL3 en brazo corto de cromosoma 1

Escenario 2
Hepatocito; Gen de ANGPL3 en posición 1 p31.3

el CIC
esclarecido. Sin embargo, la formación del binomio ANGPL3-8 (ver adelante) parece ser fundamental para una inhibición
intensa de la LPL por parte de la ANGPL3. El mecanismo intrínseco de inhibición de la LE por la ANGPL3 no está aún
estudiado (28-29, 31-32).
ANGPL4: la ANGPL4 fue descubierta simultáneamente en el año 2000 por Yoon y Kersten y colaboradores (28). Esta
angiopoyetina es sintetizada principalmente por el adipocito, es codificada por el gen ANGPL4 localizado en el cromosoma
19 -cluster 19p13.2- (33). La ANGPL4 al igual que la ANGPL3 consta de 3 dominios, el dominio o péptido de señalización,
el dominio N-terminal o catalítico y el dominio C-terminal o fibrinogen-like.
Una vez secretada por el adipocito, la ANGPL4 en forma autocrina y paracrina tiene como blanco preferencial a la LPL del
propio adipocito. La función de la ANGPL4 es inhibir intensamente la acción de la LPL y con ello reducir la hidrólisis de
LRT. La pérdida de función de esta angiopoyetina determina incremento de la actividad de LPL, mayor hidrólisis de LRT y
menor concentración circulante de triglicéridos; por el contrario, la ganancia de función de la ANGPL4 ocasiona reducción
de la actividad de LPL, menor hidrólisis de LRT y mayor concentración circulante de triglicéridos (28).
La ANGPL4 también se expresa en otros tejidos, vg., tejido adiposo pardo -interviene en la regulación de la termogénesis-,
miocitos cardiaco y esquelético, intestino, hígado y macrófagos. Los efectos de inhibición de la ANGPL4 sobre la LPL en
dichos tejidos están en amplia investigación. De especial interés es el efecto inhibidor de la ANGPL4 sobre la LPL de los
macrófagos, dicha inhibición regula a la baja la captación de lípidos por dichas células; la inhibición de la ANGPL4 en los
macrófagos ocasiona incremento en la función de la LPL macrofágica con formación de células de Touton por fusión de
macrófagos espumosos, las cuales son altamente proinflamatorias (28).
La ANGPL4 al igual que la ANGPL3 reconoce e inhibe la acción hidrolítica de la LPL por medio de su dominio N terminal, el
cual, a su vez, también es inhibido por heparina, GPBIHBPI y LPRT. El mecanismo intrínseco de inhibición de la LPL por
la ANGPL4 tampoco está del todo esclarecido (28).
Parte
2

Escenario 2
Adipocito: Gen de ANGPL4 en brazo corto de cromosoma 19

Escenario 2
Adipocito: Gen de ANGPL4 en posición 19 p13.2

el CIC
ANGPL8: la ANGPL8 fue descubierta simultáneamente en el año 2012 por Quagliarini, Zhang y Kim y colaboradores (28).
Esta angiopoyetina es sintetizada principalmente por el hepatocito y el adipocito, es codificada por el gen ANGPL8 también
localizado en el cromosoma 19 -cluster 19p13.2- (34). La ANGPL8 al igual que las ANGPL3-4, consta de 3 dominios, el
dominio o péptido de señalización, el dominio N-terminal o catalítico y el dominio C-terminal o fibrinogen-like. A diferencia
de las ANGPL3-4, la ANGPL8 no actúa por sí misma si no a través de su secreción como binomios interactivos ANGPL3+8
y ANGPL4+8.
Una vez secretado por el hepatocito, el binomio ANGPL3+8 -relación 3:1- en forma endocrina tiene como blanco
preferencial a la LPL de los miocitos cardiacos y esqueléticos dinámicos -en actividad contráctil-. La función del binomio
ANGPL3+8 es inhibir con una eficiencia superior o sinérgica la acción de la LPL y con ello reducir intensamente la
hidrólisis de LRT. La pérdida de función de este binomio de angiopoyetinas determina incremento importante de la
actividad de LPL, mayor hidrólisis de LRT y menor concentración circulante de triglicéridos; por el contrario, la ganancia
de función del binomio ocasiona reducción profunda de la actividad de LPL, menor hidrólisis de LRT y mayor
concentración circulante de triglicéridos (28).
Por su parte, una vez secretado por el adipocito, el binomio ANGPL4+8 -relación 1:1- en forma autocrina y paracrina tiene
como blanco preferencial a la LPL de los propios adipocitos. La función del binomio ANGPL4+8 es inhibir con una
eficiencia inferior o reducida -la ANGPL8 actúa como un antagonista de la ANGPL4- la acción de la LPL y con ello reducir
moderadamente la hidrolisis de LRT. La pérdida de función de este binomio de angiopoyetinas determina incremento
atenuado de la actividad de LPL, hidrólisis moderada de LRT y menor concentración circulante de triglicéridos; por el
contrario, la ganancia de función del binomio ocasiona reducción atenuada de la actividad de LPL, hidrólisis moderada de
LRT y mayor concentración circulante de triglicéridos (28).
Parte
2

Escenario 2
Hepatocito y Adipocito: Gen de ANGPL8 en brazo corto de cromosoma 19

Escenario 2
Hepatocito y Adipocito: Gen de ANGPL8 en posición 19 p13.2

el CIC
Estado energético y acción de las ANGPL3, 4 y 8: la dinámica de las angiopoyetinas está en función de su localización
tisular y el estado energético. De acuerdo con el modelo aún vigente, propuesto por Zhang en el año 2016 o modelo
ANGPL3-4-8 (35), el ayuno induce la síntesis de ANGPL4 por el adipocito y con ello en forma autocrina/paracrina se
inhibe a este nivel la acción de la LPL dirigiendo el flujo de LRT hacia los tejidos oxidativos. Por el contrario, la ingesta
induce la síntesis de ANGPL3 por el hepatocito y con ello en forma endocrina se inhibe especialmente a nivel muscular
miocárdico y esquelético la acción de la LPL, disminuyendo el riesgo de lipotoxicidad muscular por AG y dirigiendo el flujo
de LRT hacia los tejidos de almacenamiento. Este modelo de gran importancia fisiológica se ha confirmado y ampliado con
los siguientes conceptos:
a.- En las primeras horas de la ingesta -balance energético positivo-, el hepatocito sintetiza el binomio
ANGPL3+8 el cual en forma endocrina inhibe intensamente la LPL miocitaria inhibiendo la hidrólisis de LRT en dicho
territorio y facilitando el flujo de LRT-TG-AG hacia el tejido adiposo. Simultáneamente, en la ingesta, el adipocito inhibe la
síntesis de ANGPL4 y activa la síntesis de ANGPL8 lo cual en su conjunto facilita la acción hidrolítica de la LPL
adipocitaria (28). El balance neto de ambos procesos favorece el flujo de LRT y su hidrólisis hacia y en los tejidos de
almacenamiento para la resíntesis de triglicéridos; en paralelo se atenúa el riesgo de lipotoxicidad por AG en los
tejidos oxidativos.
b.- En las primeras horas del ayuno -balance energético negativo-, el adipocito sintetiza y secreta ANGPL4 la
cual en forma autocrina y paracrina inhibe intensamente la LPL adipocitaria facilitando el flujo de LRT-TG-AG hacia los
tejidos muscular cardiaco y/o esquelético en actividad. Simultáneamente, en el ayuno, el hepatocito inhibe la síntesis de
ANGPL8 y activa la síntesis de ANGPL3; esta última en ausencia del binomio ANGPL3+8 en forma endocrina inhibe en
forma atenuada a la LPL miocitaria (28). El balance neto de ambos procesos favorece el flujo de LRT y su hidrólisis
hacia y en los tejidos oxidativos para la formación de ATP.
Parte
2

Adipocito
Inhibe secreción de ANGPL4
Acción autocrina en adipocito
Activación de LPL adipocitaria
C
E
C2
B C3
T
T T
LPL
Escenario 2
Espacio intravascular sistémico. Modelo simplificado de Zhang ANGPL3-4-8
Estado trans.postprandial y reposo con balance energético positivo
VLDL
Very-Low Density Lipoprotein
Hepatocito
Activa secreción de ANGPL3
Acción endócrina en musculo
Inhibición de LPL miocitaria
C
E
C2
B C3
T
T T
LPL
VLDL
Lipogénesis AGL-TG

Hepatocito
Inhibe secreción de ANGPL3
Acción endócrina en miocito
Activación de LPL miocitaria
C
E
C2
B C3
T
T T
LPL
Escenario 2
Espacio intravascular sistémico. Modelo simplificado de Zhang ANGPL3-4-8
Estado de ayuno o ejercicio con balance energético negativo
VLDL
Adipocito
Activa secreción de ANGPL4
Acción autocrina en adipocito
Inhibición de LPL adipocitaria
C
E
C2
B C3
T
T T
LPL
VLDL
Betaoxidación AGL-ATP

el CIC
De esta forma, después de su secreción hepática, en su circulación sistémica, las VLDL a través de la participación de
múltiples moléculas agonistas y antagonistas, cumplen su primer objetivo fisiológico, transportar triglicéridos y liberar
monoacilglicerol y AG en forma “inteligente” hacia los tejidos consumidores o almacenadores de ácidos grasos de acuerdo
con el estado energético sistémico.
Transformación circulatoria intrahepática de IDL y formación de LDL: después de su primo-circulación sistémica, en
su retorno hacia la circulación hepática, las IDL ingresan a través de los sinusoides hepáticos con amplias fenestraciones
y ricos en heparán sulfato y receptores LRP y R-LDL. El dominio basal de la membrana de las células endoteliales de los
sinusoides hepáticos está en contacto íntimo con el dominio basolateral de la membrana de los hepatocitos por medio del
espacio de Disse o espacio intersticial peri sinusoidal.
Las IDL en su circulación intrahepática a través de los sinusoides, en un proceso similar al ya descrito para la LPL,
pueden ser rehidrolizadas por la lipasa hepática (LH o LIPC), hidrolasa codificada por el gen LIPC localizado en el
cromosoma 15 -15q21.3- (36), liberando hacia el espacio de Disse monoacilglicerol y ácidos grasos que son captados e
integrados por el hepatocito para la resíntesis de VLDL. En dicha circulación, a través de los sinusoides hepáticos, las IDL
también pueden ser reconocidas en apoE por los receptores LRP y R-LDL del hepatocito y ser endocitadas para su
catabolismo intrahepatocito, en el cual, los componentes apoprotéicos, especialmente apoE son reciclados por el
hepatocito para su reutilización.
Todo este proceso intrahepático ha sido denominado por algunos autores como fenómeno de “red de pescar hepática”. Las
IDL rehidrolizadas que “sobreviven” al fenómeno descrito carecen de triglicéridos, pierden apoC2/3 y son ricas en
colesterol esterificado, estas LP-apoB100 son conocidas como LDL por su densidad baja y son las protagonistas del
siguiente apartado.
Parte
2

C
E
C2I
B C3
T
Escenario 2
Espacio intravascular sistémico. Recirculación hacia el hígado de IDL
IDL

Escenario 2
Espacio perisinusoidal hepático o espacio de Disse
el CIC
Parte
2

C
E
C2
B C3
T
Escenario 2
Espacio intravascular hepático. Efecto de “red de pescar” y transformación de IDL en LDL
IDL

C
E
C2
B C3
T
LH
Escenario 2
Espacio intravascular hepático. Hidrolísis de triglicéridos residuales por lipasa hepática -LH-
IDL
Lipogénesis-TG-VLDL
Lipogénesis-TG-VLDL

C
E
C2
B C3
T
IDL
Receptores LRP
Escenario 2
Espacio intravascular hepático. Reconocimiento y secuestro de IDL por receptores LRP/LDL en apoE

Escenario 2
Espacio intravascular hepático. Reconocimiento y secuestro de IDL por receptores LRP/LDL en apoE
IDL
C
E
C2
B C3
T

C
E
C2
B C3 C
E
B
100
Escenario 2
Espacio intravascular hepático-sistémico. Transformación de IDL en LDL
IDL
LDL

Considerando que en nuestro cuerpo sólo 7% del colesterol se encuentra circulando -70% contenido en las LDL-, y 93% se
encuentra en las membranas y en el interior de las células, la pregunta clave que Goldstein y Brown se formularon al
iniciar en 1972 su investigación sobre Hipercolesterolemia Familiar -HF- fue la siguiente: ¿cómo reducir el nivel de
colesterol circulante, principalmente el contenido en las LDL, sin afectar el contenido de colesterol intracelular?
Contestar esta pregunta les tomó cuatro años de investigación y a la postre, trece años después, los hizo acreedores al
Premio Nobel en Fisiología y Medicina (37-39).
Goldstein y Brown publicaron el descubrimiento del R-LDL en 1974 y con ello clarificaron el mecanismo por el cual
nuestro organismo elimina por vía hepática el 70% del C-LDL circulante sin comprometer el contenido intracelular de
colesterol. El otro 30% del C-LDL es eliminado por diversos receptores “depredadores” de células del sistema retículo
endotelial -SR-A, CD-36, SR-B1, CD-68, SR-PSOX, LOX-, etc-. Amén de descubrir el R-LDL y su ciclo biológico, Goldstein
y Brown confirmaron que las mutaciones de uno o ambos alelos del gen codificador del R-LDL, localizado en el cromosoma
19, eran la causa de hipercolesterolemia grave de los individuos con el fenotipo de HF y anticiparon que su manipulación
podría influir en la incidencia de ECA aún en individuos con niveles “normales” de C-LDL (12, 37-39).
Goldstein y Brown postularon que el incremento en la síntesis, expresión y/o función del R-LDL podría ser “la llave
maestra” para contestar su pregunta original. Como se revisará en el capítulo de terapéutica, este postulado encontró
resonancia con el descubrimiento de la compactina por Akira Endo y colaboradores en 1976, un potente inhibidor de la
síntesis celular de colesterol (40-44).
el CIC
Parte
2

Hepatocito
Eliminación hepatobiliar de las LDL

Eliminación hepatobiliar de las LDL
C
E
B
100
Por endocitosis mediada
por receptores (LDL-LRP1),
dotar de colesterol a los
tejidos y expulsar el exceso
por via hepatobiliar.
LDL
1.019-1.063 g/ml

Hepatocito
Escenario 3
Hepatocito y membranas hepatointersticial (espacio de Disse)
B
L
Hepatocito y membrana hepatobiliar (canalículos biliares)

. Receptor de LDL: la concentración intracelular de colesterol - especialmente en las membranas del sistema RE/AG-,
determina la síntesis del R-LDL e indirectamente, la concentración de C-LDL circulante; a menor concentración de
colesterol intracelular, mayor síntesis de R-LDL y menor concentración de C-LDL circulante. Este concepto de “feedback
mediado por colesterol” fue la pauta para que Goldstein y Brown descubrieran el R-LDL y, en consecuencia, las
mutaciones de este, causantes de HF. En su conjunto estos descubrimientos los hicieron merecedores del Premio Nobel de
Fisiología y Medicina en 1985 (38).
El R-LDL moviliza 70% del C-LDL circulante y es codificado por el gen R-LDL localizado en el cromosoma 19 -19p13.2-
(45). Este receptor es una glucoproteína con 839 aminoácidos y 5 dominios, a saber (37): a) dominio de unión a su
ligando, este dominio reconoce como ligando a la apoB100 y también a la apoE. b) dominio parecido al factor de
crecimiento epidérmico -EGF-, este dominio dirige al R-LDL hacia la membrana celular; ahora se sabe que es también el
ligando reconocido por la PCSK9 (ver adelante). c) dominio rico en oligosacáridos, este dominio actúa como “elongador” del
R-LDL. d) dominio transmembranal, este dominio “estabiliza” al R-LDL en la membrana celular. e) dominio
intracitoplasmático, este dominio actúa como ancla del R-LDL en las vesículas membranales recubiertas por la proteína
clatrina, en estas estructuras conocidas como hoyos o nidos de clatrina, inicia la endocitosis del binomio LDL/R-LDL.
. Regulación de la expresión del R-LDL: como se comentó, la reducción de la concentración de colesterol libre o no
esterificado en las membranas del RE/AG es el gatillo para activar la síntesis de la HMGCoA-R codificada por el gen
HMGCoA-R localizado en el cromosoma 5 -5p14.3- (46) y, por ende, la síntesis de colesterol. Así mismo, activa la síntesis
del R-LDL. El mecanismo de activación para la síntesis de HMGCoA-R y R-LDL está regulado por el factor de transcripción
“Sterol Regulator Element Binding Protein 2” -SREBP-2-.
el CIC
Parte
2

Escenario 3
Hepatocito. Gen de la HMGCoA reductasa. Brazo largo de cromosoma 5

Escenario 3
Hepatocito. Gen de la HMGCoA reductasa en posición 5 p14.3-14

SREBP2
Cromosoma 5
Colesterol
Escenario 3
Síntesis de HMGCoA reductasa y colesterol
HMGCoA-R
Acetyl-CoA
HMGCoA
Mevalonato Colesterol
Citrato Liasa + ATP
Citrato + Coenzima A
Aparato Golghi
C
C
C
C

En condiciones fisiológicas, es decir con una concentración apropiada de colesterol libre en membranas de RE/AG, el
SREBP-2 permanece ligado en el RE a su proteína “ancla” denominada “SREBP Cleavage Activating Protein” -SCAP-. La
reducción de colesterol libre en las membranas del RE/AG activa a las Serina Proteasas 1/2 -S1P/S2P-. En un primer
paso, la S1P proteoliza la unión SCAP/SREBP-2 y con ello se libera al SREBP-2 de su unión con la proteína SCAP. En un
segundo paso, la S2P proteoliza la unión SREBP-2/RE y así, se libera el SREBP-2 de su unión con el RE (47). De esta
forma, el SREBP-2 está en condición de migrar desde el RE hacía el AG y al núcleo, donde activa los genes que codifican la
síntesis de HMGCoA-R y R-LDL.
. Función del R-LDL: una vez codificado y sintetizado, el R-LDL migra hacia la membrana basolateral del hepatocito en
contacto con el espacio de Disse. En esta ubicación, su dominio de reconocimiento para apoB100 capta las LP-apoB100
circulantes, especialmente LDL, e inicia el proceso de endocitosis (37-39, 48-50).
A partir de las vesículas de membrana ricas en clatrina, el binomio LDL/R-LDL es transferido hacia estructuras
citoplasmáticas conocidas como endosomas, estos por la fusión de sus membranas con las membranas de lisosomas les
transfieren su contenido de LDL/R-LDL. En el interior del endolisosoma, por acción de diversas ATPasas, el pH se
acidifica y se facilita la disociación entre el R-LDL y la LDL; la LDL permanece en el interior del lisosoma para su
catabolismo y el R-LDL migra hacia la membrana celular para repetir el ciclo.
En promedio, un R-LDL tiene una vida media de 20 horas, un ciclo membrana-endosoma-membrana toma
aproximadamente 10 minutos y cada molécula de LDL transporta entre 1,500-2,000 moléculas de colesterol esterificado.
Esto significa que cada R-LDL capta de la circulación, entre 180,000 y 240,000 moléculas de colesterol esterificado
contenido en las LDL. Sin duda un receptor con eficiencia muy alta. Recientemente se han descrito tres complejos
proteicos intracelulares -CCC, WASH y Retriever- que también regulan el reciclamiento del R-LDL (51).
el CIC
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2

Escenario 3
Hepatocito. Gen del Receptor de LDL en brazo corto de cromosoma 19

Escenario 3
Hepatocito. Gen del Receptor de LDL en posición 19 p13.2

Escenario 3
Receptor LDL y LDL. Representaciones originales de Goldstein y Brown. Nobel Lecture 1985
el CIC
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2

SREBP2
Cromosoma 19
Colesterol
R-LDL
Escenario 3
Síntesis del Receptor LDL
HMGCoA-R
Acetyl-CoA
HMGCoA
Mevalonato Colesterol
Citrato Liasa + ATP
Citrato + Coenzima A
Aparato Golghi
C
C
C
C

SREBP2
Cromosoma 19
Escenario 3
Anatomía del Receptor LDL
Aparato Golghi
apo-B100 binding dominium
dominium EGF like
sugar-rich dominium
transmembranal dominium
intracitoplasmatic dominium

. Catabolismo intracelular de las LDL: las LDL contenidas en los endosomas son hidrolizadas; el componente proteico
libera aminoácidos hacia el citoplasma, mismos que serán utilizados para el metabolismo celular y el componente lipídico,
especialmente el colesterol esterificado, una vez hidrolizado, es liberado hacia el citoplasma como colesterol libre o no
esterificado y puede tener varios destinos metabólicos, a saber:
a) puede ser dirigido hacia las membranas del RE/AG para compensar el proceso que inicio la síntesis del R-LDL, es decir
la depleción de colesterol libre en las membranas del sistema RE/AG. Este transporte se realiza por un proceso conocido
como “hands-off” descrito recientemente por Brown y Goldstein (37).
b) puede ser resterificado por acción de la ACAT-2 y así, es almacenado en el citoplasma como “gotas” de colesterol
esterificado.
c) puede ser eliminado “en reversa” hacia los canalículos biliares de la circulación hepatobiliar por los transportadores de
membrana “ATP Binding Cassette G5 y G8” -ABCG5/8- localizados en la membrana apical del hepatocito. Una cantidad
variable del colesterol eliminado hacia la circulación hepatobiliar puede ser reabsorbido hacia el citoplasma del hepatocito
por la proteína de Nieman-Pick C1L1 -NPC1L1- de la membrana biliar del hepatocito.
. Receptores LRP: dentro de la familia de receptores para lipoproteínas existe una gran cantidad de receptores, destaca el
denominado “LDL Receptor Related Protein type 1” -LRP1- codificado por el gen LRP localizado en el cromosoma 12 -
12q13.3- (52). Este receptor tiene una estructura similar al R-LDL y reconoce múltiples ligandos, especialmente reconoce
como ligando a la apoE -apoproteína abundante en las lipoproteínas apoB48 remanentes de quilomicrones-, también
reconoce a las apoE y apoB100 de las VLDL e IDL. Su función principal es actuar a nivel hepático como receptor
depurador de remanentes de quilomicrones y de VLDL o IDL -ver fenómeno de red de pescar-.
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el CIC

Unión LDL-RLDL
Receptor LDL
C
B
Núcleo
Aparato Golghi

Endolisosoma
C
B
Endocitosis LDL-R-LDL
Núcleo
Aparato Golghi

Endolisosoma
C
B
Reciclamiento R-LDL
Vida media 20 hr. Ciclo c/10 min
120 ciclos x 1,500 mol = 180,000
Núcleo
Aparato Golghi

Endolisosoma
C
B
Hidrolisis LDL
Aminoácidos
Colesterol no esterificado
Núcleo
Aparato Golghi

Endolisosoma
C
C
C
Disposición de colesterol
C
Transporte hands-off
Núcleo
Aparato Golghi
C

Endolisosoma
C
ACAT2
Resterificación de colesterol
C
C
C
Núcleo
Aparato Golghi
C

Endolisosoma
C
ACAT2
C
ABCG5 ABCG8
Eliminación hepatobiliar
C
C
C
C
Eliminación de colesterol
B
Núcleo

Endolisosoma
C
ACAT2
C
Reabsorción de colesterol
B
Proteína NPC1-L1
Hepática
C
C
C C
Núcleo
ABCG5 ABCG8
Eliminación hepatobiliar

Unión IDL al R-LRP1
Receptor LRP1
C
E
Captación de IDL por LRP1
Núcleo
Aparato Golghi

Unión RQM al R-LRP1
Receptor LRP1
C
E
Captación de QM remanentes por LRP1
Núcleo
Aparato Golghi

Endolisosoma
Endocitosis IDL/RQM-R-LRP1
C
E
Captación de IDL y QM remanentes por LRP1
Núcleo
Aparato Golghi

. PCSK9: la Proproteina Convertasa Subtilisina Kexina tipo 9 o PCSK9, denominada originalmente “Neuronal Apoptosis
Regulator Convertase type 1” -NARC-1- fue caracterizada en el año 2013 por Nabil Seidah y colaboradores (53-54).
Esta proteasa es el noveno miembro de la familia de las serina-proteasas o subtilasas. Estas proteínas son serina-
proteasas que regulan la activación, inactivación y/o traslación intracelular de proteínas secretorias como, factores de
transcripción o crecimiento, prohormonas, receptores de membrana, etc. Existen 9 subtilasas identificadas, siete de la
subfamilia Kexina en las bacterias y en los hongos y 2 de la subfamilia Kexina-like en los mamíferos. En el humano, la
subtilasa SK1/S1P regula la actividad de los factores de transcripción SREBP y BDNF y la subtilasa PCSK9 regula la
actividad del R-LDL.
La PCSK9 es codificada por el gen PCSK9 localizado en el cromosoma 1 -1p32.3- (55). El primordio de la PCSK9 o prepro-
PCSK9 es sintetizado en el hígado, intestino y riñón como una glucoproteína inactiva de 692 aminoácidos con 4 dominios.
Los aminoácidos 1-30 constituyen el péptido o dominio de señalización; los aminoácidos 31-152 el propéptido o dominio
de inhibición; los aminoácidos 153-452 el péptido Subtilisina-like o dominio catalítico y; los aminoácidos 453-692 el
péptido rico en Cisteína o dominio C terminal (56).
En el RE, después de su síntesis, la prepro-PCSK9 gracias a dos pasos autocatalíticos, se transforma en PCSK9; en el
primer paso pierde el dominio de señalización y en el segundo el dominio de inhibición. La molécula resultante o PCSK9
con 540 aminoácidos y dos dominios, el catalítico o Subtilisina-like y el C terminal, es secretada y circula libre en el
plasma, su concentración promedio oscila entre 50-600 ng/mL (56).
. Función biológica de la PCSK9: la PCSK9 al igual que las LP-apoB100, no son moléculas diseñadas para ocasionar
aterosclerosis. La PCSK9 es un regulador biológico de su sustrato, el R-LDL, y teleológicamente está diseñada para evitar
el CIC
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2

Escenario 3
Gen de PCSK9- Cromosoma 1

Escenario 3
Gen de PCSK9- Cromosoma 1 posición 32.3

SREBP2
Cromosoma 1
Colesterol
PCSK9
Aparato de Golghi
C
C
C
C
Escenario 3
Síntesis de la PCSK9

SREBP2
Cromosoma 1
Aparato Golghi
Prepro-PCSK9
Pro-PCSK9
PCSK9 secretoria
Escenario 3
Anatomía de la PCSK9

la sobrecarga intracelular de colesterol, situación factible si la síntesis celular de colesterol y su captación por el R-LDL
funcionaran sin contraregulación. De esta forma podemos decir que el R-LDL y la PCSK9 son un Yin-Yang en la regulación
intracelular de colesterol (56).
La incorporación de colesterol esterificado a la célula vía R-LDL es un proceso finamente regulado por la PCSK9. Como ya
hemos revisado, la concentración de colesterol libre en RE/AG es la variable biológica que regula la expresión del factor de
transcripción SREBP-2. Ante una reducción de colesterol libre en RE/AG se activa el SREBP-2. De acuerdo con lo ya
revisado, la activación de este factor de transcripción determina los siguientes procesos biológicos: a) activa la síntesis de
HMGCoAR para la síntesis de novo de colesterol; b) activa la síntesis del R-LDL para la captación de colesterol de LDL
circulante y; c) en casos extremos activa la autofagia celular.
Dichos procesos que tienen como objetivo mantener constante el contenido de colesterol libre intracelular, tienen un
mecanismo de contraregulación que impide que la célula “se inunde” de colesterol. Ese mecanismo de contraregulación es
la activación de la síntesis de PCSK9, la cual es disparada “en paralelo” por el mismo factor de transcripción SREBP-2
actuando en el gen PCSK9.
Una vez sintetizada y “preparada” para su secreción por la pérdida de sus dominios de inhibición y señalización, la PCSK9
es secretada hacia la circulación. En la circulación reconoce como ligando al dominio 2 o dominio parecido al EFG del R-
LDL. Una vez hecho este reconocimiento, en presencia e incluso en ausencia de LDL, el trinomio PCSK9/R-LDL/LDL o el
binomio PCSK9/R-LDL es endocitado por el proceso visto anteriormente. La unión de la PCSK9 al R-LDL impide que el
dominio 2 de este dirija la migración o reciclamiento del R-LDL hacia la membrana lo cual, ocasiona que el binomio
PCSK9/R-LDL sea hidrolizado dentro de los endosomas, equilibrando así el ingreso y el contenido intracelular de
colesterol (57-66).
el CIC
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2

SREBP2
Cromosoma 19
Colesterol
R-LDL
SREBP2
Cromosoma 1
Colesterol
PCSK9
Sistema Retículo Endoplásmico
Aparato de Golghi
C
C
C
C
C
C
C
C

C
B
2
SREBP2
Cromosoma 1
Unión PCSK9 a R-LDL
Aparato Golghi

Endosoma SREBP2
Cromosoma 1
2
C
B
Endocitosis PCSK9/R-LDL
Aparato Golghi

Endosoma Núcleo
Endocitosis PCSK9/R-LDL
Aparato Golghi
2
C
B

Endosoma Núcleo
Hidrolísis PCSK9/R-LDL
Aparato Golghi
2
C
B
Aminoácidos
Colesterol no esterificado
C

d) Oxidación de LDL y eliminación por transporte reverso
En 1979 Goldstein y Brown demostraron in-vitro que las LDL nativas modificadas por acetilación eran rápidamente
captadas por macrófagos peritoneales. Sin embargo, la acetilación de LDL in-vivo nunca ha podido ser demostrada (12).
En los 80´s, diversos grupos de Investigadores, especialmente el equipo de trabajo de Steinberg y Wiztum, en la Jolla,
California (12), demostraron que la oxidación de las LDL durante su exposición a células endoteliales en cultivo generaba
LDL oxidadas -ox-LDL-, las cuales eran ávidamente captadas por macrófagos. A partir de dicho hallazgo, múltiples grupos
de investigación han demostrado que las ox-LDL son moléculas con homología a la pared de bacterias gran positivas y a la
membrana de células en apoptosis, las cuales, al igual que las ox-LDL activan en los macrófagos la expresión de
receptores depredadores tipo SR-A, CD-36, SR-B1, CD-68, SR-PSOX y LOX-1. La fagocitosis de ox-LDL por el macrófago
permite captar en promedio 25% de las LDL circulantes y eliminarlas via transporte reverso de colesterol (12).
Las ox-LDL se generan a partir de LDL nativas por acción de diversos sistemas enzimáticos oxidativos, entre otros,
lipoxigenasas, mieloperoxidasas, NADPH-oxidasa y sintasa de óxido nítrico -ON-sintasa- desacoplada (12).
Más allá de la función biológica facilitadora de transporte reverso de colesterol, los macrófagos que fagocitan ox-LDL, con
participación del sistema mayor de histocompatibilidad, presentan dichas LDL oxidadas a otras estirpes celulares,
especialmente linfocitos productores de anticuerpos tipo IgM, IgG y linfocinas. De esta forma, especialmente la fosfocolina
oxidada de las ox-LDL es reconocida como un patrón molecular asociado a daño celular -DAMP- o a patógenos -PAMP- con
capacidad de activar la respuesta inmune innata y adquirida (12).
La incapacidad, por sobresaturación de los macrófagos, para movilizar por transporte reverso el exceso de ox-LDL dará
lugar a la formación de macrófagos sobrecargados de ox-LDL también denominados macrófagos espumosos, estirpe
celular característica de las fases iniciales de la fisio y anatomopatología de la aterogénesis, tema no abordado en este
capítulo y revisado ampliamente por uno de los autores (67-68).
el CIC
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2

Conclusión:
Así, partiendo de nuestra premisa original de que las lipoproteínas no fueron creadas por la Naturaleza para causar
aterosclerosis, en este capítulo hemos revisado cuál es la diferencia entre el valor “normal” y el valor fisiológico o biológico
de C-LDL -25-50 mg/dL-. Fisiológicamente, este nivel circulante de C-LDL es mantenido por el fino balance entre la
producción de VLDL, su transformación hacia IDL y LDL y especialmente por la captación hepática mediada por los R-LDL
y la eliminación hepatobiliar del colesterol contenido en las LDL.
Dichos procesos conocidos como metabolismo endógeno de las LP-apoB100 cumplen tres objetivos fisiológicos, a saber: a)
dotar de sustratos energéticos eficientes -AG- a las células de alto consumo de energía -miocitos- y a las células de
almacenamiento de energía -adipocitos-; b) dotar de colesterol -sustrato metabólico y estructural- a las células cuya
síntesis del mismo no es suficiente para cubrir sus requerimientos metabólicos y/o estructurales, para dicho fin, 25
mg/dL de C-LDL circulante es suficiente, y c) captar a nivel hepático las LDL no utilizadas por los tejidos periféricos y
eliminar su contenido de colesterol por transporte reverso hepatobiliar, siendo el hepatocito la única célula de la economía
con dicha capacidad fisiológica. Un porcentaje menor del C-LDL circulante es modificado por oxidación, captado por
macrófagos tisulares y eliminado por transporte reverso via HDL -tema no tratado en este capítulo-.
El desequilibrio en cualquiera de dichos procesos fisiológicos, es decir, el incremento en la producción hepática de VLDL,
la reducción de su transformación circulatoria hacia IDL y LDL y especialmente, la reducción en la eliminación de esta
última “desecho del metabolismo de las LP-apoB100” por via hepatobiliar, son el sustrato fisiopatológico que subyace al
proceso aterogénico causante de las ECA, primerísimas causas de invalidez, muerte y gasto en salud en la especie
humana contemporánea que vive desde su infancia con niveles suprafisiológicos de C-LDL.
Dichos fenómenos fisiopatológicos y las estrategias clásicas y emergentes para su compensación serán tratados en las
siguientes partes de este Curso de Autoaprendizaje.
el CIC
Conclusión

el CIC
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El valor fisiológico del C-LDL