Este documento presenta información sobre las consideraciones biofarmacéuticas en el diseño de medicamentos biotecnológicos. Explica que los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos de estos medicamentos son más complejos que para los medicamentos químicos debido a factores como su estructura de proteína. También describe cómo las propiedades físicas y químicas de los medicamentos biotecnológicos, como su estructura primaria y origen, afectan su absorción, distribución y eliminación

1. UNIVERSIDAD DE PANAMÁ
FACULTAD DE FARMACIA
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
FAR 312
INTRODUCCIÓN A LA BIOTECNOLOGÍA, 2023
Prof. EDITH MADRID

2. CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
EN EL DISEÑO DE MEDICAMENTOS
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La respuesta biológica
a la administración de
un fármaco es el
resultado de la
interacción fármaco -
receptor
Su magnitud depende
de la concentración en
el sitio acción
Su concentración
depende del tipo de
formulación
administrada, su
absorción, distribución
y excreción
Las propiedades físicas
y químicas de los
fármacos determinan
su capacidad para
ejercer su efecto
biológico.

3. FARMACOCINÉTICA DE MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS
❖ Los estudios farmacocinéticos de los medicamentos biotecnológicos resultan más
complejos de realizar que los de los farmoquímicos.
❖ La determinación estructural del MB en fluidos biológicos se complica por la presencia
de las proteínas endógenas y eventualmente, las proveniente a partir de los nutrientes.
❖ Los avances analíticos han contribuido a disminuir estos problemas, y en general, los
procesos de seguimiento del MB se apoyan en técnicas analíticas junto con
inmunoensayos específicos.
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4. FARMACOCINÉTICA DE MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS/DIFERENCIAS
• Una diferencia con los FQ, es que cuando se
administra un FQ se sabe con cierta certeza la
cantidad de sustancia que alcanza el sitio de
acción y las consecuencias derivadas de ello.
• Esto no ocurre en forma tan directa con los
MB.
• Ejemplo:
Citoquinas: “muchas citoquinas se secretan por
una célula que tiene por objetivo actuar sobre
otra célula o receptor próximo.
Cuando se administra la IL-2 vía intravenosa, la
introducción en el organismo ocurre lejos del
sitio de acción y así se ve expuesta a sufrir
transformaciones antes de alcanzar los
receptores específicos.
• Muchas veces las dosis necesarias para
producir el efecto terapéutico deben ser
elevadas y pueden verse limitadas por las
reacciones adversas que puedan originar”
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5. FARMACOCINÉTICA DE MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS
• Algunas diferencia con los farmoquímicos de
bajo peso molecular es la biodisponibilidad de
los medicamentos biotecnológicos
• Los FQ en su mayoría por vía por vía oral,
• Las vías de administración más habituales la
I/V y la S/C.
• En el caso de la vía S/C, si bien la
biodisponibilidad teórica es del 100% esto
nunca se alcanza, ni aún para los FQ, ya que
depende de:
- peso molecular,
- el modelo animal en estudio,
- el sitio de inyección,
- la vascularización de la zona adyacente
- posibles alteraciones patológicas en la zona de
inyección,
Pero estos factores tiene mayor peso relativo en
el caso de los MB, especialmente por el peso
molecular.”
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6. FARMACOCINÉTICA DE MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS
En estos casos los MB llegan al torrente
sanguíneo a través:
• de la pared endotelial (los de menores pesos
moleculares)
• a través del sistema linfático,
• vía el conducto torácico (los MB de pesos
moleculares superiores a 15 kda).
Este último caso aumenta las probabilidades de
que la proteína sufra degradaciones importantes,
disminuyendo así su biodisponibilidad.
la degradación puede comenzar ya incluso en la
zona de inyección por la acción de proteasas
endoteliales, dependiendo del tiempo que el
fármaco permanezca en esta zona.
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7. FARMACOCINÉTICA DE MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS
• Otro aspecto importante relacionado a la biodisponibilidad de los MB es su rápida disposición, ya
que en general son degradados por proteasas y se excretan rápidamente vía renal.
• Estudios farmacocinéticas: son esenciales en la pruebas de comparabilidad.
• No solo son necesarios datos sobre eliminación (aclaramiento y semivida de eliminación).
• Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos deben realizarse, preferentemente, de forma
combinada.
La mayoría de estas moléculas presenta un rápido aclaramiento, lo que conduce a valores bajos en
la semi-vida de eliminación
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8. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS DE
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
❑ En principio, un estudio cruzado de dosis única es aceptable debido a que la variabilidad suele ser menor que en las
comparaciones directas. sin embargo, se deben considerar factores como:
- la inmunogenicidad y sus posibles consecuencias relacionadas con alteraciones de la farmacocinética y/o
farmacodinámica.
❑ La vía de administración debe estar de acuerdo con el uso clínico previsto.
❑ Si se planea administrar el producto por más de una vía (p. ej., SC e IV), puede ser necesario probar todas las vías.
❑ La dosis seleccionada debe estar en la parte empinada de la curva dosis-respuesta, para detectar diferencias
relevantes.
❑ La elección de la población (voluntarios sanos versus pacientes) está determinada principalmente por el modo de
acción del producto.
❑ Dado que los estudios de PK y PD se combinan preferiblemente, la elección de la población de estudio debe
seleccionarse en función de los efectos de PD que se van a mostrar, es decir, si los efectos de PD son detectables
de manera relevante en la población de elección.
❑ Se debe considerar la posibilidad de un efecto de arrastre al diseñar dicho estudio cruzado.
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9. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS DE
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
1. Es importante la identificación de
marcadores de farmacodinamia
primarios y secundarios, así como
biomarcadores relacionados con la
eficacia clínica.
2. En caso de no existir biomarcadores
que se relacionen directamente con la
eficacia clínica o cuando los estudios
de farmacodinamia fallan, es necesario
el diseño de estudios clínicos de
eficacia (donde se defina una variable
de resultado de relevancia clínica).
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10. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS DE
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
La eficacia de la proteína se incrementa como consecuencia de los siguientes mecanismos:
a) Retraso en el aclaramiento renal de la proteína que produce un incremento en la semi-vida de
eliminación y en el valor del área bajo la curva de niveles séricos. Este último parámetro refleja el
"periodo de exposición" y se relaciona, en ocasiones, con la eficacia en modelos PK-PD.
b) Mayor estabilidad frente a las enzimas responsables de la degradación de péptidos y proteínas,
frecuentemente como consecuencia del impedimento estérico.
c) Menores efectos adversos debido a que el PEG reduce significativamente la inmunogenicidad y
antigenicidad de las proteínas.
La conjugación con PEG ha sido aplicada también a oligonucleótidos y lípidos para aumentar su
solubilidad, estabilizar las moléculas, incrementar la permeabilidad o disminuir el aclaramiento
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11. RELACIÓN FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÁMICA
(PK/PD) DE ANTICUERPOS MONOCLONALES
• Se necesita una mejor comprensión del destino de estos mAb en el cuerpo y la identificación de
biomarcadores predictivos de PD o PK para identificar a los pacientes que probablemente
respondan y/o muestren efectos tóxicos y para optimizar su tratamiento, que son los principales
desafíos.
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• La PK de los mAbs difieren mucho en comparación con las moléculas pequeñas derivadas de la
química
• La relación PK/PD no se han descrito en gran medida para los mAbs en comparación con las
moléculas pequeñas.
• Las PK dependen de muchos parámetros que se pueden clasificar en tres categorías
principales:
1. sus propiedades fisicoquímicas,
2. su estructura química y su origen
3. características de reconocimiento y unión.

12. 1 . P K D E M A B S Y PROPIEDADES F I S I C O Q U Í M I C A S
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• La masa molar y la hidrofilia son los principales determinantes farmacocinéticos de los
fármacos para atravesar la membrana celular.
• Sin embargo, los mAb son moléculas grandes e hidrófilas (~150 kDa) y su paso requiere
una convención o unión a proteínas que permita su internalización.
• Del mismo modo, estas propiedades impulsan el paso a través de barreras fisiológicas
como la barrera gastrointestinal y la barrera hematoencefálica.
• Inestabilidad con los jugos digestivos, impiden que estas bioterapias se administren
por vía oral y limitan su absorción por tejidos subcutáneos o musculares.
• Por lo tanto, no existe una fase de absorción para estos principios activos, solo una
baja reabsorción que permite que algunas formas biofarmacéuticas se administren por
vía subcutánea o intramuscular.

13. 1 3
• La estructura primaria de una bioterapia
determina las propiedades fisicoquímicas
además otras propiedades que afectan la
fase de distribución de estas
macromoléculas.
• Esta estructura primaria también define el
tipo de inmunoglobulina (Ig) (es decir, IgG1,
IgG2, IgG3 o IgG4) y el origen de estos mAb
(es decir, murino o humano en su variante
quimérica o humanizada).
• La distribución también está determinada
por la presencia de receptores de unión [es
decir, el receptor del fragmento
cristalizable de IgG (FcgR) o el objetivo a
través del fragmento de unión al antígeno
(Fab).
• Las modificaciones de la estructura
primaria, como la glicosilación o la
pegilación, también afectan al catabolismo
de estas macromoléculas, que no son
metabolizadas como las moléculas
pequeñas por las enzimas de fase I y II de la
plataforma metabólica hepática.
2. PK de mAbs y estructura/origen

14. 1 4
• El aclaramiento no se consigue por
filtración glomerular, sino
principalmente por catabolismo
proteolítico a través de enzimas y por
unión a su diana o al FcgR
(receptores gamma Fc) en una célula
efectora responsable de su
internalización.
• Según el mecanismo de acción del
anticuerpo terapéutico, la respuesta
de la PD puede ser
1. la inhibición de la interacción
receptor-ligando tras la unión del
anticuerpo,
2. la regulación negativa del ligando
diana o
3. la modificación de las vías de
señalización celular.
• Por lo tanto, la eliminación de mAb
es saturable y específica, lo que lleva
a una PK no lineal a dosis bajas. A
dosis altas, el aclaramiento no
específico y no saturable conduce a
una farmacocinética lineal, lo que
justifica una dosis de carga..
• Se han sugerido varios parámetros
que afectan a las PK de los mAb:
peso corporal, sexo, nivel de
albúmina, inmunización, dianas
solubles circulantes y diana del
fármaco, cuya expresión es
correlacionado con la antigenicidad e
incluso con la masa tumoral cuando
hablamos de cáncer.
3. PK de mAb y características de reconocimiento y
unión

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• Cabe señalar que la población
de pacientes en los ensayos
clínicos se selecciona en
función de criterios
predefinidos en comparación
con una situación de la vida
real.
• Existe la posibilidad de que
algunos de los parámetros
con potencial para modificar
la farmacocinética de los
mAbs sean difíciles de
evaluar durante los ensayos
clínicos
• Todavía hoy existe
controversia de que la
disminución del aclaramiento
de mAb, es decir, una mayor
exposición plasmática, podría
ser la consecuencia más que
la causa de una mejor
respuesta a estos mAb
• Sin embargo, el desafío actual
es identificar a los que no
responden lo antes posible.
• El uso de la dosificación de
mAb para determinar el perfil
farmacocinético del paciente
y, en consecuencia, el perfil
de actividad de la
enfermedad, podría ser, por
tanto, un marcador predictivo
temprano para ayudar a los
médicos a optimizar la
estrategia a seguir, incluido el
ajuste de dosis, la
prolongación del intervalo de
dosis o incluso interrupción
del tratamiento.
3. PK de mAb y características de reconocimiento y
unión