PREFORMULACIÓN

2. CONCEPTO
El trabajo que abarca el conocimiento de
las características básicas tanto
biofarmacèuticas como fisicoquímicas
que van a influir en la elección y
desarrollo de la forma farmacéutica
final del medicamento se conoce como
estudios de PREFORMULACION.
CONCEPTO

3. Aspectos que afectan el desarrollo de un
medicamento:
CONSIDERACIONES
• Consideraciones previas famacodinamicas
• Características biofarmaceuticas
• Características fisicoquimicas y
farmacocinéticas.

4. CONSIDERACIONES
CONSIDERACIONES PREVIAS
Propiedades Farmacodinámicas
• Finalidad terapéutica
• Efectos tóxicos
• Reacciones adversas
• Dosis
• Características farmacocinéticas
• Frecuencia de administración
Características de los enfermos a los que se dirige:
• Aceptación y comodidad del medicamento
• Vía de administración
• Características biofarmacéuticas de la formulación

5. CONSIDERACIONES
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
• Biodisponibilidad
• Vía de administración
• Características biofarmacéuticas de la formulación
CARACTERISTICS FISICOQUÍMICAS Y FARMACOTÉCNICAS
• Cristalinidad y polimorfismo
• Punto de fusión
• Solubilidad
• Fluidez
• Estabilidad
• Compatibilidad

6. •Conocer las propiedades farmacológicas
del principio activo.
•Definir la forma farmacéutica de
acuerdo a la finalidad terapéutica.
Tomando en cuenta siempre al enfermo
al cual va destinado y la frecuencia de
su aplicación.
•Desde el punto de vista de la comodidad
del enfermo lo ideal es utilizar la vía de
administración oral.
CONSIDERACIONES PREVIAS EN EL DESARROLLO DEL
MEDICAMENTO

7. •Excepto en los casos de: Patologías de
la piel, problemas de biodisponibilidad
oral, casos de urgencia, perdida de la
conciencia o alteraciones digestivas; se
necesitaran utilizar otras vías
alternativas a la oral.
•Deben tenerse muy en cuenta las
características farmacocinéticas, puesto
que la absorción y eliminación pueden
influir en el tipo de formulación a
emplear.
CONSIDERACIONES PREVIAS EN EL DESARROLLO DEL
MEDICAMENTO

8. La Biofarmacia estudia las
características de liberación del p.a.
incluido en la formulación y su absorción
a través de membranas.
•Para alcanzar el efecto terapéutico
buscado es necesario que el p.a. llegue a
su lugar de acción
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

9. •La cantidad de p.a. y el tiempo que se
tarda en llegar y desaparecer del lugar
de acción condicionan la respuesta
farmacológica.
•Esta respuesta farmacológica depende
de las características fisicoquímicas del
fármaco y características
farmacotécnicas de la formulación.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

10. a) BIODISPONIBILIDAD
Se define como una medida de la
CANTIDAD y la VELOCIDAD con que un
p.a. llega a la sangre.
El objetivo de la Biofarmacia es
conseguir que la cantidad de
medicamento que entre en el organismo
produzca el máximo efecto terapéutico
para el enfermo.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

11. •Las concentraciones plasmáticas que se
obtienen con un p.a. después de su
administración se pueden representar de
forma gráfica según la relación entre
concentraciones plasmáticas a distintos
tiempos.
•En esta curva se aprecian dos fases:
ABSORCION y ELIMINACION.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

12. Curva de concentraciones plasmáticas a distintos
tiempos después de la administración oral.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
Fase eliminación
Fase absorción
Concentraciones
plasmáticas
(ug/mL)

13. Curva de concentraciones plasmáticas a distintos
tiempos después de la administración oral de dos
formulaciones
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

14. b) CARACTERISTICAS FISIOLOGICAS
DE LA VIA DE ADMINISTRACION
Cada vía de administración tiene
características FISIOLOGICAS
DISTINTAS que dan lugar a diferentes
condicionantes biofarmacéuticos a tener
presentes cuando se desarrolla una
forma farmacéutica.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

15. Dependiendo de la vía de administración
y con un adecuado desarrollo del
medicamento, se puede conseguir que la
biodisponibilidad varié entre una
absorción COMPLETA y RAPIDA o una
absorción LENTA Y PROLONGADA
durante largos periodos de tiempo.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

16. CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
Concentraciones plasmáticas obtenidas después de la
administración del mismo fármaco por V.O., I.M. e I.V.

17. c) FACTORES LIMITANTES DE LA
ABSORCION
La absorción de fármacos se suele
producir como consecuencia de los
siguientes procesos:
• DISGREGACION de la F.F. y
liberación del p.a.
• DISOLUCION del p.a. en el medio
acuoso fisiológico.
• ABSORCION a través de membrana y
paso a circulación sistémica.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

18. • En algunos fármacos con bajas
características de solubilidad en medio
acuoso, el factor limitante será la
disolución del p.a.
• En otros casos el limite puede ser el
proceso de absorción, caso de
productos muy lipídicos como las
vitaminas liposolubles que requieren la
presencia de sales biliares para la
formación de micelas y su posterior
absorción.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

19. PROCESOS IMPLICADOS EN LA ABSORCION
Suspensión de
partículas solidas
p.a. en f.f.
p.a. DISUELTO
p.a. en el organismo
ABSORCION
DISOLUCION
DISGREGACION
PASO A SANGRE
LIBERACION

20. Hace referencia a los estudios
destinados a conocer en profundidad la
sustancia activa, para obtener el
máximo de datos de interés galénico y
conocer las propiedades fisicoquímicas
del p.a. y en mezcla con determinados
disolventes, excipientes y materiales de
acondicionamiento.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

21. 1. DESCRIPCION DEL ESTADO FISICO
El primer paso en el conocimiento de una
sustancia podría ser la descripción de su
estado físico.
La mayoría de los fármacos utilizados en
la actualidad son SOLIDOS a
condiciones de temperatura y presión
ambientales.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

22. 2. MICROSCOPIA
Esta técnica suministra información
sobre la forma de las partículas si son
acidulares, laminares, de aspecto
rugoso, etc. Si son de aspecto cristalino
o amorfo.
El tamaño de partícula es un parámetro
que también se puede determinar por
esta técnica.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

23. 3. TAMAÑO DE PARTICULA
La disolución, la reactividad química y la
fluidez de una sustancia, así como la
homogeneidad de la formulación que la
contiene, dependen del tamaño, forma y
morfología de la superficie de las
partículas que constituyen dicha
sustancia activa.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

24. Técnicas de análisis granulométricas
empleadas: Microscopia óptica y la
tamización analítica.
Técnicas de análisis de superficie
especifica: Adsorción de gases.
4. CRISTALINIDAD Y POLIMORFISMO
El habito cristalino y la estructura
interna de una sustancia activa puede
afectar a alguna de sus características
como fluidez y estabilidad química.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

25. En la estructura interna de una
sustancia al estado solido se puede
diferencias dos posibilidades de
sustancia: cristalina y amorfa.
Sustancia cristalina: A lo largo de las 3
dimensiones espaciales se repiten la
disposición de sus átomos, moléculas o
iones.
Sustancia amorfa: No presenta este
ordenamiento de sus átomos, moléculas o
iones.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

26. Polimorfismo: Termino técnico utilizado
en Biología y Cristalografía para
describir el hecho de que un fenómeno
natural pueda tener lugar de dos o más
formas diferentes.
En cristalografía se refiere a materiales
cristalinos naturales o sintéticos. Si
una sustancia se presenta en 2 formas
cristalinas, a una temperatura dada,
solo una es estable y la otra es la forma
inestable o metaestable.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

27. Polimorfismo: Termino técnico utilizado
en Biología y Cristalografía para
describir el hecho de que un fenómeno
natural pueda tener lugar de dos o más
formas diferentes.
En cristalografía se refiere a materiales
cristalinos naturales o sintéticos. Si
una sustancia se presenta en 2 formas
cristalinas, a una temperatura dada,
solo una es estable y la otra es la forma
inestable o metaestable.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

28. La importancia que puede tener el que
un fármaco posea 2 o mas formas
cristalinas se de a que, al ser entidades
químicamente idénticas, pero físicamente
diferentes.
Así presentaran no solo diferente punto
de fusión, sino también diferente
densidad, capacidad para fluir,
disolución, etc. Por tanto incluido en una
f.f. puede provocar alteraciones
relativas a la biodisponibilidad.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

29. Las técnicas que nos ayudan a
diferenciar polimorfos son por ej.:
• Difracción de rayos X
• Espectroscopia IR
• Microscopia óptica y electrónica
• Calorimetría diferencial de barrido
• Termogravimetría
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

30. 5. PUNTO DE FUSION
Técnicas empleadas:
• Método del capilar
• Microscopia de platina caliente
• Calorimetría diferencial de barrido
6. SOLUBILIDAD
Uno de los estudios de mayor interés en
preformulación es el dedicado al
conocimiento de la disolución del
fármaco, etapa previa a su absorción.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

31. Se ha observado que los fármacos que
presentan baja solubilidad en fluidos
acuosos a menudo presentan una
absorción escasa o errática e influye en
sus niveles plasmáticos produciendo
variabilidad.
El polimorfismo, el grado de hidratación,
la cristalinidad, así como el que el
fármaco se presente como una u otra sal
son factores que condicionan su
solubilidad.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

32. Factores que intervienen en la
solubilidad de un fármaco:
a) Determinación del pKa.
En sustancias con carácter de acido o
base débil es muy importante la
determinación de su pKa, puesto que de
acuerdo al pH del medio en el que se
encuentra, este condicionara su grado
de ionización.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

33. En términos generales solo las Formas
No ionizadas son susceptibles de
absorción a través de membranas.
b) Influencia de la Temperatura
En la mayoría de los casos, la disolución
es un proceso endotérmico, por tanto al
aumentar la temperatura, aumentara el
parámetro solubilidad.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

34. Cuando se trata de un proceso
exotérmico que transcurre con
desprendimiento energético, un aumento
de temperatura supondría una
disminución en la solubilidad.
c) Perfil de solubilidad en función de pH:
El pH del medio condiciona la solubilidad
de solutos con carácter acido y básico
débil.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

35. d) Coeficiente de reparto:
Es una medida de la Lipofilia de u8n
compuesto. Se determina la solubilidad
de la sustancia activa en fase acuosa
(por lo general agua) y en la fase oleosa
(habitualmente octanol) mediante
contacto directo de las dos fases.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

36. Esta determinación es importante porque
al ser las membranas biológicas de
naturaleza lipídica, la capacidad que
tendrán las moléculas del fármaco para
atravesar membranas, y en consecuencia
absorberse, puede estar muy
relacionada con el valor del Coeficiente
de Reparto aceite/agua.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

37. e) Mecanismos de solubilización:
En el caso de sustancias que presenten
baja solubilidad en fluidos acuosos se
deben encontrar formas de incrementar
dicha solubilidad.
Una forma incrementar la solubilidad es
incorporar un cosolvente al sistema
acuoso ej.: Propilenglicol, etanol,
glicerina, dimetilacetamida,
polietilenglicol, etc. Formando mezclas
binarias o ternarias con el agua.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

38. Otra forma mejorar la solubilidad es
mediante la acomplejación.
Un complejo es una entidad que se
forma cuando 2 moléculas, como, por ej.
Un fármaco y un agente solubilizante
(ligando), se unen entre si por fuerzas
débiles tipo dipolo-dipolo o enlace de
hidrogeno.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

39. La incorporación a una formulación de un
agente Tensioactivo preferentemente de
carácter no iónico, puede mejorar la
solubilidad.
Así las micelas formadas pueden ocluir
en su interior parte de las moléculas del
soluto no hidrosoluble aumentando su
solubilidad en medios acuosos.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

40. f) Velocidad de disolución:
La disolución de un solido al estado
solido esta influenciada por diferentes
propiedades fisicoquímicas, como la
estructura cristalina, la forma y el
tamaño de las partículas, la solubilidad y
la humectabilidad de las partículas.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

41. Dentro de una misma sustancia con
idéntica forma y habito cristalino, el
tamaño de partícula es el factor que
condiciona el tiempo que tarda en
disolverse el solido.
Condiciones para realizar este ensayo:
• Tipo de recipiente
• Medio de disolución
• Temperatura
• Tipo de agitador
• Velocidad de agitación.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

42. 7. PROPIEDADES DE FLUJO
Las sustancias pulverulentas de interés
en la industria farmacéutica se pueden
subdividir en 2 grupos según sus
propiedades de flujo:
• Sustancias de flujo libre
• Sustancias cohesivas
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

43. Las propiedades de flujo de una
sustancia pulverulenta están afectadas
por los cambios de tamaño de partícula,
la densidad, la forma, las cargas
electrostáticas y la humedad absorbida,
factores que pueden producirse durante
la etapa de formulación o en el curso de
la fabricación.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

44. Parámetros relacionados con la fluidez
de una masa pulverulenta:
a) Densidad aparente:
La densidad aparente de un solido
depende fundamentalmente del método
de cristalización empleado en su
purificación y del grado de
pulverización.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

45. Cuando este valor no es adecuado, se
puede modificar a través de la
pulverización o mediante la incorporación
a la formulación de sustancias con
densidad bastante diferente a la del
p.a.
El valor numérico de la densidad
aparente tiene gran importancia sobre
todo en los siguientes casos:
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

46. • Cuando se va a dosificar una dosis
grande en capsulas o sobres.
• Cuando va a formar parte de una
formulación en la que es minoritaria y
su densidad es muy diferente de la
del resto de los componentes.
b) Angulo de reposo
Cuando una masa pulverulenta se deja
caer libremente, las partículas de solido
se agrupan formando un cono.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

47. El Angulo formado por la horizontal y la
generatriz del cono se denomina “ángulo
de reposo” y su valor numérico es
indicativo de la capacidad de fluir de la
masa pulverulenta.
Sustancias con ángulo < a 25º fluyen
libremente
Sustancias con ángulo > a 45º son
cohesivas en las que tiene que mejorar
su fluidez.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

48. c) Compresibilidad
Se reviere a la capacidad que tienen las
sustancias pulverulentas para
compactarse.
Es la relación que existe entre las
densidades aparentes de las masas sin
apelmazar y apelmazado.
Compresibilidad % = (daa-da/daa)100
La compresibilidad de una masa
pulverulenta valor esta en relación
inversa a su fluidez.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

49. 8. ESTABILIDAD
El p.a. es el objeto de los estudios de
estabilidad a nivel de reformulación.
Normalmente, las s características de
estabilidad de las sustancias auxiliares
empleadas en una formulación son
conocidas. Si no es así. Se procede de
la misma forma que con los p.a.
• Establecer las principales causas de
alteración o factores de inestabilidad
del p.a. (efecto de la luz, T°, H° O2
y pH del medio).
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

50. • Determinar las vías de degradación
(hidrolisis, oxidación, fotolisis) la
cinética a las que cursan (orden cero,
orden uno, etc.).
• Identificar o establecer la naturaleza
de los posibles productos de
degradación.
• Obtener información para el diseño de
estudios sucesivos.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

51. En la etapa de preformulación, la
determinación de las características de
estabilidad del principio activo supone:
1. Estudios de estabilidad del p.a. en
disolución.
2. Estudios de estabilidad de materias
primas al estado solido.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

52. 1. Estudios de estabilidad del p.a. en
disolución.
• En disolución actuosa.
• En disolventes de distinta naturaleza.
Estabilidad pH:
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA