La farmacogenética estudia cómo la variabilidad genética de un individuo afecta su respuesta a los medicamentos. Los polimorfismos genéticos pueden influir en la farmacocinética y farmacodinamia de los fármacos a través de enzimas, transportadores y receptores, lo que determina la eficacia y seguridad de los tratamientos. Identificar estas variantes genéticas permitirá desarrollar una nueva generación de medicamentos personalizados.

1. FARMACOGENETICA.
JHONATHAN N. CENTENO

2. Farmacogenetica.
• La farmacogenética es el estudio de la base
genética de las variaciones en las respuestas
farmacológicas.
•La farmacogenética es una disciplina biológica que
estudia el efecto de la variabilidad genetica de un
individuo en su respuesta a determinados
farmacos, mientras la farmacogenómica estudia las
bases moleculares y genéticas de las enfermedades
para desarrollar nuevas vías de tratamiento.

3. Farmacogenetica
La farmacogenética es uno de los principales
avances científicos que pretende determinar la
forma en que la constitución genética de cada
individuo influye en la respuesta a los fármacos.
Además, ofrece la posibilidad de desarrollar una
nueva generación de medicamentos,
optimizando su eficacia y seguridad, que van a
tener implicaciones importantes en la práctica
clínica.

4. Importancia de la farmacogenética en la
variabilidad de la respuesta farmacológica
La respuesta a los fármacos se considera un fenotipo
genético como resultado del ambiente.
La respuesta de cada persona a un medicamento
depende de la interrelación entre los factores
ambientales y los factores genéticos.
Los estudios en gemelos demuestran que el metabolismo
farmacológico es en gran parte hereditario, y la mayor
parte de las variaciones observadas en los índices
metabólicos para muchos fármacos tiene bases genéticas.

6. La antipirina ↔ pirazolona ↔ metabolismo y
CYP
La concordancia en la semivida de la antipirina
es mucho mayor entre los gemelos monocigotos
(idénticos) que en los gemelos dicigotos
(fraternos).

7. Aplicando este método con células
linfoblastoides, se demostró que la citotoxicidad
de los fármacos utilizados en la quimioterapia es
hereditaria, y se calcula que entre 20 y 70% de la
variabilidad en la sensibilidad al 5-fluorouracilo,
cisplatino, docetaxel y otros fármacos
antineoplásicos es hereditaria

8. TIPOS DE VARIANTES GENETICAS
Un polimorfismo es una variación de la
secuencia del DNA cuya frecuencia en el alelo es
de 1% o más en determinada población. Las
variaciones del fenotipo humano se han
vinculado con dos tipos principales de
variaciones de secuencias: polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP) e inserciones/deleciones

9. Mecanismo farmacogenetico que condicionan la
respuesta a los fármacos.

10. Polimorfismo

11. DIVERSIDAD ETNICA
La frecuencia de los polimorfismos.
Para cada etnia y raza coincide con el
aislamiento geográfico.
Estados Unidos han demostrado que los
estadounidenses de raza negra tienen el mayor
número de polimorfismos específicos de la
población en comparación con los
estadounidenses descendientes de europeos, de
mexicanos y de asiáticos.

12. Selección de polimorfismos
Variante genetica ↔ cambios biologicos ↔
fenotipo patologicos ↔ enfermedades
hereditarias producidas por el mismo gen ↔:
• fibrosis quistica
• drepanocitosis
• sindrome de criger-najar

13. MEDICIONES FARMACOGENÉTICAS
¿Cuáles son los rasgos farmacogenéticos y cómo
se miden?
Un rasgo farmacogenético es cualquier rasgo
medible o discernible
vinculado con un fármaco.

14. Rasgos:
•La actividad enzimática.
•La concentración de fármacos o metabolitos en
el plasma o la orina.
•La reducción farmacológica de la presión
arterial o los lípidos.
•Patrones de expresión génica inducida por un
fármaco.

15. MÉTODOS DEL GEN CANDIDATO Y DEL GENOMA
COMPLETO
Es importante seleccionar los polimorfismos que
tienen más probabilidades de estar vinculados con el
fenotipo de la respuesta farmacológica.
Dos categorías de polimorfismos:
•Los primeros son aquellos que no provocan alteraciones
funcionales de la proteína expresada.
•El segundo tipo de polimorfismo es el polimorfismo
causal, que produce directamente el fenotipo.

16. ESTUDIOS FUNCIONALES DE LOS POLIMORFISMOS
Uno de los primeros ejemplos farmacogenéticos
que se descubrió fue la deficiencia de
deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD),
rasgo monogénico ligado al cromosoma X que
origina anemia hemolítica grave después de que
las personas comen alubias o consumen
diversos fármacos, como antipalúdicos.

17. La gravedad de la deficiencia varía con el
individuo y depende de la variante de
aminoácido en la G6PD.
Glucosa-6-Fosfato + NADP+ ↔ 6-
fosfogluconolactona + NADPH

19. FENOTIPOS FARMACOGENÉTICOS
Los genes candidatos para las respuestas
terapéuticas y adversas se dividen en tres
categorías: farmacocinéticos, receptores/ de
acceso (destinatarios) y modificadores de la
enfermedad.

20. Farmacocinética: La variabilidad de la línea
germinativa en genes que codifican factores que
definen la farmacocinética de un medicamento, en
particular enzimas y transportadores, repercute en
la concentración del fármaco y, por lo tanto, es un
factor determinante de las respuestas
farmacológicas terapéuticas y adversas.
Múltiples enzimas y transportadores pueden
intervenir en la farmacocinética de un solo fármaco

21. CYP2D6 cataboliza↔ esparteína y debrisoquina
↔ respuestas exageradas en 5 a 10% de los
pacientes que recibieron tratamiento. Estas
respuestas exageradas constituyen rasgos
hereditarios.
Se ha demostrado que un gran número de
fármacos (entre 15 a 25% de los fármacos
utilizados) es sustrato de CYP2D6

27. Farmacogenética y destinos farmacológicos.
Los productos génicos que constituyen los
destinos directos de los fármacos tienen gran
importancia en la farmacogenética.
Las variantes altamente penetrantes con
consecuencias funcionales profundas en algunos
genes originan fenotipos patológicos que
confieren una presión selectiva negativa

28. la desactivación completa por mutaciones
puntuales raras en la metilentetrahidrofolato
reductasa (MTHFR, methylenetetrahydrofolate
reductase) causa retraso mental grave,
trastornos cardiovasculares y una vida corta.
La MTHFR reduce al 5,10-CH2 hasta formar 5-
CH3-tetrahidrofolato.

29. Enfermedades que modifican los polimorfismos
y respuestas a los fármacos: Algunos genes
tienen relación con las enfermedades
subyacentes, pero no interactúan directamente
con los fármacos administrados para su
tratamiento. Los polimorfismos modificadores
son importantes para el peligro naciente de
padecer ciertos problemas y eventos inducidos
por fármacos.

30. FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Pese a la investigación intensiva, la farmacogenética rara vez
se aplica en la práctica clínica. Existen tres tipos principales
de pruebas que se deben reunir para considerar que un
polimorfismo tiene importancia en la atención clínica:
• muestras de tejido de varios seres humanos vinculando al
polimorfismo con un rasgo.
• estudios funcionales preclínicos complementarios que
indiquen que probablemente el polimorfismo está ligado
al fenotipo.
• y varios estudios clínicos de fenotipo/genotipo que sirvan
de sustento.