BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA

1. ¡Bienvenidos!
[ Factores que influyen en la
absorción de medicamentos ]
Semana Nº 3
BIOFARMACIA Y
FARMACOCINÉTICA
Equipo Docente
EAP Farmacia y Bioquímica

2. Curso: Biofarmacia y Farmacocinética
3. Tema: Factores que influyen en la absorción de
medicamentos en el tracto gastrointestinal
Docente: Equipo Docente

3. Vía enteral de administración de
medicamentos
 La VÍA ORAL suele ser la forma preferida para la administración de
medicamentos, ya que es a la vez conveniente y económica.
 Los procesos fisiológicos normales del tracto gastrointestinal (TGI)
pueden ser afectados por la dieta, las hormonas, el sistema
nervioso autónomo, estados patológicos y diversos fármacos, entre
otros factores.
 Los medicamentos administrados por vía enteral serán afectados
por los mismos factores. Adicionalmente, las propiedades
fisicoquímicas y farmacológicas de la droga en sí también afectarán
a su propia absorción en el tubo digestivo. Lo anterior, sumado a la
posibilidad de pérdida de la dosis absorbida debido al metabolismo
pre-sistémico, dificulta la biodisponibilidad (BD) sistémica de los
fármacos administrados por vía oral (VO).

4. El TGI: consideraciones anatómicas y
fisiológicas
 Los principales procesos fisiológicos que ocurren a nivel
gastrointestinal (GI) son la secreción, digestión y absorción.
 La secreción incluye el transporte de fluidos, electrolitos,
péptidos y proteínas hacia el lumen de el tubo digestivo (ejm.
saliva, ácido estomacal, secreciones pancreáticas, etc.).
 La digestión es el desglose de los alimentos en estructuras
más pequeñas, como preparación para su absorción, es decir
para su ingreso desde el lumen GI hacia el resto del
organismo.

5. El TGI: consideraciones anatómicas y
fisiológicas
 Los fármacos administrados por VO pasan a través
de las diversas partes del tracto digestivo (cavidad
oral, faringe, esófago, estómago, intestino delgado e
intestino grueso, y los residuos no absorbidos
abandonan el cuerpo a través del esfínter anal.
 El tiempo de tránsito GI total puede variar de 0,4 a 5
días. Al igual que para los componentes de la dieta,
el sitio más importante para la absorción de
fármacos es el intestino delgado (puede existir
absorción en el colon o incluso en el estómago), y si
no llega completarse en dicha a región, la absorción
puede ser errática o incompleta.

6. ABSORCIÓN
 Es el paso del fármaco desde su lugar de administración al torrente
sanguíneo.
 La absorción sistémica de un fármaco depende de:
1. Propiedades fisicoquímicas del fármaco.
2. Forma farmacéutica (FF) que incide en la liberación del
IFA.
3. Las características anatomo-fisiológicas del lugar de
absorción.
4. Forma en que el medicamento es administrado.
 Todos los factores mencionados deberán considerarse
conjuntamente en las etapas de diseño y la evaluación
biofarmacéutica del medicamento.

7. Formas farmacéuticas
convencionales
Influyen manera directa en
la Liberación (L) y Absorción
(A) del ingrediente activo.
Influyen de manera
indirecta (mediante
regulación de la L y A) en el
resto de los procesos (D-M-
E).
Sistemas de liberación de
última generación
Permiten modificar de
manera directa la
disposición del ingrediente
activo.

8. La absorción de drogas en el TGI
 La absorción un fármaco puede producirse a través de
diferentes mecanismos (difusión pasiva, difusión facilitada,
transporte activo, endocitosis) dependiendo de las
características fisicoquímicas del fármaco, principalmente de
su balance hidrofilia/lipofilia y de su tamaño.
 Independientemente del mecanismo de entrada, el resultado
es el acceso del fármaco a los capilares sanguíneos (y
linfáticos, aunque en menor medida) en contacto con la
membrana basal de las células de la mucosa GI.

9. Procesos que pueden intervenir en el transporte
de un fármaco a través de una barrera biológica

10. DIFUSION PASIVA
 Mayoría de fármacos tienen un tamaño pequeño-
mediano.
 Ley de Fick: La velocidad será tanto mayor cuanto:
– Mayor sea el gradiente de concentración.
– Menor sea el tamaño de la molécula.
– Mayor sea su liposolubilidad.
 La liposolubilidad depende del grado de ionización:
– Forma ionizada no difunde a través de la membrana.
– Forma no ionizada difundirá hasta que se equilibre la
concentración a ambos lados de ella.

11.  La mayoría de los fármacos son electrólitos
débiles que están más o menos ionizados (pKa).
 Según la fórmula de Henderson-Hasselbach:
pH = pKa + log ([base]/[ácido])
Para ácidos:
pH = pKa + log ([ionizado]/[no ionizado])
Para bases:
pH = pKa + log ([no ionizado]/[ionizado])

12. TRANSPORTE ACTIVO
 Transporte de los fármacos contra un gradiente
electroquímico.
 Requiere consumo de energía procedente del
metabolismo celular (fuente de energía, como la
hidrólisis de ATP).
 El transporte de la molécula se asocia al de iones
(como H+ ó Na+).
 Se observa en el túbulo proximal renal, el tubo
digestivo, el tracto biliar, el paso del líquido
cefalorraquídeo (LCR) a la sangre y el paso de la
sangre a la saliva.

13. Condiciones para el TRANSPORTE ACTIVO:
 Debe ser saturable a una concentración que ocupe todos los
puntos de fijación de la proteína transportadora.
 Debe permitir la posibilidad de una inhibición competitiva con
sustancias afines.
 Puede ser inhibida por mecanismos o sustancias que interfieran
con:
– La producción de energía (cambios de temperatura, atmósfera
anaerobia o inhibidores metabólicos como el cianuro).
– Sustancias que interfieran con las proteínas transportadoras (la
uabaína inhibe la ATPasa de la bomba de Na+) y
– La carencia de sustancias necesarias para la síntesis o
funcionamiento de las proteínas transportadoras.

14. DIFUSION FACILITADA
 Utiliza una proteína transportadora (= transporte activo).
 El transporte se realiza a favor de un
gradiente de concentración.
 No se consume energía.
 Esta difusión puede saturarse e inhibirse
competitivamente, como sucede con el
transporte de glucosa en la membrana de
los hematíes.

15. TRANSCITOSIS
 Las macromoléculas se transportan mediante exocitosis o endocitosis.
 En la exocitosis, las vesículas intracelulares se fusionan con la
membrana expulsando su contenido al exterior.
 En la endocitosis se forma una
invaginación, pequeña en la pinocitosis y
grande en la fagocitosis, que engloba las
macromoléculas del exterior de la
membrana; estas invaginaciones se
rompen en el interior de la célula, formando
vesículas que contienen las
macromoléculas.

16. La absorción de drogas en el TGI
 Con excepción del transporte vesicular o endocitosis, el cual
admite el ingreso de material particulado no disuelto
(macromoléculas, nanopartículas), los mecanismos de transporte
requieren que, para ser absorbido, el fármaco se encuentre
previamente disuelto en los fluidos GI.
 La absorción dependerá de la solubilidad de los fármacos,
como así también de su capacidad de disolución si se
encontrarán como sólidos en la FF.
 Una vez en solución, será la permeabilidad de la membrana GI
a dicho fármaco la que limite el proceso de absorción.

17. La absorción de drogas en el TGI

18. La absorción de drogas en el TGI
 Si tanto la solubilidad la permeabilidad de un fármaco se logran
mejorar, el resultado es un aumento en la tasa y el grado de
absorción oral, es decir, de su BD.
 Sin embargo, la BD oral de medicamentos puede verse
influenciada por numerosos factores adicionales, tanto
fisiológicos como farmacotécnicos.

19. • Fundamentalmente su solubilidad acuosa, su constante de ionización, su capacidad de atravesar
por difusión las barreras biológicas que separan el sitio de administración de la sangre (que se
vincula a la hidrofobicidad y peso molecular del compuesto) y la capacidad para interactuar con
sistemas biológicos como enzimas y transportadores que la molécula de activo pueda
encontrarse durante el proceso de absorción.
Propiedades fisicoquímicas del fármaco
• El vehículo podría incluir componentes que favorezcan o regulen la absorción mediada por
mecanismos especializados. Por ejemplo, se ha reportado que distintos excipientes que
habitualmente forman parte de vehículos farmacéuticos poseen la capacidad de modular la
función de distintas bombas transportadoras.
Forma farmacéutica que incide en la liberación del PA
• Por ejemplo, nivel de expresión de portadores, pH, adaptaciones anatómicas que favorezcan la
absorción, características de las uniones expresadas entre dos células adyacentes.
Características anatomo-fisiológicas del lugar de absorción
• Por ejemplo, el grado y velocidad de la absorción de un PA entregado por VO dependerá de si el
medicamento ha sido o no administrado en la proximidad de una comida, de si ha sido
administrado con un abundante volumen de agua, etc. La absorción de un PA entregado por vía
transdérmica podrá verse modificada si se aplica calor o fricción en la zona de administración.
Vía de administración

20.  Estado amorfo o cristalino.
 Polimorfismo.
 Estado de solvatación.
 Características de ionización,
pKa.
 Coeficiente de partición
lípido/agua (Log P – Log D).
 Estado de sal, acido o base
libres.
 Estado de complejo, solución
solida o mezcla eutéctica.
 Difusividad.
 Inactivación antes de la
absorción.
 Selectividad en sitio de acción.
Características
del FÁRMACO
que influyen en
la
biodisponibilidad
de los
medicamentos

21.  Tipo de FF (sólida y líquida).
 Tamaño de partículas: área
superficial específica.
 Forma y geometría.
 Tipo y cantidad de excipientes.
 Tiempo de desintegración.
 Velocidad de disolución.
 Variables del proceso de
manufactura.
 Equipos empleados.
 Condiciones ambientales durante la
manufactura.
 Condiciones y duración del
almacenamiento.
Características
de la FORMA
FARMACÉUTICA
que influyen en la
biodisponibilidad
de los
medicamentos

24.  Características del líquido GI
– pH
– Tensión superficial
– Agentes complejantes
– Acción de bilis y mucus
 Otros factores en el tubo GI
– Vaciado gástrico
– Motilidad
– Interacción con alimentos
– Interacción con otros fármacos
– Ciclo enterohepático
 Sitio de absorción
– Área
– Permeabilidad
– Flujo de sangre
– Tipo de transporte
Factores
fisiológicos del
tubo GI que
influyen en la
biodisponibilidad
de los
medicamentos

25.  Factores genéticos.
 Estado de mala absorción.
 Función hepática.
 Factores hemodinámicos.
 Edad, sexo, estado nutricional,
peso.
 Modificaciones de factores
fisiológicos por estados de
enfermedad.
Características
del PACIENTE
que influyen en la
biodisponibilidad
de los
medicamentos

26.  Ingesta de líquido: tipo y cantidad para
tomar el medicamento y durante la fase
de absorción.
 Consumo de drogas sociales: café,
alcohol, tabaco.
 Contenido del estomago: calidad y
cantidad. Tipo y características de los
alimentos.
 Actividad y posición del cuerpo:
ambulatorio o en reposo. Lado sobre el
que se yace.
 Ejercicio físico.
 Factores cronobiológicos: ritmos
circadianos y estacionales.
 Stress psíquico.
Factores
EXTERNOS que
influyen en la
biodisponibilidad
de los
medicamentos

27. Review…

28. Absorption of Drugs
Mechanisms of absorption of drugs from the GI tract
Passive diffusion
– Driving force is concentration gradient across a membrane separating body components
– Drug moves from an area of high concentration to area of lower concentration
Facilitated diffusion
– Agents enter cell through specialized transmembrane carrier proteins
– These carrier proteins undergo conformational changes allowing passage of drugs
Active Transport
– When drug has structure similar to physiologic compound that moves across cell membrane
– Involves specific carrier proteins that span the membrane
– Is energy dependent and able to move drugs against a concentration gradient
Endocytosis and Exocytosis
– Used to transport drugs of very large size across cell membrane
Ex. Insulin and drugs made of large proteins

29. Absorption
 Once administered the drug must pass from administration site through
body membranes into systemic circulation
 Factors that impact absorption
• Drug factors- ionization, molecular weight, solubility (lipophilicity), and formulation
• Small, non-ionized lipophilic drugs permeate plasma membranes first
• Remember
– Small, non-ionized (uncharged) molecules are lipid soluble and readily cross cell membranes
– Large, ionized (charged) molecules are water-soluble and do not readily cross cell membranes
 Patient factors
• Depend on route
• Presence of food, stomach acidity, blood flow to GI tract, presence of GI infection (oral
meds), temperature (topical)

30. Factors Influencing Absorption
• Effects of pH on drug absorption
– Most drugs are weak acids or weak bases
– Acidic drugs in ionized form
– A drug passes through membranes more readily if it is uncharged
• Blood flow to the absorption site
– Ex. Intestines receive more blood flow than the stomach, so absorption from the
intestine is favored over the stomach
• Total surface available for absorption
– Again, the intestine with its microvilli has a surface area about 1000X’s that of the
stomach, making absorption of the drug across the intestine more efficient
• Contact time at the absorption site
• Expression of P-glycoprotein

31. P-glycoprotein
• Importance of membrane transport proteins in drug bioavailability,
elimination, and distribution is better understood
• Membrane transporters are protein molecules concerned with the active
transport of drugs across cell membranes
• P-glycoprotein is a transmembrane transporter protein responsible for
transporting various molecules- including drugs across cell membranes
• Expressed in tissues throughout the body (liver, kidneys, placenta,
intestines, brain capillaries)
• Involved in transportation of drugs from tissue to blood
• Pumps drugs out of cells, thus in areas of high expression of P-glycoprotein
drug absorption is reduced
• Associated with multidrug resistance

32. Barriers and Drugs Ability to Pass Through Them
Drug’s biological properties are a function of physiochemical parameters
• Solubility
• Lipophilicity
– The ability of a chemical compound to dissolve in fats and lipids
– Lipid soluble drugs have enhanced absorption because they pass through the lipid bilayer that makes up the cell membrane
• State of ionization
• Drugs exist in equilibrium between ionized and non-ionized forms, where the degree of ionization
depends in part on the pH of the surrounding area
• A non-ionized form of the drug that is lipid soluble and can diffuse across cell membranes, has
access to produce biological effect
• To reach site of action a drug may need to pass various barriers, including
skin, mucous membranes, GI tract etc.
• Drug absorption determined in part by ionization state of the drug and the pH of the surrounding
fluid

33. To review
• Most drugs are weak acids or bases that exist in either ionized or non-
ionized form
• Acidic drugs are in an non-ionized form that is lipid soluble or lipophilic-thus
they diffuse easily across the phospholipid cell membrane
• Basic drugs are in an ionized form and are water soluble or hydrophilic-thus
they can’t pass the cell membrane into the intracellular compartment easily
• pH of the GI also affects this process because the proportion of the drug that
is non-ionized or lipophilic depends on the pH of the environment
Stomach→acidic→ ↓pH→drugs that are acids are mostly in non-ionized forms in acidic environment
and weak acids such as ASA are readily absorbed in the stomach

34. ¡GRACIAS!