Este documento estudia la dependencia de la secuencia de péptidos de la regla C-terminal en la unión y activación del receptor neuropilina-1. Los autores realizaron simulaciones de dinámica molecular y ensayos de unión de péptidos para estudiar el papel de los residuos centrales de los péptidos C-terminal en la unión y activación del receptor. Sus resultados muestran que solo los análogos RPPR y RPRR forman una organización óptima alrededor del bucle III del receptor con baja energía potencial, m
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Estas diapositivas fueron descargadas y modificadas del sitio:
http://novella.mhhe.com/sites/000001171x/student_view0/diapositivas__version_pc_.html
que pertenecen al texto digital "Biología Celular y Molecular. Conceptos y experimentos, (2014) 7e. McGraw-Hill."
Fueron descargadas y modificadas por el docente que ha creado este contenido digital para ajustarlas al programa de Biología celular que se imparte en la licenciatura en medicina de la BUAP.
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Sistema autocatalítico para la edición génica mediante CRISPR/Cas9. Deleción ...Gonzalo Molpeceres García
Trabajo de Fin de Grado.
Autor: Gonzalo Molpeceres García
Título: Sistema autocatalítico para la edición génica mediante CRISPR/Cas9. Deleción de la proteína FASTK como modelo
Fecha de defensa: junio del 2017
Universidad: Rovira i Virgili (URV)
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1891 - Primera discusión semicientífica sobre Una Nave Espacial Propulsada po...Champs Elysee Roldan
La primera discusión semicientífica sobre una nave espacial propulsada por cohetes la realizó el alemán Hans Ganswindt, quien abordó los problemas de la propulsión no mediante la fuerza reactiva de los gases expulsados sino mediante la eyección de cartuchos de acero que contenían dinamita. Supuso que la explosión de una carga transferiría energía cinética a la pared de la nave espacial y la impulsaría en la dirección deseada. Supuso que múltiples explosiones proporcionarían suficiente velocidad para alcanzar la órbita y la velocidad de escape.
El 27 de mayo de 1891, pronunció un discurso público en la Filarmónica de Berlín, en el que introdujo su concepto de un vehículo galáctico(Weltenfahrzeug).
Ganswindt también exploró el uso de una estación espacial giratoria para contrarrestar la ingravidez y crear gravedad artificial.
1. Dependenciadesecuenciade péptidosdela regla C-end en la unión y la
activación de neuropilina-1 receptor.
1
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CIUDAD JUÁREZ
INSTITUTO DE INGENIERÍA Y TECNOLOGÍA
DEPARTAMENTO DE INGENIERÍA INDUSTRIAL Y MANUFACTURA
Dependencia de secuencia de péptidos de la regla C-end en la unión y la activación de
neuropilina-1 receptor.
INTEGRANTES:
DOCENTE:
Dra. Alejandra Flores Ortega.
Fecha. MesXX/diaXX/AñoXXXX
2. Dependenciadesecuenciade péptidosdela regla C-end en la unión y la
activación de neuropilina-1 receptor.
2
Tabla de contenido
Resumen................................................................................................................................... 3
Introducción.............................................................................................................................. 3
Métodos.................................................................................................................................... 7
Subtitulo. .............................................................................................................................. 7
Bibliografía............................................................................................................................... 7
3. Dependenciadesecuenciade péptidosdela regla C-end en la unión y la
activación de neuropilina-1 receptor.
3
Resumen
Abstracto
Neuropilin-1(NRP-1) esunreceptorde concentradorque juegaunpapel esencial enla
angiogénesisylapermeabilidadvascular.Essobre-expresaenlosnuevosvasossanguíneosque
crecenpor lascélulastumoralesyesun objetivoparatratamientosanti-tumorales.Lospéptidos
que exponenlasecuenciade consensoR/ K /XXR / K enel extremoC-terminal (reglaC-terminal o
péptidosCendR) se unenaNRP-1yse internalizanenlacélula.Se utilizóensayosde uniónde
péptidosde presentaciónde fagosyde dinámicamolecular(MD) simulacionesparaestudiarel
papel potencial de losresiduoscentralesde péptidos CendRenlauniónylaactivacióndel
receptorde NRP-1.La altaestabilidadde dominiocomplejoRPAR-receptorse derivade la
formaciónde unpatrón característico de tresenlacesde hidrógenoentre el péptidoC-terminal y
losresiduosenel NRP-1bucle III.Cualquiercambioenlaestructuradel péptidoque nopara
preservareste resultadotríadaenuncomplejomenosestable.Se realizóunestudiosistemático
de losmutantesRXXR,donde X= A / D / S / R / P, con el finde probar el efectode lasustituciónde
A o P enlas capacidadesde unión.Nuestrosresultados,tantoexperimentalesycomputacionales,
muestranque RRAR,rdar, RPDR,RPRR y RPPR soncapaces de unirse NRP-1.Sinembargo,sólolos
segmentosRPPRyRPRR formanunaorganizaciónóptimaalrededorbucle IIIconbajaenergía
potencial.Enotrosanálogos,laausenciade estasinteraccionesestabilizantessiempre resultaen
una mayorenergíapotencial de loscomplejos.Launiónde losanálogosRPARnogarantizala
activacióndel receptor;sólocomplejosestablesque se estabilizancorrectamenteatravésde
bucle IIIparecensercapaces de desencadenarNRP-1de activación.
Introducción
La comprensión de los detalles moleculares de asociaciones ligando-receptor es la clave
para el diseño de fármacos con alta actividad farmacológica y especificidad. Esto es
especialmente importante cuando los receptores específicos están vinculados a los tumores.
La entrega de medicamentosa neoplastict cuestiones enfrenta desafíos (Chen, 2010); uno
de ellos es la necesidad de especificidad (Ojima, 2008; Chari, 2008) y la internalización del
fármaco dentro de las células tumorales (Loomis et al., 2011). Durante la última década,
varios péptidos mensajeras que son capaces de apuntar los vasos tumorales se identificaron
utilizando en las pantallas de visualización de la biblioteca de fagos vivo Algunos péptidos
mensajeras no sólo se unen a los buques en el tejido diana, sino también extravasa te y se
extendió a través de los tejidos, e interiorizar en las células. En el estudio de tales péptidos,
descubrimos un motivo y del receptor de sistema de secuencia internalizacion penetrati-
tejido, lo que hemos llamado la regla C-end o CendR Los rasgos definitorios de péptidos
CendR son (i) R / K XXR motivo / reconocimiento K, (ii ) para la exposición C-terminal
del motivo para la actividad, (iii) la conversión de motivos CendR internos crípticos en, los
4. Dependenciadesecuenciade péptidosdela regla C-end en la unión y la
activación de neuropilina-1 receptor.
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C-terminales activos a través de la escisión proteolítica y (iv) la neuropilina-1 (NRP-1)
dependencia de la penetración en el tejido. El receptor CendR, NRP-1, es un receptor de
superficie celular ic pleiotrop con funciones esenciales en angiogenesis, la regulación de la
permeabilidad vascular y developmen t del sistema nervioso. NRP-1 sirve como co-
receptor para anumber de factores de crecimiento, incluyendo el factor de crecimiento
vascular endotelial (VEGF) .NRP-1-med aumento iated en ility permeab vascular es
desencadenada por la interacción del péptido CendR C-terminal de VEGF codificada por
exón 8 con el dominio B1 de NRP-1. Esta topología interacción se comparte con otros
ligandos de señalización de NRP-1, tales como semaforinas y TGF-beta. (Reginato et al.,
2011). Hemos demostrado que el R / K XXR / K motivo es interruptor celular y
penetración en el tejido aconditional que podría ser utilizado para atacar a las células
tumorales. Además, no es y necessar para acoplar acargo al péptido CendR para la
administración dirigida; el péptido libre induce la permeabilidad del tejido en el tumor y
permite fármaco aco-inyectada o de nanopartículas a extravasan y penetran en el
parénquima tumoral (Sugahara et al., 2010).
NRP es una proteína modular que se compone de complemento a dos dominios CUB de
unión, dos dominios de factor de coagulación un dominio MAM (meprina, A5, l, c1), una
sola región que abarca la membrana, y una cola citoplasmática corta (Vander Kooi et al.
2007).
A pesar del papel importante del complejo VEGF-NRP-1 en la angiogénesis tumoral y la
penetración celular, no se detalla en la información estructural omistic sobre el complejo
VEGF-A165-NRP-1 está disponible actualmente. La compleja estructura de NRP-1 b1 / b2
(en lo sucesivo llamado, Nb1b2) con tuftsina ha sido resuelto (Vander Kooi et al., 2007).
La tuftsina presenta una secuencia muy similar a la C-terminal de VEGF-A165 (DKPRR),
y compite in vitro con VEGF para la unión a NRP-1 (von Wronski et al., 2006). Por lo
tanto, complejo de NRP-1-tuftsina es probable que represente una plantilla estructural para
la aclaración de los detalles moleculares implicados en la unión de péptidos CendR a NRP-
1. Utilizando el tructure cristal Nb1b2-tuftsina, recientemente hemos modelado la
organización molecular del complejo del péptido prototípico CendR, RPAR (Teesalu et al.,
2009), con NRP-1 (Haspel et al., 2011).
Basándose en los modos de unión, a través de una red de interacciones que se agrupan
principalmente en torno a segmentos de receptor llamado interacción bucles (Fig. 1a), se
obtuvo el modelo molecular afeasible en que RPAR mantuvo la mayor parte de las
interacciones que caracterizan la red se ha mencionado anteriormente (Fig tuftsina. 1b ).
Dos características relevantes se infiere de la estructura cristalina, y se conservan en el
modelo RPAR: la primera fue la importante función de acomodar todos los grupos
cargados de la C-terminal de Arg en la cavidad del receptor. El grupo guanidinio de la
cadena lateral Arg se estabiliza mediante la formación de un puente salino con Asp-320 de
5. Dependenciadesecuenciade péptidosdela regla C-end en la unión y la
activación de neuropilina-1 receptor.
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NRP-1, mientras que los átomos de oxígeno carboxilato de C-terminal Arg interactúan
simultáneamente con las cadenas laterales de Ser-346 y Thr-349 (andTyr -353, en el caso
de tuftsina) de NRP-1 (Fig. 1b). La segunda característica común es la formación de un
enlace de hidrógeno entre la columna vertebral de la segunda residuo (cabonyl de oxígeno
del grupo amida) y la cadena lateral de Tyr 297 en NRP-1 (1b Fig.). Nuestros resultados
demostraron que el complejo RPAR-NRP-1 es extremadamente estable y que nuestro
enfoque basado en el patrón de interacción tuftsina explica la alta afinidad del receptor de
NRP-1 a péptidos que siguieron a la regla extremo C-.
En un trabajo anterior, con el fin de la pantalla de modificación durante péptidos CendR
que podrían aumentar su resistencia frente a la degradación proteolítica, desarrollamos
estamos producido modelo funcional de las interacciones de bolsillo NRP-1 de unión con
los ligandos peptídicos. Sobre la base de este modelo, hemos propuesto modificaciones
químicas potenciales en RPAR para mejorar su utilidad farmacológica (Haspel et al., 2011).
La misma estrategia se puede utilizar para explorar nuevas características relacionadas con
CendR interacción con NRP-1 basado en la estabilidad relativa y la topología de los lazos
de los receptores que interactúan.
Aquí, tratamos de comprender los determinantes moleculares que regulan la asociación de
péptidos CendR con NRP-1 dominios de unión utilizando dos enfoques complementarios.
Se presenta una descripción mejorada del sitio de unión del receptor. Se combina con
ensayos experimentales con el fin de racionalizar el papel de las posiciones centrales de los
péptidos CendR en la unión strength.In ambos enfoques, la mutación de forma sistemática
las dos posiciones centrales del péptido RPAR y evaluamos la fuerza ligando-
receptorinteraction, al intentar correlacionar las observaciones experimentales con las
topologías de interacción modelado para los nuevos péptidos unidos a NRP-1. Se generaron
dos series de mutantes RXXR, en sustitución de las posiciones 2 o 3 independientemente
por aminoácidos con propiedades químicas diferentes, donde X = A / D / S / R / P, con el
fin de probar el efecto de la sustitución de Ao Pby neutral, cargado, o aminoácidos
hidrófilos. Los ensayos experimentales muestran que no sea el tipo RPAR salvaje, que fue
el péptido con la fuerte unión al receptor de NRP-1, sólo RRAR, RPDR, RPRR y RPPR
mostró unión significativa receptor. Estos resultados son principalmente de acuerdo con
nuestros simulaciones, que, además, muestran que sólo los mutantes que presentaban
aspecific topología de la interacción, basado en el papel específico desempeñado por las
interacciones de estabilización con el lazo de unión III, permitió la formación de complejos
estables, lo que podría estar relacionado con la activación del receptor.
6. Dependenciadesecuenciade péptidosdela regla C-end en la unión y la
activación de neuropilina-1 receptor.
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Los péptidos tumorales Penetrante.
Introducción.
Un problema importante en la terapia sistémica es que sólo una pequeña proporción de
fármaco administrado alcanza su sitio de destino previsto (s). Suministro selectivo del
fármaco al tejido diana puede aliviar este problema. Basados en afinidad orientación física
(synaphic, pathotrophic, o focalización activo) hace uso de marcadores moleculares que se
expresan específicamente en el objetivo, y en el cuerpo no en otra parte, para llevar a cabo
la orientación selectiva de los fármacos administrados sistémicamente ( 1 ). El resultado
deseado de la focalización synaphic es similar a la aplicación tópica: aumento de la
acumulación local y menor concentración sistémica de la carga útil terapéutica.
Esfuerzos dirigidos Synaphic han dado lugar a una mejor prestación medicamento contra el
cáncer, pero este enfoque resuelve parcialmente el problema de la entrega selectiva. La
entrega de una carga útil a una molécula expresada específicamente en la superficie de las
células vasculares en el tejido diana puede ser eficaz porque la vasculatura es fácilmente
disponible para las sondas de transmisión sanguínea. Por lo tanto, compuestos de
perturbación anti-angiogénicos y vasculares pueden beneficiarse de este enfoque. De hecho,
muchos de estos compuestos diana inherentemente el endotelio vascular. Un ejemplo obvio
es anticuerpos que bloquean los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular
[VEGF-R, ( 2 )]. Estos receptores se expresan generalmente en niveles elevados en la
vasculatura del tumor. De ahí que el anticuerpo (u otro ligando VEGFR) tiene más sitios en
los vasos del tumor que en otros lugares de unión y podrían llevar selectivamente una carga
útil allí. Menos conocido es que muchas de las proteínas naturales y diseñados anti-
angiogénico secuestrar las proteínas plasmáticas de unión a integrina (fibronectina,
vitronectina, fibrinógeno) para atacar selectivamente a los vasos tumorales angiogénicos.
Las proteínas anti-angiogénicos para el que esto se ha demostrado incluyen angiostatina,
endostatina, anginex, y anastellin ( 3 ). Sin embargo, además de los vasos del tumor, es
deseable también dirigirse a las células tumorales (y células del estroma) dentro del tumor.
Mientras que la entrega de un fármaco a los vasos del tumor puede mejorar la eficacia del
fármaco, el fármaco todavía tiene que extravasación y penetrar en el tejido extravascular
del tumor para llegar a las células tumorales. La tecnología se revisan en este artículo se
proporciona una solución al problema de la penetración del tumor. También puede ayudar a
tratar con otro problema, menos apreciado de la entrega synaphic: que el número de
receptores disponibles en un tumor es probable que sea demasiado bajo para la entrega de
cantidades suficientes de un medicamento carga útil.
7. Dependenciadesecuenciade péptidosdela regla C-end en la unión y la
activación de neuropilina-1 receptor.
7
Métodos
Subtitulo.
Resultados y Discusiones
DIBUJOS
Pie de Dibujo.
GRAFICAS
Pie de Grafica
Bibliografía
FloresOrtega,A. Preferenciasconformacionales.