1. -1205230-91842200<br /> GENÉTICA Y <br /> DESARROLLO <br /> DENTAL<br />2806065194945MARLY BLANCO CASTELBLANCO00MARLY BLANCO CASTELBLANCO<br />TABLA DE CONTENIDO<br />Introducción <br />Desarrollo de los dientes<br />Genética molecular del desarrollo dental<br />Anomalias del desarrollo<br />INTRODUCCIÓN<br />El desarrollo del diente se ha dividido a distintas fases: de iniciación, morfogénesis, diferenciación y erupción. El estomodeo o boca primitiva está cubierto por un tejido primitivo que se ubica sobre un tejido conectivo embrionario al que, debido a su origen en la cresta neural se lo llama ectomesénquima. El ectomesénquima contribuye a la formación de odontoblastos, dentina, pulpa dental, cemento y el hueso alveolar que rodea. Las células mesenquimales inducidas siguen migrando hacia los arcos faríngeos, donde junto con las células del mesodermo paraxial, forman los tejidos conectivos. Ese ectomesénquima particularmente localizado dentro de los arcos faríngeos y debajo del ectodermo oral, sufre procesos de inducción epitelio/mesenquimal que inicia la formación de los dientes. Esta determina en el diente su iniciación, la determinación del patrón coronal del diente, el inicio de la formación dentinal, la anatomía de la unión dentogingival y la expresión estructural diferencial del epitelio oral. 3<br />El estricto control genético del desarrollo del diente asegura que todos tenemos una dentición similar en los dientes anteriores y posteriores, de las distintas formas y los tiempos de erupción. Sin embargo, a pesar de esta similitud, todas las denticiones son únicos y parte de esta individualidad se crea por la variación y caracterización de factores genéticos. Algunas mutaciones encontradas en genes claves para el desarrollo de la dentición, como los que codifican a los factores de transcripción MSX1, PAX9 y PITX2, la proteína de señalización EDA y su receptor EDAR.<br />Alteraciones de estos genes incluyen variación en tamaño y forma de los dientes, pero sobre todo los patrones de las coronas molares. Las características más sobresalientes implican alteraciones en el número de dientes, insuficiencia del desarrollo de uno o más dientes, dientes con agenesia o hipodoncia,( es una de las anomalías más comunes en el hombre), y dependiendo de su gravedad y localización puede ser de importancia clínica o estética.<br /> Los estudios que están en curso podrían derivar en nuevas clasificaciones que relacionen los fenotipos observados con el defecto genético subyacente. De esta manera, se posibilitaría un diagnóstico previo a la aparición del defecto somático, que técnicas como la terapia génica o la ingeniería de tejidos y órganos, podrían llegar a solucionar.<br />El propósito de este trabajo es motivar al ortodoncista en el estudio del desarrollo y genética dental, e identificar los diferentes procesos y genes involucrados; así como conocer los avances genéticos y la aplicabilidad clínica de estas investigaciones.<br />DESARROLLO DE LOS DIENTES <br />BANDA EPITELIAL PRIMARIA<br />En el día 37, se forma una banda continua de epitelio que cubre la boca, por la fusión de placas separadas de un epitelio engrosado. Estas bandas de epitelio tienen una forma de herradura y corresponden a la posición de los futuros arcos dentarios en los presuntivos maxilares superior e inferior. Esta banda de epitelio llamada banda epitelial primaria, origina rápidamente dos subdivisiones: (2)<br />Lámina vestibular<br />Lámina dentaria<br /> LÁMINA VESTIBULAR:<br />La lámina vestibular se prolifera dentro del ectomesénquima y da como resultado el vestíbulo. Sus células se agrandan rápidamente y degeneran para formar una hendidura que se convierte en el surco vestibular entre el carrillo y la zona dentaria.(2)<br /> LÁMINA DENTARIA:<br />El desarrollo de los distintos dientes se inicia cuando las plácodas epiteliales se forman en la lámina dental. En ratón, la plácodas aparecen por primera vez en el molar e incisivo regiones en E11.5-12. 1(3)<br />Dentro de la lámina dental, una actividad proliferativa, intensa y localizada da origen a la formación de una serie de crecimientos epiteliales dentro del ectomesénquima en los sitios correspondientes a las posiciones de los futuros dientes deciduales. Desde este momento el desarrollo de los dientes se realiza en tres etapas: (2)<br />Estadio de brote<br /> Estadio de casquete <br />Estadio de campana<br /> ESTADIO DE BROTE:<br />Representado por el primer crecimiento epitelial que se hace dentro del ectomesénquima de los maxilares.<br />Las células subyacentes del ectomesénquima se hallan estrechamente empaquetadas por debajo del epitelio de revestimiento y alrededor del brote epitelial. (2)<br /> ESTADIO DE CASQUETE (PROLIFERACIÓN):<br />A medida que el brote epitelial sigue proliferando en el ectomesénquima, la densidad celular parece aumentar en la zona inmediatamente adyacente al crecimiento epitelial. Este proceso se llama la “condensación” del ectomesénquima. Parece que la condensación resulta de un agrupamiento local de células incapaces de producir sustancia extracelular y de separarse las unas de las otras. En este período ya es posible identificar todos los elementos formativos del diente y sus tejidos de sostén. (2)<br />La condensación epitelial, que superficialmente semeja un casquete colocado sobre una esfera de ectomesénquima condensado, recibe el nombre de órgano dental. (2)<br />Órgano dental: tiene como funciones la formación del esmalte, determinar la forma de la corona, iniciar la formación de la dentina, y establecer la unión dentogingival. (2)<br />ESTADIO DE CAMPANA:<br />Ocurren cambios llamados histodiferenciación y morfodiferenciación. A través de estos cambios las células ubicadas en el centro del órgano del esmalte sintetizan y segregan un mucopolisacárido ácido que atraen agua dentro del órgano dental.<br />Las células de la periferia del órgano dental forman el epitelio dental externo, y las que bordean la papila forman el epitelio dental interno. (2)<br />23539454572000<br />Estadio de campana<br />El mesénquima delimita la papila dental, y el mesénquima exterior rodea la papila y los loops cervicales del folículo dental (saco dental). El epitelio basal se divide en epitelio interno (de cara a la papila) y el epitelio externo del esmalte (frente al folículo dental), mientras que el estrato intermedio se forma entre el epitelio interno del esmalte y el epitelio suelto del retículo estrellado. (1)<br />En conjunto con el proceso de morfogénesis, la diferenciación de los tejidos duros que forman las células comienza en las puntas de las cúspides del futuro diente y se extiende a la dirección cervical. Las células mesenquimales migran hacia la membrana basal alargada, polarizada y terminalmente se diferencian en odontoblastos empezando a producir predentina matriz. El sótano la membrana se digiere y las células epiteliales se diferencian en ameloblastos que también se polarizan y empezar a secretar la matriz del esmalte. Mientras que la capa espesa predentina se retira, dejando detrás procesos llamados túbulos dentinarios, y el gatillo mineralización de la predentina para formar la dentina. En la maduración del esmalte, la matriz orgánica es procesada por la digestión y la mineralización simultánea. La diferenciación de los tejidos duros. (1)<br />45783522034500377571018478500<br />La mineralización dental se encuentra formando la mitad de la corona de los incisivos centrales, un cuarto coronal de los incisivos laterales, un cuarto de corona de canino, inicio de las cúspides de primero y segundo molares temporales.<br /> La morfogénesis de los dientes se acompaña de la osteogénesis alveolar en los alrededores mesénquima y el folículo dental y seguido de la inervación y vascularización de la pulpa dental.<br />GENÉTICA MOLECULAR DEL DESARROLLO DENTAL<br />INICIACIÓN <br />La lámina dental define la futura región donde será desarrollado el futuro germen dental y subsecuentemente las plácodas dentales individuales son iniciadas específicamente a lo largo de la lámina. Como se ha descrito, la capacidad instructiva inicial para el desarrollo dental reside en el epitelio. Sin embargo, es evidente que las señales del epitelio y mesénquima son necesarias para el desarrollo de la plácoda del diente.<br />Las posiciones de los dientes se definen por la interacción antagónica de FGF y BMP, tal vez bajo la organización de control de la frontera ectodérmica-endodérmico. Pitx2 es necesaria para la restricción de la expresión Fgf8 epiteliales de la lámina, así como para el desarrollo de los dientes más allá de la etapa plácoda. En el hombre, los defectos en el gen PITX2 causan agenesia dental en el síndrome de Rieger. <br />En el mesénquima, PAX9 es localizado en el futuro diente formando posición en el E9.5 (molares) E 10 (incisivo) en ratones. Como se muestra mediante la inactivación de Fgf8 en el epitelio o el uso de un antagonista de la señalización FGF en cultivo de tejidos, las primeras expresiones de Pax9 así como varios otros genes del factor de transcripción en el mesénquima dependen de la señalización FGF del epitelio, pero se vuelve independiente de FGFs antes de la formación de la plácodas dentales y la observación de cambio de potencial odontogénico del mesénquima. <br /> <br />La señalización de EDA puede ser importante como mediador de los efectos de Wnts para activar Shh y antagonizar BMP. Las mutaciones en los genes EDA, EDAR y EDARADD en los humanos causa ligada al cromosoma X y genera displasia autosómica, displasia ectodérmica anhidrótica (EDA) que se caracteriza por el pelo escaso, falta de desarrollo de la glándula sudorípara, agenesia del diente y la reducción de tamaño de los dientes (microdoncia) (revisado por Mikkola y Thesleff , 2003). <br />Por varias razones, la señalización de Wnt ha sido un fuerte candidato para un iniciador de la plácoda ectodérmica. Varios ligandos Wnt se expresan en los tejidos dentales.<br />Sobreexpresión Forzada de Lef1 en ectodermo causa diente supernumerarios, en la gemación del epitelio oral. <br />3737610952500514355715000<br />Imagen radiográfica de una mandíbula de 18 semanas de v.i.u. donde se observa el inicio de la formación de las criptas y tabiques óseos, señal que los dientes están en formación, pero aún no mineralizados. La sínfisis mandibular está en proceso de formación.<br />232791017716500<br />INICIACIÓN<br />9182108890000<br />MORFOGÉNESIS<br />92773522415500<br />En la etapa de brote inicial, un grupo de células llamadas nudo del esmalte primario, proliferan y en la etapa de brote tardío dejan de proliferar y luego son eliminadas por apoptosis. El nudo del esmalte se aparta significativamente del epitelio que rodea a causa de su expresión génica. Expresa varios factores de transcripción y numerosas moléculas de señalización, así como inhibidores de la señalización con un horario específico de la apariencia, lo que tiene potencial de actuar como un centro de señalización que orquesta el desarrollo de los tejidos circundantes.<br /> El nudo del esmalte primario es aparentemente inducido y mantenido por las señales que provienen desde el mesénquima subyacente. Por otro lado, la formación del nudo principal parece ser un requisito previo para el avance del desarrollo del diente a la etapa de casquete. Esto es sugerido por varios genes mutados en el ratón (MSX1, Pax9, Runx2, Lef1, FGFR2IIIb, BMPR1A) en el que se detuvo el desarrollo del diente en la fase de brote, al parecer debido a un error de la formación o la función de los nudos del esmalte primario. En genes mutados Pax9 MSX1, y Runx2, el mesénquima no se activa la señalización en el epitelio y para inducir o mantener el nudo del esmalte. En el gen mutado Lef1 mutantes, el epitelio no activa la expresión de FGF4, lo que conduce a una deficiencia en el crecimiento de los loops cervicales y de señalización con el mesénquima. Shh es expresada por el nudo del esmalte inducida por la proliferación en el epitelio, probablemente mediante la inducción de señales mesenquimales, y FGF, tanto en el epitelio y el mesénquima . Por lo tanto, el nudo del esmalte tiene un potencial para orientar la formación de circuitos epiteliales cervicales y la papila dental.<br />En las fases morfogenéticas el mesénquima dental es capaz de instruir el desarrollo de los dientes y también en un epitelio heterólogo, así como para determinar el tipo de diente. El epitelio instruye el mesénquima dental para decidir dónde y cómo inducirá los nudos secundarios. <br />Barx1 podría ser capaz de mediar el efecto de los gradientes epiteliales de expresión Bmp4 y Fgf8 de la especificación del tipo de diente.<br /> Por otra parte, los gradientes deben ser capaces de crear tres especificaciones distintas, es decir, uno por cada clase de dientes, por ejemplo, durante el desarrollo de los dientes humanos, conducen a patrones similares en el maxilar y la mandíbula a pesar de que estos se forman por la fusión de los procesos faciales de una manera diferente.<br />ANOMALÍAS DEL DESARROLLO:<br />El desarrollo de un individuo desde un huevo fertilizado a un adulto es un proceso altamente regulado requiriendo coordinación de la organogénesis, morfogénesis y diferenciación. Desviaciones desde el desarrollo normal pueden llevar a anomalías de estructura y función las cuales cuando están presentes al momento del nacimiento pueden ser visibles o escondidas, son llamados defectos del nacimiento. (1)<br />Las anomalías congénitas o del desarrollo pueden ser causadas por factores externos, como agentes teratogénicos radiación, infecciones virales, hipertemia o fuerzas mecánicas. (1)<br />Los síndromes pueden resultar de una larga escala de alteraciones cromosómicas como la deleción, traslocación, o número anormal de cromosomas lo cual afecta la función de los genes. Aunque los síndromes y anomalías y muchas otras alteraciones genéticas puedan ser causadas por defectos en un solo gen. (1)<br />El desarrollo de anomalías en los dientes:<br />El desarrollo de anomalías de los dientes incluyen desviaciones en el número de dientes, agenesias o supernumerarios, anormalidades de tamaño y forma como falla en la erupción, erupción temprana y erupción tardía, malposiciones, también defectos de los tejidos dentarios. (1)<br />La amelogénesis imperfecta es una falla de la formación normal del esmalte y son el resultado de defectos en los genes estructurales del esmalte o en proteasas o genes reguladores, la dentinogénesis imperfecta y la displasia dentinal que afectan la deposición y mineralización se conoce que es causado por defectos en los genes que codifican los componentes estructurales de la matriz de dentina, colágeno I y sialoproteínas dentinales. (1)<br /> Dientes supernumerarios: se desarrollan de 2.5 a 3.5 en individuos sanos, pueden tener morfología normal o anormal, más común en maxilar, se da principalmente en región de incisivos, llamados mesiodientes. (1)<br />El desarrollo de dientes supernumerarios es observado en algunos síndromes como displasia cleidocraneal y síndrome de Gardner. Defectos genéticos en Runx2 son responsables de la displasia cleidocraneal y defectos en genes APC (6). Estudios en ratones muestran que la función de Runx2 son importantes para el desarrollo del hueso y que la expresión de algunos Runx2 es importante para el desarrollo del diente. En humanos la reducción en la dosis de Runx2 puede causar dientes supernumerarios. (1)<br /> Agenesia dental: es una falla en el desarrollo normal de los 20 dientes deciduos y 32 permanentes. La aplasia y agenesia dental han sido usadas para describir el diente perdido durante el desarrollo. En la literatura el término Anodoncia ha sido usado para describir la agenesia dental de todos los dientes. Hipodoncia, para describir la agenesia de un número de dientes y oligodoncia, para describir agenesia de más de seis dientes excluyendo terceros molares. (1),(5)<br />En estudios de casos de agenesia severa (oligodoncia), se encontraron mutaciones en los genes MSX1, PAX9 y AXIN2. (1)<br />La agenesia dental a menudo se encuentra asociada a otras anomalías dentales como reducción en el tamaño y morfología del diente, retraso del desarrollo, anomalías radiculares, hipoplasias del esmalte. (1)<br />Reducción del tamaño y morfología del diente: se define como microdoncia a la disminución del tamaño de los dientes y se asocia con defectos en los genes MSX1, PAX9. (1)<br />Retraso del desarrollo y erupción: el desarrollo de los dientes permanentes posteriores está asociado con agenesia de tercer molar. (1)<br />Anormalidades radiculares: se conocen dos tipos: raíz corta y taurodoncia (variación de la forma por furca desplazada o muy cerca al ápice). (1)<br />Las anormalidades radiculares se atribuyen a defectos en el epitelio, más específicamente a la función de la vaina epitelial de Hertwig´s. (1)<br />El taurodontismo está asociado con defectos en el gen Homeobox DLX3. Las raíces cortas son causadas por defecto del colágeno I y DSP/DPP. (1), (6)<br />Posiciones anormales del diente: posiciones ectópicas. (1)<br />Defectos del esmalte: la hipoplasia del esmalte es producida por un defecto en el epitelio o un defecto en la señalización entre las capas de tejido. (1)<br />Fallas en el desarrollo dental y defectos en el esmalte se dan por mutaciones en los genes MSX2 Y PAX9 y una interrupción en la señalización del epitelio.<br />Determinados polimorfismos intragénicos de agenesia dental están asociados con algunos tipos de genes como MSX1, PAX9, AXIN2, TGFA, IRFG y FGFRI. (1)<br />Los síndromes que incluyen displasia ectodérmica y síndromes con hendiduras orales revelan vías genéticas comunes para el desarrollo del diente y órganos ectodérmicos así como los dientes y las estructuras craneofaciales. (1)<br />Los fenotipos asociados con estas mutaciones apoya la conclusiones descritas: defectos en MSX1son característicamente asociados con agenesia de los segundos premolares y terceros molares (la frecuencia de agenesia de más del 80%), mientras que los defectos en PAX9 afectan con más fuerza todos los molares permanentes (a excepción de primer molar inferior, la frecuencia de agenesia de más de 80%). Chista et al, 2006), dimensiones reducidas, las raíces acortado y formas simplificadas son comunes en asociación con los defectos de MSX1 y PAX9. (1)<br />Una de las principales conclusiones de los resultados presentados en esta tesis es que los defectos en PAX9 MSX1 y ejercen su efecto a través haploinsuficiencia. Reducción de la cantidad de proteína funcional MSX1 o PAX9 en el diente que forman las células y puede provocar una agenesia dental severa y selectiva. Otra de las conclusiones, con base en el análisis de los fenotipos asociados con los defectos conocidos en estos genes, es que los fenotipos asociados con los defectos en MSX1y las asociadas con los defectos en PAX9 son diferentes. A pesar de las similitudes, hay diferencias claras con la frecuencia de agenesia de los dientes específicos. (1)<br />