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Bio molecular

Este documento proporciona una introducción a los conceptos fundamentales de la biología molecular, incluyendo la célula, los ácidos nucleicos (ADN y ARN), las proteínas, el dogma central de la biología molecular y el plegamiento de proteínas. Explica que la biología molecular estudia la vida a nivel molecular y cómo interactúan los sistemas celulares. Además, describe las diferencias entre procariotas y eucariotas, el papel del ADN y ARN como portadores de la información genética, y cómo se regula la

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Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Biología Molecular  Es el estudio de la vida a un nivel molecular.  Concierne principalmente al entendimiento de las interacciones de los diferentes sistemas de la célula, lo que incluye muchísimas relaciones, entre ellas las del ADN con el ARN, la síntesis de proteínas, el metabolismo, y el cómo todas esas interacciones son reguladas para conseguir un afinado funcionamiento de la célula.  Pretende fijarse con preferencia en el comportamiento biológico de las macromoléculas (ADN, ARN, enzimas, hormonas, etc.) dentro de la célula y explicar las funciones biológicas del ser vivo por estas propiedades a nivel molecular.
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Célula Unidad de Vida Procariotas Vs. Eucariotas “Es launidadvivamás pequeñacapaz decrecimiento autónomo yreproducción, así como deutilizarsustancias alimenticias químicamentediferentes desí misma".  Todos los sistemas biológicos tienen una serie de características comunes:  capacidad de reproducción;  capacidad de absorber sustancias nutritivas y metabolizarlas para obtener energía y desarrollarse;  capacidad de expulsar los productos de desecho;  capacidad de respuesta a los estímulos del medio externo;  capacidad de mutación.
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Célula (cont.) Unidad de Vida Procariotas Vs. Eucariotas  Todas las células vivas son fundamentalmente semejantes.  Constituidas por el protoplasma  Del griego 'protos' -primario- y 'plasma' -formación-.  Complejo orgánico compuesto básicamente de proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y polisacáridos.  Debido a esto, es aceptado que todas las células descienden de algún antepasado común, de una célula primordial.  Rodeadas por membranas limitantes y algunas por paredes celulares.  Poseen un núcleo o sustancia nucle ar e q uivale nte .
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Unidad de Vida Procariotas Vs. Eucariotas Se clasifica a los seres vivos en dos grandes grupos:  Procariota (del griego pro = pre vio a y karyon = núcle o )  Célula sin núcleo celular diferenciado (su ADN no se encuentra rodeado por membranas).  Primeras formas de vida sobre la tierra (aparecieron hace 3500 millones de años).  Básicamente, organismos unicelulares (x ej: bacterias).  Eucariota (del griego eu = ve rdade ro y karyon = núcle o )  Poseen un núcleo verdadero rodeado por membranas.  Es típicamente mayor y estructuralmente más compleja que la procariota.  Estos incluyen algas, protozoos, hongos, plantas superiores y animales. Procariotas Vs. Eucariotas
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Procariotas Vs. Eucariotas (cont.) Unidad de Vida Procariotas Vs. Eucariotas
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Acidos nucleicos Todas las células contienen la información necesaria para realizar distintas reacciones químicas mediante las cuales las células crecen, obtienen energía y sintetizan sus componentes.  Esta información está almacenada en el material genético.  Puede copiarse con exactitud para transmitir dicha información a las células hijas.  Estas instrucciones pueden ser modificadas levemente.  Variaciones individuales: un individuo no es exactamente igual a otro de su misma especie (distinto color de ojos, piel, etc.).  En conclusión, el material genético es suficientemente maleable como para hacer posible la evolución.  La información genética o genoma, está contenida en unas moléculas llamadas ácidos nucléicos. Existen dos tipos de ácidos nucléicos:  el ADN, que guarda la información genética en todos los organismos celulares, y  el ARN, que es necesario para que se exprese la información contenida en el ADN. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Acidos nucleicos ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ADN – Acido desoxirribonucléico  Provee el código genético que determina todas las características individuales de las personas.  En este código las unidades básicas de información son llamadas bases (ó desoxiribonucleótidos) y son Adenina (A), Guanina (G), Citosina (C) y Timidina (T).  Estas bases se unen siempre de manera complementaria en la hebra de ADN  A siempre une con T, y C siempre une con G.  La combinación de una base con su complementaria se la conoce como par de bases.  Está ubicado en el núcleo o espacio nuclear de las células.  Suele encontrarse en un estado laxo o “relajado” llamado cromatina. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas El Gen  Es una secuencia determinada de bases (fragmento de ADN) que contiene toda la información necesaria para producir una pro te ína.  Es la unidad mínima que se puede heredar, o sea, que puede ser tomada de uno de los progenitores para formar el nuevo individuo. Si las caracte rísticas he re dable s (co m o e l aspe cto de la cara) las de sco m po ne m o s e n o tras subcaracte rísticas (co lo r de lo s o jo s, co lo r de l pe lo , te z), cuando ya no po dam o s dividir m ás e sas caracte rísticas de fo rm a q ue sig an sie ndo he re dable s, dire m o s q ue e sa caracte rística e s de bida a un g e n.  El Gen tiene básicamente dos funciones: 1. reproducirse a sí mismo, e 2. indicar el modo de construcción y comportamiento de un nuevo ser vivo completo. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas El Gen  A g ro sso m o do , podemos dividir el gen en 5 regiones:  una promotora: estimula o inhibe la expresión del gen,  una de iniciación,  una codificante (e xó n): parte que se expresará,  una no codificante (intró n): no llegará a expresarse, y  una de terminación. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Regulación de la expresión Ya vimos que en el ADN (o los Ge ne s) se encuentra la información para la construcción y comportamiento de un nuevo ser vivo completo. Pero si además sabemos que todas las células de nuestro cuerpo poseen el mismo material genético, ¿cómo es que cada célula expresa cosas diferentes? ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico En forma resumida, podemos decir que cada parte de nuestro cuerpo posee factores que estimulan el desarrollo de las características de lo que deben ser e inhiben aquellas que no se correspondan.
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Los Cromosomas  Su número es constante para toda especie: el ser humano tiene 22 pares autosómicos y 1 par sexual, o sea, 46 cromosomas por célula (con excepción de las sexuales). ¿Qué son los cromosomas?  Teóricamente, son los portadores de los factores de la herencia o genes.  Físicamente, son pequeños cuerpos en forma de bastoncillos en que se organiza la cromatina del núcleo celular durante las divisiones celulares. ¿Cuál es su función?  Comprimir la información necesaria para la construcción de un ser vivo completo. Pero, ¿porqué comprimirla?  La longitud del ADN de cada célula humana es de aproximadamente 2 metros. Si se sumara la longitud del ADN de todas las células de una so la persona se podría rodear la circunferencia terrestre 500,000 veces. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Compactación del ADN en un Cromosoma ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Integración de conceptos del ADN ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ARN – Acido ribonucleico  Es un intermediario para la expresión de la información contenida en el ADN.  En este código las unidades básicas de información son también llamadas bases (ó ribonucleótidos) y son Adenina (A), Guanina (G), Citosina (C) y Uracilo (U), este último equivalente a la base Timina en el ADN.  El ácido ribonucleico se forma por la polimerización de ribonucleótidos. En general los ribonucleótidos se unen entre sí, formando una cadena simple.  La cadena simple de ARN puede plegarse y presentar regiones con bases apareadas, de este modo se forman estructuras secundarias del ARN, que tienen muchas veces importancia funcional, como por ejemplo en los ARNt (ARN de transferencia). ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ARN – Acido ribonucleico(cont.) Se conocen tres tipos principales de ARN:  ARN mensajero (ARNm)  ARN de transferencia (ARNt)  ARN ribosomal (ARNr)  No entra en el alcance de la exposición. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ARN mensajero (ARNm)  Consiste en una molécula lineal de ribonucleótidos (monocatenaria).  Su secuencia de bases es complementaria a una porción de la secuencia de bases del ADN.  Las instrucciones residen en tripletes de bases a las que llamaremos codones.  Son los ARN más largos y pueden tener entre 1000 y 10000 nucleótidos. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ARN de transferencia (ARNt)  Es el más pequeño de todos, tiene aproximadamente 75 bases en su cadena.  Se pliega adquiriendo lo que se conoce con forma de hoja de trébol plegada. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Qué son las proteínas?  Son las macromoléculas más abundantes en las células y constituyen alrededor del 50% de su peso seco.  Grupo de compuestos que mayor cantidad de funciones desempeñan en los seres vivos, prácticamente no existe proceso biológico en el que no participe por lo menos una proteína.  Dentro de las células se las encuentra en formas muy variadas: como constituyente de las membranas biológicas, como catalizadores de reacciones metabólicas (enzimas), interactuando con los ácidos nucleicos (histonas) o con neurotransmisores y hormonas (receptores), etc. ¿Qué son las proteínas? ¿Qué hacen las proteínas? ¿Qué son los aminoácidos? Clasificación de aminoácidos
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Qué hacen las proteínas?  Algunos ejemplos de lo que las proteínas hacen:  La enizma alco ho l de hidro g e nasa transforma el alcohol proveniente de cerveza/vino/licor en una forma no tóxica que el cuerpo utiliza para comida.  La he m o g lo bina transporta oxígeno en nuestra sangre.  La fibrina forma una costra ó “cascarita” para proteger los cortes mientras curan.  La insulina regula la cantidad de azúcar en sangre y es utilizada para tratar la diabetes.  Las proteínas están presentes en todas las cosas vivas, inclusive en plantas, bacterias y virus. Algunos organismos tienen proteínas que les brindan sus características especiales:  El fo to siste m a Ies una colección de proteínas en las plantas que capturan la luz solar para poder realizar el proceso de fotosíntesis.  La lucife rasa cataliza la reacción química que hace que la luciérnaga brille.  La he m o ag lutinina ayuda al virus influe nza (de la gripe) a invadir nuestras células. ¿Qué son las proteínas? ¿Qué hacen las proteínas? ¿Qué son los aminoácidos? Clasificación de aminoácidos
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Qué son los aminoácidos?  Son la unidad estructural básica de las proteínas.  Dos aminoácidos se combinan para forman un dipéptido. Si se une un tercer aminoácido se forma un tripéptido y así, sucesivamente, para formar un polipéptido.  Cuando las cadenas polipeptídicas superan los 40 aminoácidos se denominan proteínas.  Existen cientos de aminoácidos diferentes, pero sólo 20 son necesarios para poder formar las proteínas.  La proteína humana más grande conocida es Titina, que mide 34.350 aminoácidos. ¿Qué son las proteínas? ¿Qué hacen las proteínas? ¿Qué son los aminoácidos? Clasificación de aminoácidos  Estructura general: un carbono central unido a un grupo carboxilo (rojo en la figura), a un grupo amino (verde), a un hidrógeno (en negro) y a una cadena lateral (azul).  La diversidad de la cadena lateral caracteriza a cada aminoácido.
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Clasificación de aminoácidos Existen muchas formas de clasificar los aminoácidos; las dos formas que se presentan a continuación son las más comunes.  Según su obtención  Esenciales: son aquellos aminoácidos que necesitan ser ingeridos por el cuerpo para obtenerlos.  No esenciales.  Según las propiedades de su cadena lateral  Neutros polares, polares o hidrófilos.  Neutros no polares, apolares o hidrófobos.  Con carga negativa, o ácidos.  Con carga positiva, o básicos.  Aromáticos. ¿Qué son las proteínas? ¿Qué hacen las proteínas? ¿Qué son los aminoácidos? Clasificación de aminoácidos
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas  P: ¿Cómo logra la naturaleza expresar en los organismos la información contenida en el ADN? La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen Finalmente, y dicho técnicamente, llegamos al dogma central de la Biología Molecular: ¿Cómo hace una molécula de ADN para codificaruna proteína? R: A través de las Proteínas.  P: ¿Cómo se obtienen entonces las proteínas a partir del ADN? R: Con la ayuda del ARN y a través de los procesos de transcripción y traducción. Dogma Central de la Biología Molecular
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Transcripción  Es el proceso de transferencia de información de ADN en ARNm.  Ocurre entre dos alfabetos simples: el de ADN y el de ARN.  Se realiza en el núcleo (eucariotas) o e spacio nucle ar (procariotas).  Se realiza a partir de la hebra molde de ADN (la 3’-5’).  El ARNm resultante es de cadena simple, a diferencia de la doble hélice formada por el ADN. La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Traducción  Es el proceso mediante el cual se forman las proteínas a partir de los aminoácidos codificados por el ARNm.  Ocurre en el citoplasma (básicamente, fuera del núcleo).  Se da en 4 pasos*: 1. Activación. 2. Iniciación de la síntesis. 3. Elongación de la cadena polipeptídica. 4. Terminación de la síntesis. La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen * Analogía simple con la construcción de un edificio: 1)obtener los materiales, 2)preparar los cimientos, 3)agregar pisos, y 4)Terminar (je! :D)
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen Pero, si existen 20 aminoácidos diferentes, ¿cómo se identifican si sólo se tienen 4 bases distintas?  Con 1 posición, 4 bases, se podrían obtener 4 aminoácidos. (No sirve, demasiado poco…)  Con 2 posiciones, 4*4 combinaciones de bases, se podrían obtener 16 aminoácidos. (Sigue sin alcanzar)  Con 3 posiciones, 4*4*4 combinaciones de bases, se podrían obtener 64 aminoácidos. (¡Bingo!)
El Código Genético El código genético es el conjunto de reglas por las que la información codificada en el material genético (secuencias de ADN o ARN) se traduce en proteínas (secuencias de aminoácidos) en las células vivas.  Define la relación entre secuencias de tres bases, llamadas codones, y aminoácidos.  Un codón se corresponde con un aminoácido específico.  La secuencia del material genético se compone de cuatro bases nitrogenadas distintas, que tienen una función equivalente a letras en el código genético: A, T, C y G en el ADN y A, U, C y G en el ARN.  Debido a esto, el número de codones posibles es 64.  61 de ellos codifican aminoácidos (siendo además uno de ellos el codón de inicio, AUG)  los tres restantes son sitios de parada (e stop): UAA, UAG, UGA.  La secuencia de codones determina la secuencia aminoacídica de una proteína en concreto, que tendrá una estructura y una función específicas. Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen
 Universalidad  El código genético es compartido por todos los organismos conocidos, incluyendo virus y orgánulos (aunque pueden aparecer pequeñas diferencias).  Este hecho indica que el código genético ha tenido un origen único en todos los seres vivos conocidos.  Continuidad  Ningún codón codifica más de un aminoácido: de no ser así, conllevaría problemas considerables para la síntesis de proteínas específicas para cada gen.  No presenta solapamiento: los tripletes se hallan dispuesto de manera lineal y continua.  Su lectura se hace en un solo sentido (5' - 3'), desde el codón de iniciación hasta el codón de parada.  Degeneración  Que 61 codones codifiquen nada más que 20 aminoácidos hace del código genético que sea redundante, lo que se denomina como código degenerado. Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen El Código Genético: características
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen El Código Genético: tabla estándar
Secuencia de ADN ATG Secuencia de un triplete en ADN Secuencia de ARN AUG Codón en ARNm Secuencia aminoacídica MET Aminoácido en proteína Transcripción Traducción Una analogía del Dogma llevada a la informática, más precisamente a un programa de computadora: Secuencia de ADN Código Fuente Secuencia de ARN Código precompilado Secuencia aminoacídica Ejecutable Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen Resumiendo…
¡La estructura especifica la función de la proteína! Por ejemplo, una proteína que quiebre la glucosa de manera tal que la célula pueda utilizar la energía almacenada en el azúcar tendría una forma que reconociese a la glucosa y se le adhiriese (como llave y cerradura) y aminoácidos químicamente reactivos que reaccionen con la misma y la quiebren para liberar la energía. Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura protéica Ejemplos ¿Porqué es la forma tan importante?
 A pesar de que las proteínas sean simplemente una cadena de aminoácidos, no les gusta mantenerse en una línea estirada.  La proteína se pliega hasta formar un globo compacto, pero mientras lo va haciendo:  deja algunos aminoácidos cerca del centro del mismo, y otros hacia fuera; y  mantiene algunos pares de aminoácidos bien cerca y otros bien separados.  Cada tipo de proteína se pliega en una muy forma específica, y es siempre la misma.  La mayoría de proteínas se pliegan por su cuenta, aunque algunas necesitan alguna ayuda extra para plegarse en la forma correcta.  La forma única de una proteína particular es el estado más Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura proteica Ejemplos ¿Qué forma adoptará una proteína?
La estructura de las proteínas puede jerarquizarse en una serie de niveles, interdependientes. Estos niveles corresponden a: 1. Estructura primaria, que corresponde a la secuencia de aminoácidos. 2. Estructura secundaria, que provoca la aparición de motivos estructurales. 3. Estructura terciaria, que define la estructura de las proteínas compuestas por un sólo polipéptido. 4. Estructura cuaternaria, si interviene más de un polipéptido. Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura proteica Ejemplos La estructura proteica
Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura proteica Ejemplos Algunos ejemplos… La he m o g lo bina es una proteína tetramérica, que sirve como un buen ejemplo de proteína con estructura cuaternaria.
Representación de la estructura proteica a tres niveles: arriba, el primario, compuesto por los aminoácidos; en el centro, el secundario, definido por las estructuras en alfa hélice, beta lámina y semejantes; y abajo el terciario, que detalla todos los aspectos volumétricos. Dominio de unión a calcio de calm o ldulina ; las esferas azules representan al metal. Algunos ejemplos… Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura proteica Ejemplos
ElPro ble m a de lPle g ado de Pro te ínas El problemadel Plegado deProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definicióndel problema Motivación del enfoque computacional En la actualidad, la co nfo rm ació n de una proteína, es decir, la estructura final de la misma en el espacio tridimensional, es comúnmente estudiada a través de técnicas tales como la espectroscopia por resonancia magnética nuclear (RMN) y la cristalografía con rayos X, las cuales son costosas en términos de equipos, procesamiento y tiempo. Adicionalmente, el uso de estas técnicas requiere de procesos previos de aislamiento, purificación y cristalización de la proteína a estudiarse.
ElPro ble m a de lPle g ado de Pro te ínas El problemadel Plegado deProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definicióndel problema Motivación del enfoque computacional Dada la complejidad y el costo de los factores antes mencionados la predicción automática de dicha conformación a partir de la secuencia de aminoácidos que componen la proteína es uno de los problemas mas prominentes de la bio lo g ía co m putacio nal. Sin embargo, a pesar de lo atractivo del problema, de su importancia práctica y del considerable progreso alcanzado en las técnicas utilizadas hasta el momento, el rendimiento de los mas avanzados métodos computacionales probados a la fecha sigue siendo considerado insuficie nte .
El problemadel Plegado deProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definición del problema Motivacióndel enfoquecomputacional La dificultad de la resolución de este problema de predicción tiene su origen en dos factores principales, a saber: 1)El problema fundamental de, dada una estructura candidata, tener un mecanismo adecuado de medición de la calidad de dicha estructura, es decir, del nivel energético de la misma. Este pro ble m a ne ce sita se r re sue lto po r la bio q uím ica a partir de le studio y m o de lado de lo s pro ce so s re ale s de ple g ado pro te ico .
El problemadel Plegado deProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definición del problema Motivacióndel enfoquecomputacional 1) El problema fundamental de, dada una estructura candidata, tener un mecanismo adecuado de medición de la calidad de dicha estructura, es decir, del nivel energético de la misma. 2) Dada dicha medición, el problema de determinar las estructuras óptimas o cercanas a la óptima para una secuencia de aminoácidos. Este pro ble m a e s una fue nte rica e inte re sante de pro ble m as co m putacio nale s para o ptim iz ació n g lo baly lo cal.
El problemadel Plegado deProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definición del problema Motivacióndel enfoquecomputacional Con el fin de lograr la se paració n entre estos dos aspe cto s básico s , el problema de la optimización es frecuentemente estudiado a partir de m o de lo s sim plificado s del problema original.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historiadel modelo Sustento biológico Modelo HP Modelo 2D HP  Los trabajos estudiados se enfocan en el modelo Hidrofóbico-Polar en 2 dimensiones (2D HP por sus siglas en inglés), un modelo extremadamente sim ple pero e xte nsam e nte utilizado para el estudio de enfoques algorítmicos al problema de la predicción de estructura proteica.  Aún con este modelo simplificado, encontrar plegamientos óptimos es computacionalmente difícil tanto para la versión en 2 dimensiones como para su variante en 3 dimensiones (técnicamente hablando, es un problema NP-Hard tanto para el modelo original como para muchas de las variaciones del mismo. Berger & Leighton. 1998. N. Krasnogor et al. 1999).  Debido a lo anterior los métodos de optimización heurísticos se perfilan como algunos de los mas promisorios enfoques para atacar el problema.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historiadel modelo Sustento biológico Modelos HP y 2D HP  El m o de lo HP fue propuesto originalmente por Dill (1985) y desarrollado luego por Lau & Dill (1989) llevándolo estos a su planteamiento actual.  En el trabajo de estos últimos se incorpora el modelado de las moléculas como cadenas cortas de aminoácidos en un re tículo cuadrado de dos dimensiones (2D HP PFP).
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HP y 2D HP  El modelo se basa en el enfoque te rm o dinám ico al problema de la predicción de la estructura terciaria de las proteínas y asume que las mismas buscan al ple g arse m inim iz ar la cantidad de e ne rg ía utilizada por el sistema llegando a un estado estable llamado e stado nativo .  Mas aún, es generalmente aceptado por la comunidad científica especializada -co n base e n lo s re sultado s e m pírico s o bte nido s- que todas las proteínas naturales tienen un estado nativo único . Esta hipótesis es conocida como la Hipó te sis Te rm o dinám ica o el Do g m a de Anfinse n.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HP y 2D HP  En particular, el modelo HP encuentra sustento biológico adicional en resultados bien conocidos sobre el importante rol de los aminoácidos hidrofóbicos y polares en la estructura proteica final ya que la inte racció n hidro fó bica es la fue rz a im pulso ra del plegado de proteínas y la hidro fo bicidad de los aminoácidos la principalfue rza para el desarrollo de la conformación nativa de pequeñas proteínas globulares (Richards, 1977. Lau & Dill, 1989).
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  En el modelo HP, cada uno de los 20 aminoácidos es clasificado como Hidro fó bico (H) o Po lar (P) en base a sus características moleculares fundamentales.  Basados en esta clasificación, cada se cue ncia de am ino ácido s prim aria de una proteína (la cual puede ser representada originalmente como una cadena de caracteres de un alfabe to de 20 letras -una por cada aminoácido-) es abstraida a una secuencia de residuos hidro fó bico s o po lare s, es decir, a una cadena, de la misma longitud que la original, pero con un alfabe to re ducido a solo 2 letras (H y P, dependiendo de la clasificación del aminoácido).
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP Eje m plo : Esta conformación en particular representa a la secuencia: HPHPPHHPHPPHPHHPPHPH. Los cuadrados ne g ro s representan aminoácidos hidrofóbicos y los blanco s simbolizan aminoácidos polares.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP Eje m plo : El cuadrado negro indicado como con el Núm e ro 1 corresponde al elemento s1 de la secuencia.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  Cabe mencionar que uno de los enfoques más comunes para la predicción de estructuras proteicas es el de modelar la e ne rg ía libre de un aminoácido dado dependiendo de su conformación y a partir de allí encontrar conformaciones de m inim ice n dicha energía.  En el modelo HP, basados en la motivación biológica antes descrita, la energía de una conformación está definida como el número de contactos to po ló g ico s entre aminoácidos hidrofóbicos que no son vecinos en la secuencia dada.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  En el caso de la figura, las líneas co ntinuas representan el camino seguido por la secuencia original y las líneas punte adas representan los co ntacto s H-H necesarios para el cálculo de energía según el método antes mencionado.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  En el caso de la figura, las líneas co ntinuas representan el camino seguido por la secuencia original y las líneas punte adas representan los co ntacto s H-H necesarios para el cálculo de energía según el método antes mencionado.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  En el caso de la figura, las líneas co ntinuas representan el camino seguido por la secuencia original y las líneas punte adas representan los co ntacto s H-H necesarios para el cálculo de energía según el método antes mencionado. En la conformación del ejemplo la energía tendría un valor de -9, la cual se sabe que es óptima para la secuencia utilizada
 Dada una secuencia de aminoácidos s = s1s2s3.., encontrar una conformación de minimice la energía de s, es decir, encontrar c* tal que E(c*) = min{E(c) | c e C} , donde C(s) es el conjunto de todas las conformaciones válidas de s. El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  Más específicamente, una conformación c con e xactam e nte de tales co ntacto s H-H tiene una energía libre )1()( −⋅= ncE n c nssss ...21= s *c { }CccEcE ∈= |)(min*)( s)(sC  El problema de 2D HP PFP puede ser de finido entonces mas formalmente de la siguiente manera:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  El Ant Co lo ny O ptim iz atio n (ACO por sus siglas en inglés) es un enfoque basado en poblaciones para resolver problemas de optimización combinatoria inspirado en la naturaleza exploradora de las colonias de hormigas.  El enfoque subyacente del ACO es el de un proceso iterativo en el cual una población de agentes simples (“hormigas”) construye repetidamente posibles soluciones a los problemas abordados.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Este proceso de construcción está probabilísticamente guiado tanto por info rm ació n he urística de la instancia dada del problema como por una m e m o ria co m partida que contiene la experiencia recolectada por las hormigas en iteraciones previas (“rastro de fe ro m o na ”).
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  En el trabajo estudiado (A. Shmygelska et al. 2002) se analiza un algoritmo ACO para resolver el problema de Plegamiento de Proteínas usando el modelo 2D HP.  Cabe mencionar que dicho trabajo fue seleccionado como el mejor trabajo presentado durante elANTS 20 0 2: Fro m Ant Co lo nie s to ArtificialAnts 3rd Inte rnatio nalWo rksho p o n Ant Alg o rithm s – e lm ás im po rtante talle r inte rnacio nal de dicado a aplicacio ne s de ACO - re alizado e n Bruse las, Bé lg ica, e n Se ptie m bre de l20 0 2  Seguidamente se analizan mejoras posteriores (por los mismos autores en 2003 y 2005) aplicadas a dicho algoritmo y se comparan los mismos con las mejores soluciones algorítmicas conocidas en la actualidad para el mismo problema o ligeras variaciones del mismo.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  En el trabajo se usan instancias del problema utilizadas por implementaciones anteriores (usando otros métodos) según muestra la siguiente tabla:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos Las hormigas del algoritmo construyen co nfo rm acio ne s candidatas por medio del algoritmo ACO para una secuencia HP de proteínas dada y luego aplica búsq ue da lo calpara lograr mejores resultados.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Las co nfo rm acio ne s candidatas son representadas por medio de m o tivo s de e structura lo cal(o direcciones de plegado relativas) straig ht (S), le ft (L) y rig ht (R) los cuales indican, para cada aminoácido, su posición siguiente en el retículo 2D con relación a su predecesor directo tal como se muestra en la figura siguiente:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Ya que las conformaciones son invariante s co n re spe cto a las ro tacio ne s, la posición de los primeros 2 aminoácidos de la secuencia pueden ser fijados en cualesquiera dos lugares adyacentes del retículo sin pérdida de generalidad.  A partir de esta observación, se representan las conformaciones candidatas para una secuencia proteica de longitud n por una secuencia de motivos de estructura locales de longitud n-2.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Por ejemplo, a la secuencia usada anteriormente (HPHPPHHPHPPHPHHPPHPH), correspondería la secuencia de motivos LSLLRRLRLLSLRRLLSL según se puede apreciar en la siguiente figura:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  En la fase de construcción del algoritmo, cada hormiga determina de manera aleatoria un punto de inicio dentro de la secuencia proteica.  Esto se hace eligiendo una posición de la secuencia entre 1 y n-1 de acuerdo a una distribució n ale ato ria unifo rm e y asignando arbitrariamente al correspondiente aminoácido (H o P) y a su sucesor directo dos posiciones vecinas dentro del retículo 2D.  A partir de este punto de inicio cada secuencia es plegada en ambas direcciones, añadiendo un aminoácido a la vez.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Las po sicio ne s re lativas hacia las cuales la conformación va extendiéndose en cada caso se determinan aleatoriamente usando una función heurística y valores de feromona (también llamados intensidad del rastro).  Estas direcciones relativas corresponden a m o tivo s e structurale s lo cale s entre triples de secuencias consecutivas de las posiciones .i-1 s si+1que representan los componentes de la solución obtenida a partir del ACO.  Conceptualmente, estos m o tivo s juegan el mismo rol que las aristas (distancias) entre ciudades en la aplicación clásica del ACO al TSP (Clásico Problema del Viajante de Comercio). 11 +− iii sss
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Al extender una conformación de la posición i hacia la derecha colocando el aminoácido si+1en la retícula el algoritmo usa valores de feromona ti,d y valores heurísticos ni,d donde d e {S, L, R} es una dirección relativa.  Los valores heurísticos utilizados ni,d deben guiar el proceso de construcción hacia soluciones de alta calidad, esto es, hacia conformaciones con un número máximo de interacciones H-H.  En el algoritmo esto es logrado al definir ni,d basados en hi+1,, es decir, en el número de nuevos contactos H-H obtenidos al colocar si+1 en la dirección d relativa a si y si-1 cuando estamos plegando hacia ade lante (y análogamente cuando se pliega hacia atrás) i 1+is { }RLSd ,,∈ dih ,1+ is 1−is 1+is di,τ di,η di,η di,η
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Nótese que si Si+1 = P, este aminoácido no puede contribuir a ningún nuevo contacto H-H por lo cual hi,S = hi, L = hi, R. . Más aún, para 1 < i < n- 1, hi,d <= 2 y .  En cada caso, los valores de hi,d pueden ser fácilmente determinados revisando los 7 posibles vecinos de la posible solución de si+1 en la retícula (obviamente la posición de si esta ocupada y no debe ser tomada en cuenta).  Los valores heurísticos son entonces definidos como ni ,d = hi,d , esto asegura que ni,d > 0 para todos los i y d, lo cual es importante ya que impide excluir a prio ri algún lugar de Si+ en el proceso de construcción. Psi =+1 0,,, === RiLiSi hhh 11 −<< ni 2, ≤dih3,1 ≤− dnh dih , 1+is 1,, += didi hη 0, >diη 1+is is
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Al extender una conformación parcial sk...s i hacia si+1 durante el proceso de construcción del algoritmo ACO, la dirección relativa d de Si+1 con respecto a s i-1si esta determinada basada en la heurística y los valores de feromona de acuerdo a las siguientes probabilidades: ik ss ... 1+is 1−is1+is
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  A partir de su punto de inicio aleatoriamente determinado l, cada hormiga primero construye una conformación parcial s..l...s1 y luego otra sl...sn.  Se probaron variantes del algoritmo en la cuales todas las hormigas iniciaban el proceso de construccion desde el mismo punto (inicio, medio y fin de la secuencia). l 1...ssl nl ss ...
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Especialmente en el caso de secuencias largas, es frecuente encontrar conformaciones infactible s durante el proceso de construcción. Esto pasa si una conformación inco m ple ta no puede ser e xte ndida mas allá de una posición de la retícula por estar ocupados todos las posiciones vecinas de dicha posición.  El algoritmo usa dos mecanismos para solucionar este problema:.  Prim e ro , usa un sencillo mecanismo de "mirar hacia adelante" al nunca permitir que un aminoácido "interno" si (1 < i < n) sea colocado en un lugar tal que todas sus posiciones vecinas en la retícula están ocupadas (esto es barato computacionalmente ya que puede ser chequeado fácilmente durante el cálculo del valor heurístico). )1( nisi <<
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Se g undo , si durante un paso de la construcción todas las posiciones de si son descartadas por el mecanismo anterior, se retrocede hasta la m itad de la distancia ya plegada y se reinicia el proceso de construcción desde la posición respectiva en la secuencia.  Es interesante notar que se probaron varias modificaciones a este mecanismo de retroceso y que se utilizó esta basados en que probó ser razonablemente rápida y efectiva. is
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos BúsquedaLocal Actualización de feromona Resultados obtenidos  De manera similar a lo utilizado en otros algoritmos ACO conocidos, el algoritmo estudiado incorpora una fase de búsqueda local.  En esta, después de cada fase de construcción, cada hormiga aplica una búsqueda local híbrida de mejora iterativa para su conformación candidata respectiva.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualizacióndeferomona Resultados obtenidos  Después de cada fase de construcción y búsqueda local, hormigas seleccionadas actualizan los valores de feromona según el método estándar: Donde es la persistencia de la feromona (un parámetro que determina que tan rápido la información recolectada en iteraciones previas es “olvidada”) y .............es la calidad relativa de la solución para la conformación candidata c de la hormiga dada si tal conformación contiene un motivo de estructura local d en la secuencia en la posición i y ce ro en caso contrario.
 Esto garantiza que la probabilidad de elegir un m o tivo de e structura lo calpara la correspondiente posición en la secuencia no se vuelva arbitrariamente pequeña. El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualizacióndeferomona Resultados obtenidos  Se usa una formula de calidad relativa para cada solución dada por E(c) / E* donde E* es la energía mínima conocida para la secuencia de proteínas dada (o una aproximación basada en el numero de residuos H de la secuencia), esto para prevenir e stancam ie nto pre m aturo en la búsqueda para secuencias con valores energéticos altos.  Como un mecanismo adicional para prevenir estancamiento se usa un método de renormalización de los valores de feromona conceptualmente similar al método usado en el Sistema de Hormigas MAX-MIN (Stutzle & Hoos, 1997).
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como mencionamos con anterioridad, el algoritmo fue probado en 9 instancias de prueba estándar, a saber:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como puede verse a partir de la tabla, el algoritmo encontró soluciones óptimas para todas menos para las dos secuencias más largas de las instacias de prueba utilizadas.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  También puede observarse la comparación efectuada entre el algoritmo con búsqueda local y só lo la búsqueda local. Se puede ver que en todos los casos fue mejor y mas rápida la combinacion de ambas cosas con lo cual se aisla el valor propio del algoritmo sin la búsqueda local.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Los experimentos fueron conducidos realizando un número variable de corridas para cada instancia del problema; cada corrida fue terminada cuando no fue encontrada mejora en la calidad de la solución en 10,000 ciclos del algoritmo.  Se usaron 10 hormigas para secuencias pequeñas (s <= 25) y 10- 15 para secuencias mas largas.   Se fijaron los valores de los parám e tro s básico s del algoritmo en: Co n re spe cto a lo s de talle s de la im ple m e ntació n:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  El procedimiento de búsqueda local fue terminado cuando no se observaba mejora a la solución después de 100-300 pasos de la búsqueda.  Se usó un método de actualización de feromona e litista en el cual solo el 20% mejor de las conformaciones obtenidas después de la fase de búsqueda local fue usada.   Adicionalmente, la mejor conformación global fue utilizada para actualizar el valor de feromona cuando no fue encontrada una mejora a la mejor solución global dentro de 20-50 ciclos. Co n re spe cto a lo s de talle s de la im ple m e ntació n:  El tiempo de ejecución fue medido en términos de tiempo de CPU y todos los experimentos fueron realizados en PCs con procesador Pentium III a 1 GHz, 256KB de cache y 1GB de RAM.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  El procedimiento de búsqueda local fue terminado cuando no se observaba mejora a la solución después de 100-300 pasos de la búsqueda.  Se uso un método de actualización de feromona elitista en el cual solo el 20% mejor de las conformaciones obtenidas después de la fase de búsqueda local fue usada.   Adicionalmente, la mejor conformación global fue utilizada para actualizar el valor de feromona cuando no fue encontrada una mejora a la mejor solución global dentro de 20-50 ciclos. Co n re spe cto a lo s de talle s de la im ple m e ntació n:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como puede verse a partir de la tabla, el algoritmo encontró soluciones óptimas para todas menos para las dos secuencias más largas de las instancias de prueba utilizadas.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Una gráfica de mediciones de run-time distributions (RTD) fue utilizada basada en los trabajos que en esta metodología hicieron Hoos y Stutzle (2000) para aquellas secuencias en las que se obtuvo el valor óptimo más de una vez. Los resultados se pueden apreciar en la siguiente grafica:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  En la gráfica puede observarse evidencia de e stancam ie nto en las secuencias mas largas; en el trabajo se sugiere que en estos casos una mejor heurística y/o una mejor búsqueda local podrían mejorar los resultados obtenidos.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Buscando evaluar el beneficio de usar una po blació n de ho rm ig as en lugar de una sola hormiga se estudió el im pacto de variar el número de hormigas para el algoritmo. Si bien usando una sola hormiga se obtuvieron buenos resultados para instancias pequeñas (n <= 25) la mejor solución al problema 4 (n=36) no pudo ser encontrado después de una corrida de 2 horas de CPU.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como en otros casos donde ha sido utilizado el algoritmo, en esta caso también la estrategia de actualización de feromona basada en un criterio elitista también parece aplicar a este problema: Se probaron 3 tipos de actualizaciones diferentes: 1) Todas las hormigas. 2) Todas las hormigas con refuerzo para el 20% mejor de las hormigas. 3) Solo el 20% mejor de las hormigas.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Los resultados obtenidos pueden ser apreciados en la siguiente gráfica:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como puede verse, los mejores resultados fueron obtenidos a partir de las estrategias donde se actualizaba a partir de los resultados (únicos o reforzados) del mejor 20% de las hormigas.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Esto sugiere que la intensificación en la búsqueda provista por la estrategia antes mencionada se requiere para alcanzar un buen rendimiento en el algoritmo ACO utilizado.  Al mismo tiempo, experimentos adicionales no reportados en el trabajo pero mencionados en el, indican que el mecanimo de renormalizacion de feromona es crucial para resolver instancias grandes del problema, lo cual subraya la importancia de la diversificación de la búsqueda (escape de mínimos locales).
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  El siguiente análisis estudio la importancia relativa de la heurística contra la de la feromona. Los resultados se muestran en la siguiente grafica:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como puede apreciarse, en principio ambos valores probaron ser importantes en los resultados obtenidos.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Es interesante observar que eliminar la influencia de la feromona es más perjudicial que eliminar la influencia de la heurística aún para casos pequeños. Este fenómeno se hace más pronunciado a medida que se intentan resolver instancias mayores del problema.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Finalmente, se estudiaron el efecto del punto de inicio en la construcción de las conformaciones en el rendimiento final del algoritmo.  Con tal fin, se probaron 4 e strate g ias para determinar la posición inicial desde el cual iniciar las conformaciones en la etapa de construcción del algoritmo: 1) Todas las hormigas pliegan hacia ade lante iniciando en la posición 1. 2) Todas las hormigas pliegan hacia atrás iniciando en la posición n 3) Todas las hormigas pliegan hacia ade lante y hacia atrás iniciando en la mitad de la secuencia 4) Todas las hormigas pliegan hacia ade lante y hacia atrás iniciando en posiciones aleatoriamente determinadas de la secuencia.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  La cuarta estrategia, es decir, la de que cada hormiga iniciara en una posición de la secuencia elegida aleatoriamente y de allí plegara en un sentido y luego en el otro, mostró ser con mejor que las demás. Esta diferencia es aún mayor en secuencias mas largas y sugiere que la diversificación de la búsqueda aportada por múltiples y diversos puntos de inicio es importante para lograr un buen rendimiento.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas alACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Trabajos posteriores ACO 2003 y 2005  Como una de las conclusiones del trabajo presentado (2002) se menciona que si bien no se pudieron mejorar los logros de los m e jo re s alg o ritm o s co no cido s para las instancias del problema estudiadas, los resultados eran muy alentadores y la implementación dejaba sin lugar a dudas enseñanzas valiosas que podrían aprovecharse en trabajos futuros.  Estos resultados no tardaron en llegar ya que el mismo grupo de investigación (liderado por Shmygelska y Hoos) siguieron trabajando en mejoras sucesivas al algoritmo con resultados muy interesantes.  En particular se presentaron trabajos en el 2003 y el 2005, siendo los resultados de este último casi tan buenos como los mejores algoritmos conocidos hasta el momento.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas alACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Trabajos posteriores ACO2003y2005  Algunas de las mejoras que se fueron incorporando al algoritmo original incluyen: • Método de búsqueda local (2003 y 2005) • Estrategia para avanzar en el plegado hacia adelante o hacia atrás (2003) • Ho rm ig as de m e jo ra aplicadas no solo al mecanismo global sino también a las mejoras locales (2003) • Mucho mayor cantidad de hormigas (2003, 2005) • Se incorporan soluciones de muy alto rendimiento al problema en su versión 3D (2005) • Definición de la fórmula heurística basada ahora en la distribución de Boltzman (2005)
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Otros Algoritmos  Existe una gran cantidad de trabajos para resolver el 2D HP PFP con un enfoque computacional.  Entre estos se incluyen: Enfoques desde los algoritmos geneticos, variantes y enfoques clásicos del método de Monte Carlo (siendo uno de estos, el llamado PERM –Prune Enrichement Rosenbluth Method, acaso la solución computacionalmente más exitosa entre las que se conocen) Algoritmos con Tabu Seach, Simulated Annealing, etc. además de varios métodos de solución específicos al problema.  Es importante notar que el problema ha sido además extensamente atacado en años recientes por lo cual es dificil entender en cada momento cual es la mejor implementación de todas aún para las instancias más comunes del problema.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Otros Algoritmos  De una novedosa implementación reciente (Filter-and-Fan approach. Rego et al. 2006) obtuvimos una tabla más o menos reciente con los mejores algoritmos en ese momento:
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algunas aplicaciones biológicas Algunas aplicaciones biológicas La era de las “OMICs” de la Biología Molecular Acoplamiento proteína-proteína Anotación de genomas Análisis de imagen de alto rendimiento Biología evolutiva computacional Análisis de la expresión de proteínas Genómica comparativa Análisis de la expresión génica Medición de la biodiversidad Análisis de la regulación Modelado de sistemas biológicos Análisis de mutaciones en el cáncer Predicción de la estructura de las proteínas Análisis de secuenciasHoy en día, son cada vez más los congresos, tales como el MAEB (Co ng re so so bre Me tahe urísticas, Alg o ritm o s Evo lutivo s y Bio inspirado s ), que tienen como principal objetivo reflejar el estado del arte respecto al uso de las técnicas metaheurísticas y bioinspiradas en aplicaciones biológicas y/o biomédicas.
El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática La era de las “OMICs” de la Biología Molecular  Genómica (Genomics): estudio de los genomas de los organismos (secuenciación, mapeo e interacciones génicas).  Proteómica (Proteomics): estudio de todo el complemento proteico en un sistema u organismo.  Transcriptómica (Transcriptomics): todos los ARN mensajeros (ARNm) o "transcriptos", producidos por una célula o un conjunto de células.  Metabolómica (Metabolomics): mapa completo de todos los metabolitos moleculares pequeños en el cuerpo humano (metaboloma humano)  Genómica Estructural (Structural Genomics): determinación de la estructura 1D, 2D y 3D de todas las proteínas en un organismo dado.  Informática (Informatics): aplicación de tecnología de la información al campo de la Biología Molecular.  Farmacogenómica (Pharmacogenomics): identifica las bases genéticas para la herencia y variación interindividual en respuesta a drogas. Algunas aplicaciones biológicas La era de las “OMICs” de la Biología Molecular

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Bio molecular

  • 1.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Biología Molecular  Es el estudio de la vida a un nivel molecular.  Concierne principalmente al entendimiento de las interacciones de los diferentes sistemas de la célula, lo que incluye muchísimas relaciones, entre ellas las del ADN con el ARN, la síntesis de proteínas, el metabolismo, y el cómo todas esas interacciones son reguladas para conseguir un afinado funcionamiento de la célula.  Pretende fijarse con preferencia en el comportamiento biológico de las macromoléculas (ADN, ARN, enzimas, hormonas, etc.) dentro de la célula y explicar las funciones biológicas del ser vivo por estas propiedades a nivel molecular.
  • 2.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Célula Unidad de Vida Procariotas Vs. Eucariotas “Es launidadvivamás pequeñacapaz decrecimiento autónomo yreproducción, así como deutilizarsustancias alimenticias químicamentediferentes desí misma".  Todos los sistemas biológicos tienen una serie de características comunes:  capacidad de reproducción;  capacidad de absorber sustancias nutritivas y metabolizarlas para obtener energía y desarrollarse;  capacidad de expulsar los productos de desecho;  capacidad de respuesta a los estímulos del medio externo;  capacidad de mutación.
  • 3.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Célula (cont.) Unidad de Vida Procariotas Vs. Eucariotas  Todas las células vivas son fundamentalmente semejantes.  Constituidas por el protoplasma  Del griego 'protos' -primario- y 'plasma' -formación-.  Complejo orgánico compuesto básicamente de proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y polisacáridos.  Debido a esto, es aceptado que todas las células descienden de algún antepasado común, de una célula primordial.  Rodeadas por membranas limitantes y algunas por paredes celulares.  Poseen un núcleo o sustancia nucle ar e q uivale nte .
  • 4.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Unidad de Vida Procariotas Vs. Eucariotas Se clasifica a los seres vivos en dos grandes grupos:  Procariota (del griego pro = pre vio a y karyon = núcle o )  Célula sin núcleo celular diferenciado (su ADN no se encuentra rodeado por membranas).  Primeras formas de vida sobre la tierra (aparecieron hace 3500 millones de años).  Básicamente, organismos unicelulares (x ej: bacterias).  Eucariota (del griego eu = ve rdade ro y karyon = núcle o )  Poseen un núcleo verdadero rodeado por membranas.  Es típicamente mayor y estructuralmente más compleja que la procariota.  Estos incluyen algas, protozoos, hongos, plantas superiores y animales. Procariotas Vs. Eucariotas
  • 5.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Procariotas Vs. Eucariotas (cont.) Unidad de Vida Procariotas Vs. Eucariotas
  • 6.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Acidos nucleicos Todas las células contienen la información necesaria para realizar distintas reacciones químicas mediante las cuales las células crecen, obtienen energía y sintetizan sus componentes.  Esta información está almacenada en el material genético.  Puede copiarse con exactitud para transmitir dicha información a las células hijas.  Estas instrucciones pueden ser modificadas levemente.  Variaciones individuales: un individuo no es exactamente igual a otro de su misma especie (distinto color de ojos, piel, etc.).  En conclusión, el material genético es suficientemente maleable como para hacer posible la evolución.  La información genética o genoma, está contenida en unas moléculas llamadas ácidos nucléicos. Existen dos tipos de ácidos nucléicos:  el ADN, que guarda la información genética en todos los organismos celulares, y  el ARN, que es necesario para que se exprese la información contenida en el ADN. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 7.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Acidos nucleicos ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 8.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ADN – Acido desoxirribonucléico  Provee el código genético que determina todas las características individuales de las personas.  En este código las unidades básicas de información son llamadas bases (ó desoxiribonucleótidos) y son Adenina (A), Guanina (G), Citosina (C) y Timidina (T).  Estas bases se unen siempre de manera complementaria en la hebra de ADN  A siempre une con T, y C siempre une con G.  La combinación de una base con su complementaria se la conoce como par de bases.  Está ubicado en el núcleo o espacio nuclear de las células.  Suele encontrarse en un estado laxo o “relajado” llamado cromatina. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 9.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas El Gen  Es una secuencia determinada de bases (fragmento de ADN) que contiene toda la información necesaria para producir una pro te ína.  Es la unidad mínima que se puede heredar, o sea, que puede ser tomada de uno de los progenitores para formar el nuevo individuo. Si las caracte rísticas he re dable s (co m o e l aspe cto de la cara) las de sco m po ne m o s e n o tras subcaracte rísticas (co lo r de lo s o jo s, co lo r de l pe lo , te z), cuando ya no po dam o s dividir m ás e sas caracte rísticas de fo rm a q ue sig an sie ndo he re dable s, dire m o s q ue e sa caracte rística e s de bida a un g e n.  El Gen tiene básicamente dos funciones: 1. reproducirse a sí mismo, e 2. indicar el modo de construcción y comportamiento de un nuevo ser vivo completo. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 10.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas El Gen  A g ro sso m o do , podemos dividir el gen en 5 regiones:  una promotora: estimula o inhibe la expresión del gen,  una de iniciación,  una codificante (e xó n): parte que se expresará,  una no codificante (intró n): no llegará a expresarse, y  una de terminación. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 11.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Regulación de la expresión Ya vimos que en el ADN (o los Ge ne s) se encuentra la información para la construcción y comportamiento de un nuevo ser vivo completo. Pero si además sabemos que todas las células de nuestro cuerpo poseen el mismo material genético, ¿cómo es que cada célula expresa cosas diferentes? ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico En forma resumida, podemos decir que cada parte de nuestro cuerpo posee factores que estimulan el desarrollo de las características de lo que deben ser e inhiben aquellas que no se correspondan.
  • 12.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Los Cromosomas  Su número es constante para toda especie: el ser humano tiene 22 pares autosómicos y 1 par sexual, o sea, 46 cromosomas por célula (con excepción de las sexuales). ¿Qué son los cromosomas?  Teóricamente, son los portadores de los factores de la herencia o genes.  Físicamente, son pequeños cuerpos en forma de bastoncillos en que se organiza la cromatina del núcleo celular durante las divisiones celulares. ¿Cuál es su función?  Comprimir la información necesaria para la construcción de un ser vivo completo. Pero, ¿porqué comprimirla?  La longitud del ADN de cada célula humana es de aproximadamente 2 metros. Si se sumara la longitud del ADN de todas las células de una so la persona se podría rodear la circunferencia terrestre 500,000 veces. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 13.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Compactación del ADN en un Cromosoma ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 14.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Integración de conceptos del ADN ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 15.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ARN – Acido ribonucleico  Es un intermediario para la expresión de la información contenida en el ADN.  En este código las unidades básicas de información son también llamadas bases (ó ribonucleótidos) y son Adenina (A), Guanina (G), Citosina (C) y Uracilo (U), este último equivalente a la base Timina en el ADN.  El ácido ribonucleico se forma por la polimerización de ribonucleótidos. En general los ribonucleótidos se unen entre sí, formando una cadena simple.  La cadena simple de ARN puede plegarse y presentar regiones con bases apareadas, de este modo se forman estructuras secundarias del ARN, que tienen muchas veces importancia funcional, como por ejemplo en los ARNt (ARN de transferencia). ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 16.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ARN – Acido ribonucleico(cont.) Se conocen tres tipos principales de ARN:  ARN mensajero (ARNm)  ARN de transferencia (ARNt)  ARN ribosomal (ARNr)  No entra en el alcance de la exposición. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 17.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ARN mensajero (ARNm)  Consiste en una molécula lineal de ribonucleótidos (monocatenaria).  Su secuencia de bases es complementaria a una porción de la secuencia de bases del ADN.  Las instrucciones residen en tripletes de bases a las que llamaremos codones.  Son los ARN más largos y pueden tener entre 1000 y 10000 nucleótidos. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 18.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ARN de transferencia (ARNt)  Es el más pequeño de todos, tiene aproximadamente 75 bases en su cadena.  Se pliega adquiriendo lo que se conoce con forma de hoja de trébol plegada. ADN – Acido desoxirribonucleico El Gen Regulación de la expresión Los Cromosomas Integración de conceptos del ADN ARN – Acido ribonucleico
  • 19.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Qué son las proteínas?  Son las macromoléculas más abundantes en las células y constituyen alrededor del 50% de su peso seco.  Grupo de compuestos que mayor cantidad de funciones desempeñan en los seres vivos, prácticamente no existe proceso biológico en el que no participe por lo menos una proteína.  Dentro de las células se las encuentra en formas muy variadas: como constituyente de las membranas biológicas, como catalizadores de reacciones metabólicas (enzimas), interactuando con los ácidos nucleicos (histonas) o con neurotransmisores y hormonas (receptores), etc. ¿Qué son las proteínas? ¿Qué hacen las proteínas? ¿Qué son los aminoácidos? Clasificación de aminoácidos
  • 20.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Qué hacen las proteínas?  Algunos ejemplos de lo que las proteínas hacen:  La enizma alco ho l de hidro g e nasa transforma el alcohol proveniente de cerveza/vino/licor en una forma no tóxica que el cuerpo utiliza para comida.  La he m o g lo bina transporta oxígeno en nuestra sangre.  La fibrina forma una costra ó “cascarita” para proteger los cortes mientras curan.  La insulina regula la cantidad de azúcar en sangre y es utilizada para tratar la diabetes.  Las proteínas están presentes en todas las cosas vivas, inclusive en plantas, bacterias y virus. Algunos organismos tienen proteínas que les brindan sus características especiales:  El fo to siste m a Ies una colección de proteínas en las plantas que capturan la luz solar para poder realizar el proceso de fotosíntesis.  La lucife rasa cataliza la reacción química que hace que la luciérnaga brille.  La he m o ag lutinina ayuda al virus influe nza (de la gripe) a invadir nuestras células. ¿Qué son las proteínas? ¿Qué hacen las proteínas? ¿Qué son los aminoácidos? Clasificación de aminoácidos
  • 21.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Qué son los aminoácidos?  Son la unidad estructural básica de las proteínas.  Dos aminoácidos se combinan para forman un dipéptido. Si se une un tercer aminoácido se forma un tripéptido y así, sucesivamente, para formar un polipéptido.  Cuando las cadenas polipeptídicas superan los 40 aminoácidos se denominan proteínas.  Existen cientos de aminoácidos diferentes, pero sólo 20 son necesarios para poder formar las proteínas.  La proteína humana más grande conocida es Titina, que mide 34.350 aminoácidos. ¿Qué son las proteínas? ¿Qué hacen las proteínas? ¿Qué son los aminoácidos? Clasificación de aminoácidos  Estructura general: un carbono central unido a un grupo carboxilo (rojo en la figura), a un grupo amino (verde), a un hidrógeno (en negro) y a una cadena lateral (azul).  La diversidad de la cadena lateral caracteriza a cada aminoácido.
  • 22.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Clasificación de aminoácidos Existen muchas formas de clasificar los aminoácidos; las dos formas que se presentan a continuación son las más comunes.  Según su obtención  Esenciales: son aquellos aminoácidos que necesitan ser ingeridos por el cuerpo para obtenerlos.  No esenciales.  Según las propiedades de su cadena lateral  Neutros polares, polares o hidrófilos.  Neutros no polares, apolares o hidrófobos.  Con carga negativa, o ácidos.  Con carga positiva, o básicos.  Aromáticos. ¿Qué son las proteínas? ¿Qué hacen las proteínas? ¿Qué son los aminoácidos? Clasificación de aminoácidos
  • 23.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas  P: ¿Cómo logra la naturaleza expresar en los organismos la información contenida en el ADN? La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen Finalmente, y dicho técnicamente, llegamos al dogma central de la Biología Molecular: ¿Cómo hace una molécula de ADN para codificaruna proteína? R: A través de las Proteínas.  P: ¿Cómo se obtienen entonces las proteínas a partir del ADN? R: Con la ayuda del ARN y a través de los procesos de transcripción y traducción. Dogma Central de la Biología Molecular
  • 24.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Transcripción  Es el proceso de transferencia de información de ADN en ARNm.  Ocurre entre dos alfabetos simples: el de ADN y el de ARN.  Se realiza en el núcleo (eucariotas) o e spacio nucle ar (procariotas).  Se realiza a partir de la hebra molde de ADN (la 3’-5’).  El ARNm resultante es de cadena simple, a diferencia de la doble hélice formada por el ADN. La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen
  • 25.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas Traducción  Es el proceso mediante el cual se forman las proteínas a partir de los aminoácidos codificados por el ARNm.  Ocurre en el citoplasma (básicamente, fuera del núcleo).  Se da en 4 pasos*: 1. Activación. 2. Iniciación de la síntesis. 3. Elongación de la cadena polipeptídica. 4. Terminación de la síntesis. La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen * Analogía simple con la construcción de un edificio: 1)obtener los materiales, 2)preparar los cimientos, 3)agregar pisos, y 4)Terminar (je! :D)
  • 26.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen Pero, si existen 20 aminoácidos diferentes, ¿cómo se identifican si sólo se tienen 4 bases distintas?  Con 1 posición, 4 bases, se podrían obtener 4 aminoácidos. (No sirve, demasiado poco…)  Con 2 posiciones, 4*4 combinaciones de bases, se podrían obtener 16 aminoácidos. (Sigue sin alcanzar)  Con 3 posiciones, 4*4*4 combinaciones de bases, se podrían obtener 64 aminoácidos. (¡Bingo!)
  • 27.
    El Código Genético Elcódigo genético es el conjunto de reglas por las que la información codificada en el material genético (secuencias de ADN o ARN) se traduce en proteínas (secuencias de aminoácidos) en las células vivas.  Define la relación entre secuencias de tres bases, llamadas codones, y aminoácidos.  Un codón se corresponde con un aminoácido específico.  La secuencia del material genético se compone de cuatro bases nitrogenadas distintas, que tienen una función equivalente a letras en el código genético: A, T, C y G en el ADN y A, U, C y G en el ARN.  Debido a esto, el número de codones posibles es 64.  61 de ellos codifican aminoácidos (siendo además uno de ellos el codón de inicio, AUG)  los tres restantes son sitios de parada (e stop): UAA, UAG, UGA.  La secuencia de codones determina la secuencia aminoacídica de una proteína en concreto, que tendrá una estructura y una función específicas. Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen
  • 28.
     Universalidad  Elcódigo genético es compartido por todos los organismos conocidos, incluyendo virus y orgánulos (aunque pueden aparecer pequeñas diferencias).  Este hecho indica que el código genético ha tenido un origen único en todos los seres vivos conocidos.  Continuidad  Ningún codón codifica más de un aminoácido: de no ser así, conllevaría problemas considerables para la síntesis de proteínas específicas para cada gen.  No presenta solapamiento: los tripletes se hallan dispuesto de manera lineal y continua.  Su lectura se hace en un solo sentido (5' - 3'), desde el codón de iniciación hasta el codón de parada.  Degeneración  Que 61 codones codifiquen nada más que 20 aminoácidos hace del código genético que sea redundante, lo que se denomina como código degenerado. Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen El Código Genético: características
  • 29.
    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen El Código Genético: tabla estándar
  • 30.
    Secuencia de ADN ATG Secuenciade un triplete en ADN Secuencia de ARN AUG Codón en ARNm Secuencia aminoacídica MET Aminoácido en proteína Transcripción Traducción Una analogía del Dogma llevada a la informática, más precisamente a un programa de computadora: Secuencia de ADN Código Fuente Secuencia de ARN Código precompilado Secuencia aminoacídica Ejecutable Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas La Expresión Génica Transcripción Traducción El Código Genético Resumen Resumiendo…
  • 31.
    ¡La estructura especificala función de la proteína! Por ejemplo, una proteína que quiebre la glucosa de manera tal que la célula pueda utilizar la energía almacenada en el azúcar tendría una forma que reconociese a la glucosa y se le adhiriese (como llave y cerradura) y aminoácidos químicamente reactivos que reaccionen con la misma y la quiebren para liberar la energía. Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura protéica Ejemplos ¿Porqué es la forma tan importante?
  • 32.
     A pesarde que las proteínas sean simplemente una cadena de aminoácidos, no les gusta mantenerse en una línea estirada.  La proteína se pliega hasta formar un globo compacto, pero mientras lo va haciendo:  deja algunos aminoácidos cerca del centro del mismo, y otros hacia fuera; y  mantiene algunos pares de aminoácidos bien cerca y otros bien separados.  Cada tipo de proteína se pliega en una muy forma específica, y es siempre la misma.  La mayoría de proteínas se pliegan por su cuenta, aunque algunas necesitan alguna ayuda extra para plegarse en la forma correcta.  La forma única de una proteína particular es el estado más Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura proteica Ejemplos ¿Qué forma adoptará una proteína?
  • 33.
    La estructura delas proteínas puede jerarquizarse en una serie de niveles, interdependientes. Estos niveles corresponden a: 1. Estructura primaria, que corresponde a la secuencia de aminoácidos. 2. Estructura secundaria, que provoca la aparición de motivos estructurales. 3. Estructura terciaria, que define la estructura de las proteínas compuestas por un sólo polipéptido. 4. Estructura cuaternaria, si interviene más de un polipéptido. Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura proteica Ejemplos La estructura proteica
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    Biología Molecular La Célula AcidosNucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura proteica Ejemplos Algunos ejemplos… La he m o g lo bina es una proteína tetramérica, que sirve como un buen ejemplo de proteína con estructura cuaternaria.
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    Representación de la estructuraproteica a tres niveles: arriba, el primario, compuesto por los aminoácidos; en el centro, el secundario, definido por las estructuras en alfa hélice, beta lámina y semejantes; y abajo el terciario, que detalla todos los aspectos volumétricos. Dominio de unión a calcio de calm o ldulina ; las esferas azules representan al metal. Algunos ejemplos… Biología Molecular La Célula Acidos Nucleicos Proteínas Dogma Central de la Biología Molecular Plegamiento de Proteínas ¿Por qué es la forma tan importante? ¿Qué forma adoptará una proteína? La estructura proteica Ejemplos
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    ElPro ble ma de lPle g ado de Pro te ínas El problemadel Plegado deProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definicióndel problema Motivación del enfoque computacional En la actualidad, la co nfo rm ació n de una proteína, es decir, la estructura final de la misma en el espacio tridimensional, es comúnmente estudiada a través de técnicas tales como la espectroscopia por resonancia magnética nuclear (RMN) y la cristalografía con rayos X, las cuales son costosas en términos de equipos, procesamiento y tiempo. Adicionalmente, el uso de estas técnicas requiere de procesos previos de aislamiento, purificación y cristalización de la proteína a estudiarse.
  • 37.
    ElPro ble ma de lPle g ado de Pro te ínas El problemadel Plegado deProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definicióndel problema Motivación del enfoque computacional Dada la complejidad y el costo de los factores antes mencionados la predicción automática de dicha conformación a partir de la secuencia de aminoácidos que componen la proteína es uno de los problemas mas prominentes de la bio lo g ía co m putacio nal. Sin embargo, a pesar de lo atractivo del problema, de su importancia práctica y del considerable progreso alcanzado en las técnicas utilizadas hasta el momento, el rendimiento de los mas avanzados métodos computacionales probados a la fecha sigue siendo considerado insuficie nte .
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    El problemadel PlegadodeProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definición del problema Motivacióndel enfoquecomputacional La dificultad de la resolución de este problema de predicción tiene su origen en dos factores principales, a saber: 1)El problema fundamental de, dada una estructura candidata, tener un mecanismo adecuado de medición de la calidad de dicha estructura, es decir, del nivel energético de la misma. Este pro ble m a ne ce sita se r re sue lto po r la bio q uím ica a partir de le studio y m o de lado de lo s pro ce so s re ale s de ple g ado pro te ico .
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    El problemadel PlegadodeProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definición del problema Motivacióndel enfoquecomputacional 1) El problema fundamental de, dada una estructura candidata, tener un mecanismo adecuado de medición de la calidad de dicha estructura, es decir, del nivel energético de la misma. 2) Dada dicha medición, el problema de determinar las estructuras óptimas o cercanas a la óptima para una secuencia de aminoácidos. Este pro ble m a e s una fue nte rica e inte re sante de pro ble m as co m putacio nale s para o ptim iz ació n g lo baly lo cal.
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    El problemadel PlegadodeProteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Definición del problema Motivacióndel enfoquecomputacional Con el fin de lograr la se paració n entre estos dos aspe cto s básico s , el problema de la optimización es frecuentemente estudiado a partir de m o de lo s sim plificado s del problema original.
  • 41.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historiadel modelo Sustento biológico Modelo HP Modelo 2D HP  Los trabajos estudiados se enfocan en el modelo Hidrofóbico-Polar en 2 dimensiones (2D HP por sus siglas en inglés), un modelo extremadamente sim ple pero e xte nsam e nte utilizado para el estudio de enfoques algorítmicos al problema de la predicción de estructura proteica.  Aún con este modelo simplificado, encontrar plegamientos óptimos es computacionalmente difícil tanto para la versión en 2 dimensiones como para su variante en 3 dimensiones (técnicamente hablando, es un problema NP-Hard tanto para el modelo original como para muchas de las variaciones del mismo. Berger & Leighton. 1998. N. Krasnogor et al. 1999).  Debido a lo anterior los métodos de optimización heurísticos se perfilan como algunos de los mas promisorios enfoques para atacar el problema.
  • 42.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historiadel modelo Sustento biológico Modelos HP y 2D HP  El m o de lo HP fue propuesto originalmente por Dill (1985) y desarrollado luego por Lau & Dill (1989) llevándolo estos a su planteamiento actual.  En el trabajo de estos últimos se incorpora el modelado de las moléculas como cadenas cortas de aminoácidos en un re tículo cuadrado de dos dimensiones (2D HP PFP).
  • 43.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HP y 2D HP  El modelo se basa en el enfoque te rm o dinám ico al problema de la predicción de la estructura terciaria de las proteínas y asume que las mismas buscan al ple g arse m inim iz ar la cantidad de e ne rg ía utilizada por el sistema llegando a un estado estable llamado e stado nativo .  Mas aún, es generalmente aceptado por la comunidad científica especializada -co n base e n lo s re sultado s e m pírico s o bte nido s- que todas las proteínas naturales tienen un estado nativo único . Esta hipótesis es conocida como la Hipó te sis Te rm o dinám ica o el Do g m a de Anfinse n.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HP y 2D HP  En particular, el modelo HP encuentra sustento biológico adicional en resultados bien conocidos sobre el importante rol de los aminoácidos hidrofóbicos y polares en la estructura proteica final ya que la inte racció n hidro fó bica es la fue rz a im pulso ra del plegado de proteínas y la hidro fo bicidad de los aminoácidos la principalfue rza para el desarrollo de la conformación nativa de pequeñas proteínas globulares (Richards, 1977. Lau & Dill, 1989).
  • 45.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  En el modelo HP, cada uno de los 20 aminoácidos es clasificado como Hidro fó bico (H) o Po lar (P) en base a sus características moleculares fundamentales.  Basados en esta clasificación, cada se cue ncia de am ino ácido s prim aria de una proteína (la cual puede ser representada originalmente como una cadena de caracteres de un alfabe to de 20 letras -una por cada aminoácido-) es abstraida a una secuencia de residuos hidro fó bico s o po lare s, es decir, a una cadena, de la misma longitud que la original, pero con un alfabe to re ducido a solo 2 letras (H y P, dependiendo de la clasificación del aminoácido).
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP Eje m plo : Esta conformación en particular representa a la secuencia: HPHPPHHPHPPHPHHPPHPH. Los cuadrados ne g ro s representan aminoácidos hidrofóbicos y los blanco s simbolizan aminoácidos polares.
  • 47.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP Eje m plo : El cuadrado negro indicado como con el Núm e ro 1 corresponde al elemento s1 de la secuencia.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  Cabe mencionar que uno de los enfoques más comunes para la predicción de estructuras proteicas es el de modelar la e ne rg ía libre de un aminoácido dado dependiendo de su conformación y a partir de allí encontrar conformaciones de m inim ice n dicha energía.  En el modelo HP, basados en la motivación biológica antes descrita, la energía de una conformación está definida como el número de contactos to po ló g ico s entre aminoácidos hidrofóbicos que no son vecinos en la secuencia dada.
  • 49.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  En el caso de la figura, las líneas co ntinuas representan el camino seguido por la secuencia original y las líneas punte adas representan los co ntacto s H-H necesarios para el cálculo de energía según el método antes mencionado.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  En el caso de la figura, las líneas co ntinuas representan el camino seguido por la secuencia original y las líneas punte adas representan los co ntacto s H-H necesarios para el cálculo de energía según el método antes mencionado.
  • 51.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  En el caso de la figura, las líneas co ntinuas representan el camino seguido por la secuencia original y las líneas punte adas representan los co ntacto s H-H necesarios para el cálculo de energía según el método antes mencionado. En la conformación del ejemplo la energía tendría un valor de -9, la cual se sabe que es óptima para la secuencia utilizada
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     Dada unasecuencia de aminoácidos s = s1s2s3.., encontrar una conformación de minimice la energía de s, es decir, encontrar c* tal que E(c*) = min{E(c) | c e C} , donde C(s) es el conjunto de todas las conformaciones válidas de s. El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2DHPPFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Historia del modelo Sustento biológico Modelos HPy2DHP  Más específicamente, una conformación c con e xactam e nte de tales co ntacto s H-H tiene una energía libre )1()( −⋅= ncE n c nssss ...21= s *c { }CccEcE ∈= |)(min*)( s)(sC  El problema de 2D HP PFP puede ser de finido entonces mas formalmente de la siguiente manera:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  El Ant Co lo ny O ptim iz atio n (ACO por sus siglas en inglés) es un enfoque basado en poblaciones para resolver problemas de optimización combinatoria inspirado en la naturaleza exploradora de las colonias de hormigas.  El enfoque subyacente del ACO es el de un proceso iterativo en el cual una población de agentes simples (“hormigas”) construye repetidamente posibles soluciones a los problemas abordados.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Este proceso de construcción está probabilísticamente guiado tanto por info rm ació n he urística de la instancia dada del problema como por una m e m o ria co m partida que contiene la experiencia recolectada por las hormigas en iteraciones previas (“rastro de fe ro m o na ”).
  • 55.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  En el trabajo estudiado (A. Shmygelska et al. 2002) se analiza un algoritmo ACO para resolver el problema de Plegamiento de Proteínas usando el modelo 2D HP.  Cabe mencionar que dicho trabajo fue seleccionado como el mejor trabajo presentado durante elANTS 20 0 2: Fro m Ant Co lo nie s to ArtificialAnts 3rd Inte rnatio nalWo rksho p o n Ant Alg o rithm s – e lm ás im po rtante talle r inte rnacio nal de dicado a aplicacio ne s de ACO - re alizado e n Bruse las, Bé lg ica, e n Se ptie m bre de l20 0 2  Seguidamente se analizan mejoras posteriores (por los mismos autores en 2003 y 2005) aplicadas a dicho algoritmo y se comparan los mismos con las mejores soluciones algorítmicas conocidas en la actualidad para el mismo problema o ligeras variaciones del mismo.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  En el trabajo se usan instancias del problema utilizadas por implementaciones anteriores (usando otros métodos) según muestra la siguiente tabla:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos Las hormigas del algoritmo construyen co nfo rm acio ne s candidatas por medio del algoritmo ACO para una secuencia HP de proteínas dada y luego aplica búsq ue da lo calpara lograr mejores resultados.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Las co nfo rm acio ne s candidatas son representadas por medio de m o tivo s de e structura lo cal(o direcciones de plegado relativas) straig ht (S), le ft (L) y rig ht (R) los cuales indican, para cada aminoácido, su posición siguiente en el retículo 2D con relación a su predecesor directo tal como se muestra en la figura siguiente:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Ya que las conformaciones son invariante s co n re spe cto a las ro tacio ne s, la posición de los primeros 2 aminoácidos de la secuencia pueden ser fijados en cualesquiera dos lugares adyacentes del retículo sin pérdida de generalidad.  A partir de esta observación, se representan las conformaciones candidatas para una secuencia proteica de longitud n por una secuencia de motivos de estructura locales de longitud n-2.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo deHormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Por ejemplo, a la secuencia usada anteriormente (HPHPPHHPHPPHPHHPPHPH), correspondería la secuencia de motivos LSLLRRLRLLSLRRLLSL según se puede apreciar en la siguiente figura:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  En la fase de construcción del algoritmo, cada hormiga determina de manera aleatoria un punto de inicio dentro de la secuencia proteica.  Esto se hace eligiendo una posición de la secuencia entre 1 y n-1 de acuerdo a una distribució n ale ato ria unifo rm e y asignando arbitrariamente al correspondiente aminoácido (H o P) y a su sucesor directo dos posiciones vecinas dentro del retículo 2D.  A partir de este punto de inicio cada secuencia es plegada en ambas direcciones, añadiendo un aminoácido a la vez.
  • 62.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Las po sicio ne s re lativas hacia las cuales la conformación va extendiéndose en cada caso se determinan aleatoriamente usando una función heurística y valores de feromona (también llamados intensidad del rastro).  Estas direcciones relativas corresponden a m o tivo s e structurale s lo cale s entre triples de secuencias consecutivas de las posiciones .i-1 s si+1que representan los componentes de la solución obtenida a partir del ACO.  Conceptualmente, estos m o tivo s juegan el mismo rol que las aristas (distancias) entre ciudades en la aplicación clásica del ACO al TSP (Clásico Problema del Viajante de Comercio). 11 +− iii sss
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Al extender una conformación de la posición i hacia la derecha colocando el aminoácido si+1en la retícula el algoritmo usa valores de feromona ti,d y valores heurísticos ni,d donde d e {S, L, R} es una dirección relativa.  Los valores heurísticos utilizados ni,d deben guiar el proceso de construcción hacia soluciones de alta calidad, esto es, hacia conformaciones con un número máximo de interacciones H-H.  En el algoritmo esto es logrado al definir ni,d basados en hi+1,, es decir, en el número de nuevos contactos H-H obtenidos al colocar si+1 en la dirección d relativa a si y si-1 cuando estamos plegando hacia ade lante (y análogamente cuando se pliega hacia atrás) i 1+is { }RLSd ,,∈ dih ,1+ is 1−is 1+is di,τ di,η di,η di,η
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Nótese que si Si+1 = P, este aminoácido no puede contribuir a ningún nuevo contacto H-H por lo cual hi,S = hi, L = hi, R. . Más aún, para 1 < i < n- 1, hi,d <= 2 y .  En cada caso, los valores de hi,d pueden ser fácilmente determinados revisando los 7 posibles vecinos de la posible solución de si+1 en la retícula (obviamente la posición de si esta ocupada y no debe ser tomada en cuenta).  Los valores heurísticos son entonces definidos como ni ,d = hi,d , esto asegura que ni,d > 0 para todos los i y d, lo cual es importante ya que impide excluir a prio ri algún lugar de Si+ en el proceso de construcción. Psi =+1 0,,, === RiLiSi hhh 11 −<< ni 2, ≤dih3,1 ≤− dnh dih , 1+is 1,, += didi hη 0, >diη 1+is is
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Al extender una conformación parcial sk...s i hacia si+1 durante el proceso de construcción del algoritmo ACO, la dirección relativa d de Si+1 con respecto a s i-1si esta determinada basada en la heurística y los valores de feromona de acuerdo a las siguientes probabilidades: ik ss ... 1+is 1−is1+is
  • 66.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  A partir de su punto de inicio aleatoriamente determinado l, cada hormiga primero construye una conformación parcial s..l...s1 y luego otra sl...sn.  Se probaron variantes del algoritmo en la cuales todas las hormigas iniciaban el proceso de construccion desde el mismo punto (inicio, medio y fin de la secuencia). l 1...ssl nl ss ...
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Especialmente en el caso de secuencias largas, es frecuente encontrar conformaciones infactible s durante el proceso de construcción. Esto pasa si una conformación inco m ple ta no puede ser e xte ndida mas allá de una posición de la retícula por estar ocupados todos las posiciones vecinas de dicha posición.  El algoritmo usa dos mecanismos para solucionar este problema:.  Prim e ro , usa un sencillo mecanismo de "mirar hacia adelante" al nunca permitir que un aminoácido "interno" si (1 < i < n) sea colocado en un lugar tal que todas sus posiciones vecinas en la retícula están ocupadas (esto es barato computacionalmente ya que puede ser chequeado fácilmente durante el cálculo del valor heurístico). )1( nisi <<
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fasedeconstrucción, feromonayvalores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Se g undo , si durante un paso de la construcción todas las posiciones de si son descartadas por el mecanismo anterior, se retrocede hasta la m itad de la distancia ya plegada y se reinicia el proceso de construcción desde la posición respectiva en la secuencia.  Es interesante notar que se probaron varias modificaciones a este mecanismo de retroceso y que se utilizó esta basados en que probó ser razonablemente rápida y efectiva. is
  • 69.
    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos BúsquedaLocal Actualización de feromona Resultados obtenidos  De manera similar a lo utilizado en otros algoritmos ACO conocidos, el algoritmo estudiado incorpora una fase de búsqueda local.  En esta, después de cada fase de construcción, cada hormiga aplica una búsqueda local híbrida de mejora iterativa para su conformación candidata respectiva.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualizacióndeferomona Resultados obtenidos  Después de cada fase de construcción y búsqueda local, hormigas seleccionadas actualizan los valores de feromona según el método estándar: Donde es la persistencia de la feromona (un parámetro que determina que tan rápido la información recolectada en iteraciones previas es “olvidada”) y .............es la calidad relativa de la solución para la conformación candidata c de la hormiga dada si tal conformación contiene un motivo de estructura local d en la secuencia en la posición i y ce ro en caso contrario.
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     Esto garantizaque la probabilidad de elegir un m o tivo de e structura lo calpara la correspondiente posición en la secuencia no se vuelva arbitrariamente pequeña. El problema del Plegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualizacióndeferomona Resultados obtenidos  Se usa una formula de calidad relativa para cada solución dada por E(c) / E* donde E* es la energía mínima conocida para la secuencia de proteínas dada (o una aproximación basada en el numero de residuos H de la secuencia), esto para prevenir e stancam ie nto pre m aturo en la búsqueda para secuencias con valores energéticos altos.  Como un mecanismo adicional para prevenir estancamiento se usa un método de renormalización de los valores de feromona conceptualmente similar al método usado en el Sistema de Hormigas MAX-MIN (Stutzle & Hoos, 1997).
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como mencionamos con anterioridad, el algoritmo fue probado en 9 instancias de prueba estándar, a saber:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como puede verse a partir de la tabla, el algoritmo encontró soluciones óptimas para todas menos para las dos secuencias más largas de las instacias de prueba utilizadas.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  También puede observarse la comparación efectuada entre el algoritmo con búsqueda local y só lo la búsqueda local. Se puede ver que en todos los casos fue mejor y mas rápida la combinacion de ambas cosas con lo cual se aisla el valor propio del algoritmo sin la búsqueda local.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Los experimentos fueron conducidos realizando un número variable de corridas para cada instancia del problema; cada corrida fue terminada cuando no fue encontrada mejora en la calidad de la solución en 10,000 ciclos del algoritmo.  Se usaron 10 hormigas para secuencias pequeñas (s <= 25) y 10- 15 para secuencias mas largas.   Se fijaron los valores de los parám e tro s básico s del algoritmo en: Co n re spe cto a lo s de talle s de la im ple m e ntació n:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  El procedimiento de búsqueda local fue terminado cuando no se observaba mejora a la solución después de 100-300 pasos de la búsqueda.  Se usó un método de actualización de feromona e litista en el cual solo el 20% mejor de las conformaciones obtenidas después de la fase de búsqueda local fue usada.   Adicionalmente, la mejor conformación global fue utilizada para actualizar el valor de feromona cuando no fue encontrada una mejora a la mejor solución global dentro de 20-50 ciclos. Co n re spe cto a lo s de talle s de la im ple m e ntació n:  El tiempo de ejecución fue medido en términos de tiempo de CPU y todos los experimentos fueron realizados en PCs con procesador Pentium III a 1 GHz, 256KB de cache y 1GB de RAM.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  El procedimiento de búsqueda local fue terminado cuando no se observaba mejora a la solución después de 100-300 pasos de la búsqueda.  Se uso un método de actualización de feromona elitista en el cual solo el 20% mejor de las conformaciones obtenidas después de la fase de búsqueda local fue usada.   Adicionalmente, la mejor conformación global fue utilizada para actualizar el valor de feromona cuando no fue encontrada una mejora a la mejor solución global dentro de 20-50 ciclos. Co n re spe cto a lo s de talle s de la im ple m e ntació n:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como puede verse a partir de la tabla, el algoritmo encontró soluciones óptimas para todas menos para las dos secuencias más largas de las instancias de prueba utilizadas.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Una gráfica de mediciones de run-time distributions (RTD) fue utilizada basada en los trabajos que en esta metodología hicieron Hoos y Stutzle (2000) para aquellas secuencias en las que se obtuvo el valor óptimo más de una vez. Los resultados se pueden apreciar en la siguiente grafica:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  En la gráfica puede observarse evidencia de e stancam ie nto en las secuencias mas largas; en el trabajo se sugiere que en estos casos una mejor heurística y/o una mejor búsqueda local podrían mejorar los resultados obtenidos.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Buscando evaluar el beneficio de usar una po blació n de ho rm ig as en lugar de una sola hormiga se estudió el im pacto de variar el número de hormigas para el algoritmo. Si bien usando una sola hormiga se obtuvieron buenos resultados para instancias pequeñas (n <= 25) la mejor solución al problema 4 (n=36) no pudo ser encontrado después de una corrida de 2 horas de CPU.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como en otros casos donde ha sido utilizado el algoritmo, en esta caso también la estrategia de actualización de feromona basada en un criterio elitista también parece aplicar a este problema: Se probaron 3 tipos de actualizaciones diferentes: 1) Todas las hormigas. 2) Todas las hormigas con refuerzo para el 20% mejor de las hormigas. 3) Solo el 20% mejor de las hormigas.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Los resultados obtenidos pueden ser apreciados en la siguiente gráfica:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como puede verse, los mejores resultados fueron obtenidos a partir de las estrategias donde se actualizaba a partir de los resultados (únicos o reforzados) del mejor 20% de las hormigas.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Esto sugiere que la intensificación en la búsqueda provista por la estrategia antes mencionada se requiere para alcanzar un buen rendimiento en el algoritmo ACO utilizado.  Al mismo tiempo, experimentos adicionales no reportados en el trabajo pero mencionados en el, indican que el mecanimo de renormalizacion de feromona es crucial para resolver instancias grandes del problema, lo cual subraya la importancia de la diversificación de la búsqueda (escape de mínimos locales).
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  El siguiente análisis estudio la importancia relativa de la heurística contra la de la feromona. Los resultados se muestran en la siguiente grafica:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Como puede apreciarse, en principio ambos valores probaron ser importantes en los resultados obtenidos.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Es interesante observar que eliminar la influencia de la feromona es más perjudicial que eliminar la influencia de la heurística aún para casos pequeños. Este fenómeno se hace más pronunciado a medida que se intentan resolver instancias mayores del problema.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  Finalmente, se estudiaron el efecto del punto de inicio en la construcción de las conformaciones en el rendimiento final del algoritmo.  Con tal fin, se probaron 4 e strate g ias para determinar la posición inicial desde el cual iniciar las conformaciones en la etapa de construcción del algoritmo: 1) Todas las hormigas pliegan hacia ade lante iniciando en la posición 1. 2) Todas las hormigas pliegan hacia atrás iniciando en la posición n 3) Todas las hormigas pliegan hacia ade lante y hacia atrás iniciando en la mitad de la secuencia 4) Todas las hormigas pliegan hacia ade lante y hacia atrás iniciando en posiciones aleatoriamente determinadas de la secuencia.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACOaplicado a2DHPPFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algoritmo de Hormigas Fase de construcción, feromona y valores heurísticos Búsqueda Local Actualización de feromona Resultados obtenidos  La cuarta estrategia, es decir, la de que cada hormiga iniciara en una posición de la secuencia elegida aleatoriamente y de allí plegara en un sentido y luego en el otro, mostró ser con mejor que las demás. Esta diferencia es aún mayor en secuencias mas largas y sugiere que la diversificación de la búsqueda aportada por múltiples y diversos puntos de inicio es importante para lograr un buen rendimiento.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas alACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Trabajos posteriores ACO 2003 y 2005  Como una de las conclusiones del trabajo presentado (2002) se menciona que si bien no se pudieron mejorar los logros de los m e jo re s alg o ritm o s co no cido s para las instancias del problema estudiadas, los resultados eran muy alentadores y la implementación dejaba sin lugar a dudas enseñanzas valiosas que podrían aprovecharse en trabajos futuros.  Estos resultados no tardaron en llegar ya que el mismo grupo de investigación (liderado por Shmygelska y Hoos) siguieron trabajando en mejoras sucesivas al algoritmo con resultados muy interesantes.  En particular se presentaron trabajos en el 2003 y el 2005, siendo los resultados de este último casi tan buenos como los mejores algoritmos conocidos hasta el momento.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas alACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Trabajos posteriores ACO2003y2005  Algunas de las mejoras que se fueron incorporando al algoritmo original incluyen: • Método de búsqueda local (2003 y 2005) • Estrategia para avanzar en el plegado hacia adelante o hacia atrás (2003) • Ho rm ig as de m e jo ra aplicadas no solo al mecanismo global sino también a las mejoras locales (2003) • Mucho mayor cantidad de hormigas (2003, 2005) • Se incorporan soluciones de muy alto rendimiento al problema en su versión 3D (2005) • Definición de la fórmula heurística basada ahora en la distribución de Boltzman (2005)
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Otros Algoritmos  Existe una gran cantidad de trabajos para resolver el 2D HP PFP con un enfoque computacional.  Entre estos se incluyen: Enfoques desde los algoritmos geneticos, variantes y enfoques clásicos del método de Monte Carlo (siendo uno de estos, el llamado PERM –Prune Enrichement Rosenbluth Method, acaso la solución computacionalmente más exitosa entre las que se conocen) Algoritmos con Tabu Seach, Simulated Annealing, etc. además de varios métodos de solución específicos al problema.  Es importante notar que el problema ha sido además extensamente atacado en años recientes por lo cual es dificil entender en cada momento cual es la mejor implementación de todas aún para las instancias más comunes del problema.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Otros Algoritmos  De una novedosa implementación reciente (Filter-and-Fan approach. Rego et al. 2006) obtuvimos una tabla más o menos reciente con los mejores algoritmos en ese momento:
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática Algunas aplicaciones biológicas Algunas aplicaciones biológicas La era de las “OMICs” de la Biología Molecular Acoplamiento proteína-proteína Anotación de genomas Análisis de imagen de alto rendimiento Biología evolutiva computacional Análisis de la expresión de proteínas Genómica comparativa Análisis de la expresión génica Medición de la biodiversidad Análisis de la regulación Modelado de sistemas biológicos Análisis de mutaciones en el cáncer Predicción de la estructura de las proteínas Análisis de secuenciasHoy en día, son cada vez más los congresos, tales como el MAEB (Co ng re so so bre Me tahe urísticas, Alg o ritm o s Evo lutivo s y Bio inspirado s ), que tienen como principal objetivo reflejar el estado del arte respecto al uso de las técnicas metaheurísticas y bioinspiradas en aplicaciones biológicas y/o biomédicas.
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    El problema delPlegado de Proteínas Modelo 2D HP PFP ACO aplicado a 2D HP PFP Mejoras sucesivas al ACO Otros algoritmos aplicados Otros Problemas de la Bioinformática La era de las “OMICs” de la Biología Molecular  Genómica (Genomics): estudio de los genomas de los organismos (secuenciación, mapeo e interacciones génicas).  Proteómica (Proteomics): estudio de todo el complemento proteico en un sistema u organismo.  Transcriptómica (Transcriptomics): todos los ARN mensajeros (ARNm) o "transcriptos", producidos por una célula o un conjunto de células.  Metabolómica (Metabolomics): mapa completo de todos los metabolitos moleculares pequeños en el cuerpo humano (metaboloma humano)  Genómica Estructural (Structural Genomics): determinación de la estructura 1D, 2D y 3D de todas las proteínas en un organismo dado.  Informática (Informatics): aplicación de tecnología de la información al campo de la Biología Molecular.  Farmacogenómica (Pharmacogenomics): identifica las bases genéticas para la herencia y variación interindividual en respuesta a drogas. Algunas aplicaciones biológicas La era de las “OMICs” de la Biología Molecular