Teoría sobre solubilidad

1. UNIDAD II
SOLUBILIDAD
Bqca. Esp. Mariana Villalba
Principios básicos del equilibrio químico; la solubilidad y las soluciones.

2. DISOLUCIÓN
Mezcla de dos o más componentes que forman
una sola fase molecularmente homogénea.
Es un sistema homogéneo, es decir, de una sola
fase.
Los componentes se encuentran en dispersión
molecular.
En un sistema de 2 componentes, el componente
que se encuentra en mayor proporción, se
denomina disolvente y el de menor proporción
es el soluto.
SOLUBILIDAD
Magnitud de la disolución en condiciones
experimentales determinadas.
La Solubilidad es la concentración del soluto en
una solución saturada en equilibrio con sólido no
disuelto, a la Presión y Temperatura del ensayo.
Es una constante característica del compuesto.
Se expresa en términos de cantidad de soluto en
un determinado peso o volumen de disolvente o
solución.
EXPRESIONES DE CONCENTRACIÓN
Concentración: Peso o volumen de soluto
contenido en un determinado peso o volumen de
solución.
Porcentaje: % p/v , %p/p , %v/v
Partes = número de “partes” de soluto (g-ml)
disueltas en un número de “partes” de solución
(g-ml).
Molaridad (mol/l)-Molalidad (mol/kg)-
Normalidad (Eq/l)
EXPRESIONES APROXIMADAS DE SOLUBILIDAD
(15-30°C)

3. Expresiones aproximadas de solubilidad
Expresión cualitativa Volumen aproximado
de disolvente en ml
por gramo de soluto
Ejemplo
Muy soluble < 1 ml Cloruro de benzalconio en agua
Fácilmente soluble 1 – 10 ml Nistatina en agua
Soluble 10 – 30 ml Paracetamol en etanol
Moderadamente
soluble
30 – 100 ml Cafeína en agua
Poco soluble 100 – 1000 ml Calcitriol en etanol
Muy poco soluble 1000 – 10000 ml Acetato de cortisona en agua
Prácticamente insoluble > 10000 ml Insulina en agua (pH 4,5-7)

4. Tipo de solución o
mezcla
Expresión
S/S % p/p
Semisólidos % p/p
S/L % p/v
L/L % v/v
G/L % p/v
EXPRESIONES DE PORCENTAJE
% p/p = g soluto/100 g solución
ó mezcla
% p/v= g soluto/ 100 ml de
solución
% v/v: ml soluto/100 ml de
solución

5. ¿Cómo se produce la solubilización?
Ruptura de
fuerzas de
enlace
Fusión
• Expansión
• Solvatación
Mezcla
Para que el proceso de disolución sea espontáneo, la variación de energía libre
debe ser negativa

7. Factores que afectan la solubilidad
Factor Efecto
Estructuras
moleculares de
soluto-solvente
Grado de asociación sto-sto y ste-ste.
Interacciones sto-ste: solvatación (favorece la solubilidad)→ Enlaces de Hidrógeno o fuerzas de
van der Waals.
Temperatura Si el proceso de disolución es endotérmico, cualquier aumento de T aumenta la solubilidad.
Si es exotérmico, lo contrario (ej. Disolución de ciclosporina).
Ecuación de vant’Hoff.
Presión Poca influencia en las condiciones habituales de trabajo.
Es importante en gases licuados.
Polaridad del
medio
Constante dieléctrica. Medida de la polaridad; capacidad del disolvente para separar iones de
carga opuesta.
Requerimiento dieléctrico: valores de constante dieléctrica del sistema disolvente para la
máxima solubilidad del soluto (ingrediente activo).
pH La solubilidad de bases y ácidos débiles es afectada por el pH del medio disolvente.
Aditivos de la
formulación
Las sales (electrolitos) afectan la solubilidad de los no electrolitos
Los azúcares empleados en las formulaciones orales (sorbitol, glucosa, sacaros) afectan la
solubilidad de los fármacos con posibilidad de formación de enlaces de hidrógeno.
Polimorfismo a T y P constante, la forma polimórfica más estable es la de menor energía libre y de menor
solubilidad.
Ej Indometacina: Polimorfo IV , MP 134°C, Polimorfo I, MP 160°C
IV es 4,65 veces más soluble que I.
Solvatos/hidratos La solubilidad de las formas hidratadas es menor que la de las formas anhidras (en general).

8. SÓLIDOS
Cristalinos
*
Polimorfos
Solvatos/
hidratos
Sales/
cocristales
Amorfos
Amorfos
Dispersiones
amorfas
Poliméricos
* Las moléculas o átomos están ordenados en repeticiones de celdas
unitarias. Pueden ser homoméricos o heteroméricos

9. Velocidad de disolución
Cristal
Capa de
difusión
Seno de la solución
h
Cs
C C
En condiciones
de “sumidero”

10. Factores que afectan la velocidad de disolución
Factor
(término de la ecuación de
Noyes Whitney)
Afectado por:
A
Superficie específica del
sólido sin disolver
Tamaño de las partículas
Dispersión del sólido convertido en polvo en el medio de disolución
Porosidad de las partículas sólidas
Cs
Solubilidad del sólido en el
medio de disolución
Temperatura
Naturaleza del medio de disolución (parámetros de solubilidad, codisolventes, pH)
Estructura molecular del soluto (sales, esterificación, otros)
Forma cristalina del sólido (polimorfismo-solvatación)
Presencia de otros compuestos (efecto del ion común, formación de complejos,
agentes solubilizantes)
C
Concentración del soluto en la
solución en el momento t
Volumen del medio de disolución
Cualquier proceso que elimine soluto del medio (ej. Absorción in vivo)
k
Constante de velocidad de
disolución
Espesor de la capa limítrofe (grado de agitación y esto in vitro depende de varios
factores)
Coeficiente de difusión del soluto en el medio de disolución (viscosidad, tamaño de
la molécula, T).

11. Clasificación de disolventes
Polares
(agua, alcoholes, glicoles)
Disuelven sustancias por
interacciones dipolo-dipolo;
pueden romper enlaces covalentes
en el soluto y provocar su
ionización.
Pueden también formar enlaces de
Hidrógeno con el soluto .
Semipolares
(ésteres, cetonas, éteres)
Son en su mayoría aceptores de
protones.
Son líquidos hidromiscibles que
forman enlaces de Hidrógeno con
el agua .
No polares
(hidrocarburos, benceno,
cloroformo)
Disuelven a otros compuestos por
fuerzas de dispersión de London.
En algunos casos poseen débiles
propiedades aceptoras de
protones .
Según capacidad
de formación de
enlaces de H
Según constante
dieléctrica y
momento dipolar

12. Lo semejante disuelve a lo semejante
Momento
dipolar
Parámetro de
solubilidad
Reglas para la elección de un buen disolvente

13. FÁRMACO DISOLVENTE
PODER DISOLVENTE
TOXICIDAD
VISCOSIDAD
PALATABILIDAD
OLOR
COLOR
CLARIDAD
ECONOMÍA
COMPATIBILIDAD
POLIETILENGLICOL
PROPILENGILCOL
GLICERINA
ALCOHOL
AGUA

14. AGUA
Excipiente más empleado en la
Industria Farmacéutica por:
- Propiedades fisicoquímicas
disolvente de
iónicas y
- Excelente
sustancias
polares
Se usan cuando:
- El p.a. no es soluble en agua y se debe
administrar en solución→ aumentar la
solubilidad
- El p.a. se degrada por hidrólisis en medio
acuoso→ mejorar la estabilidad
-Se desea obtener una formulación para
prolongar o modular su absorción
- Compatibilidad fisiológica.
Se les exige:
- Capacidad de disolución.
- Estabilidad y compatibilidad con la
formulación
- Inactividad fisiológica y farmacológica.
- Sin cambios de fluidez frente a cambios
de pH.
- Viscosidad adecuada para la filtración y
administración.
- Que no se alteren en las condiciones de
esterilización.
DISOLVENTES DE FORMULACIONES FARMACÉUTICAS: AGUA Y OTROS DISOLVENTES
OTROS DISOLVENTES (auxiliares)
Agua purificada
Agua para inyectables

15. ALCOHOLES
Etanol Isopropanol
(uso externo)
Alcohol bencílico
(uso parenteral)
POLIETILENGLICOLES
Polietilenglicol
(PEG 300-PEG 400)
POLIALCOHOLES
Glicerina
Propilenglicol
1,3 Butilenglicol
(parenteral-tópico)

16. DISOLVENTES NO ACUOSOS HIDROSOLUBLES E HIDROMISCIBLES
ALCOHOLES
Además de solubilizantes, algunos
poseen acciones antimicrobianas,
conservadoras y favorecedoras de
la penetración cutánea (etanol).
Etanol: Buen disolvente de p.a.
capaces de aceptar o donar
electrones y formar puentes de
hidrógeno. Disuelve moléculas
moderadamente lipófilas
(alcanfor, alcohol bencílico). Mal
disolvente de moléculas muy
lipófilas.
Alcohol bencílico: vía parenteral
Alcohol isopropílico: uso externo
POLIALCOHOLES
Tienen 2 ó más grupos hidroxilos.
Son disolventes de muchos p.a.
Además actúan como
estabilizantes y antisépticos.
Algunos de ellos (glicerina y
propilenglicol) son codisolventes
en varias mezclas binarias y
ternarias con agua y etanol.
Forman estructuras asociadas por
puentes de hidrógeno. Cuando el
número de átomos de carbono es
mayor a 5 se encuentran como
monómeros.
POLIETILENGLICOLES
Son polímeros del óxido de
etileno con diferente consistencia
según sea su grado de
polimerización. Son solubles en
agua. Los líquidos (PEG 300 y 400)
se emplean en formas de
administración parenteral, oral y
como viscosantes.
Son solubles o miscibles con el agua.
Se pueden emplear mezclas binarias, ternarias.
Cuando la combinación tiene como fin incrementar la solubilidad acuosa del
efecto se denomina «cosolvencia».
soluto, el

17. GLICERINA
Propanotriol
Líquido incoloro, de consistencia siruposa, cierto sabor
dulce.
Se obtiene por desdoblamiento de grasas y aceites, o
por síntesis a partir de propileno.
Miscible con agua y etanol.
Puede absorber hasta 25% de agua atmosférica
modificando su viscosidad.
Se mezcla con agua con exotermia y contracción de
volumen.
Preparados de uso externo e interno,
Disuelve sustancias minerales, glúcidos, proteinas,
jabones, alcaloides, aminas aralquílicas en general bajo
forma salificada.
Disuelve gomas, HC solubles, almidón.
No disuelve pepsina, tanino, ni algunos principios
activos vegetales.
Mezclas binarias con agua, ternarias con agua y alcohol.
Estable al aire en condiciones normales.
Incompatible con agentes oxidantes (se oxida y se
vuelve ácido y corrosivo).
Su capacidad de retención de agua lo hace útil como
humectante y emoliente de productos tópicos.
PROPILENGLICOL
1,2 propanodiol
Líquido claro, incoloro, viscoso, sabor
ardiente, agridulce, sin olor a
temperatura ambiente. Poco más denso
que el agua.
Muy higroscópico.
Se mezcla con agua en todas
proporciones.
Buena estabilidad química en
condiciones normales. Se oxida a altas
temperaturas, generando productos
ácidos .
Disuelve: ácidos grasos, esencias,
terpenos, alcaloides, aminas
heteroalquílicas y aralquílicas.
Mayor poder disolvente que glicerina.
Menor viscosidad que glicerina.
Mezclas binarias con agua, ternarias con
agua y alcohol.
POLIOLES O POLIALCOHOLES O ALCOHOLES POLIHÍDRICOS

18. POLIETILENGICOLES
Polímeros del óxido etileno y agua.
Polares e hidrosolubles.
Hasta PM 700 (m=15) son líquidos.
Líquidos: 200, 300, 400, 600.
Solubles en agua, alcohol, glicerina y glicoles.
Higroscópicos.
Las soluciones pueden esterilizarse por calor y
filtración.
Ventajas: hidrosolubilidad, poder disolvente,
poder humectante, baja volatilidad, inercia
química, gran compatibilidad, poder gelificante,
consistencia variable, no permiten crecimiento
bacteriano ni enrancian.
Incompatibilidad por posibilidad de reacción con
los OH terminales que pueden ser eterificados o
esterificados.
Se los conoce como carbowax, macrogoles,
polioxiteilenglicoles.
Toxicidad baja.
Máximo 30% en soluciones parenterales (efecto
hemolítico).
Aplicaciones:
✓Disolventes
✓Agentes de suspensión
✓Vehículos de formas parenterales
✓Viscosantes de colirios
POLIETILENGLICOLES

19. OTROS SOLVENTES
Disolventes liposolubles
- Oleato de etilo: vehículo de preparados
parenterales IM (esteroides y p.a. lipófilos) así
como de cápsulas biodegradables de
implantación S.C.
- Aceite mineral (parafina líquida, aceite de
parafina, vaselina líquida): disolvente en
lociones y cremas, sistemas transdérmicos ,
preparaciones óticas.
- Miristato de isopropilo
- Aceites de semillas de interés farmacéutico:
de maíz, algodón, cacahuete, sésamo,
almendras dulces, girasol, ricino , soja ...
Glicofurol o tetraglicol
Líquido incoloro, soluble en agua y glicerol.
Soluciones acuosas: pH 4-8.
Poder disolvente, capacidad humectante y
antiespumante→ suspensiones farmacéuticas
orales e inyectables.
Ej. cloruro acetilcolina, corticoides,
antidiabéticas, hormonas esteroideas.
Dioxolanos
Disolventes preparados por reacción de
glicerol con cetonas en presencia de
deshidratantes:
Metilidenglicerol o glicerolformol
Mezcla de 2 disolventes: 3-hidroximetil-1,3-
dioxolano y el 5-hidroxi-1,3-dioxano.
Líquido incoloro, prácticamente inodoro, muy
viscoso. Miscible en agua, alcohol y aceite.
Buen poder disolvente de grasas y
compuestos orgánicos. Baja toxicidad. Alto
poder disolvente de corticoides y sulfamidas.

22. Hidrosolubilización de fármacos
Objetivos
-Tecnológico:
-Siempre que sea posible se utilizará agua. Debe alcanzarse la
concentración de fármaco que permita incorporar la dosis terapéutica en
un volumen adaptado a la vía de administración. Cuando no sea posible, se
requiere incrementar su solubilidad en agua.
-Biofarmacéutico:
-Para que el fármaco se absorba debe disolverse en el entorno del lugar de
absorción. Muchas veces se requiere mejorar el perfil de solubilidad de
fármacos pocos solubles para cumplir con este requisito.
Alrededor del 40% de los fármacos introducidos en los últimos
años son sustancias prácticamente insolubles en agua.

23. ✓ Sustancias ionizables: Fácilmente solubles en agua en
amplio el rango de pH
✓ Ácidos y bases débiles: se solubilizan en sus rangos
de pH favorables
o Electrolitos débiles fuera del pH que
favorece su ionización
o Fármacos no ionizables ?
Y,por otra parte…
DEBEMOS GARANTIZAR QUE LA CONCENTRACIÓN NO ESTÉ
CERCANA AL LÍMITE DE SOLUBILIDAD

24. Métodos para incrementar la solubilidad de
fármacos en agua
COSOLVENCIA
El δ agua=23
El δ fármacos: 9-15
El δ propilenglicol=15
SOLUBILIZACIÓN MICELAR (tensioactivos)
FORMACIÓN DE COMPLEJOS SOLUBLES
HIDROTROPISMO

25. COSOLVENCIA
Constante dieléctrica: medida de la capacidad del
disolvente de separar iones de carga opuesta del soluto.
Ej. Agua + Glicerina: solubilizan sales por esta propiedad.
Numerosos fármacos administrados como soluciones por
vía parenteral se preparan mediante la utilización de
cosolventes.
Deben ser miscibles
entre sí y con el agua
en todas proporciones.
Restricciones: toxicidad
y efectos irritantes
dependientes de la vía.

26. Constante dieléctrica y parámetro de solubilidad
Disolvente Constante
dieléctrica
Parámetro
de
solubilidad
Agua 80 24,4
Propilenglicol 32 12,6
Glicerina 43 16,5
PEG300 ó 400 35
Etanol 24 12,7
• Existen uno o varios valores
sistema disolvente para
constante dieléctrica del
los
presenta
cuales un principio
su
activo
máxima
solubilidad. A estos valores se
los denomina «requerimiento
dieléctrico» (RD) del principio
activo.
• La constante dieléctrica
seleccionar
permite
disolvente
el
o mezcla de
disolventes más favorable para
el fármaco.
• La mejor mezcla de
disolventes será aquella con la
RD requerida por el fármaco.
ɛ= %A x ɛA + %B x ɛB +…+ %N x ɛN
De manera aproximada puede
calcularse la constante dieléctrica
de un sistema disolvente con:
Por tanto puede emplearse aligación.

27. Soluto RD Sistema Disolvente
Fenobarbital 27-30 Propilenglicol-etanol
Glicerina-etanol
Agua-etanol
Cafeína 40-43 Agua-etanol
30-34 Dioxano-agua
Teobromina 30-40 Dioxano-agua
50-55 Etanol-agua
Ácido salicílico 15 Varios disolventes puros
Datos de Cave et al; Sci .Tech. Pharm. 6, 497-504, 1977
Para algunos fármacos el
RD varía con el sistema
disolvente
dieléctrico
Requerimiento
propilparabeno en varios alcoholes. La
del metil, etil y
máxima
solubilidad se produce para RD = 14
(Datos de Paruta, A N; J. Pharm. Scie, 58, 216-219,
1969)
Requerimiento Dieléctrico

28. USO DE TENSIOACTIVOS
La solubilización se da por micelación de las moléculas del fármaco.
Se usan preferentemente tensioactivos no iónicos.
Incremento de la solubilidad de hormonas esteroides, antibióticos, analgésicos, vitaminas
liposolubles, anticoagulantes.
Tamaño de las micelas: nm
Las micelas se desagregan luego por dilución, liberando al fármaco al medio
El valor de CCM depende de muchas variables, y normalmente está entre 0,05 y 0,1% p/v. La
micelización ocurre a concentraciones superiores.
La inserción de las moléculas del fármaco puede ocurrir a diferentes niveles.
SOLUBILIZACIÓN MICELAR
(micelización)

29. FORMACIÓN DE COMPLEJOS
Un complejo es una asociación reversible de m
moléculas de un substrato (fármaco) con n
moléculas de un ligando (complejante), que da
lugar a una especie nueva:
mS (fármaco) + nL (ligando) SmLn (complejo)
Se evalúa la estabilidad y afinidad del complejo.
Presenta estequiometría definida en solución.
Las características fisicoquímicas de los
complejos son diferentes a las del substrato
(coeficiente de reparto, carga eléctrica, tamaño
molecular, coeficiente de difusiòn, solubilidad,
velocidad de disolución).
Tipos de complejos:
-Metálicos (quelatos)
-Moleculares
-De inclusión (ciclodextrinas)

30. Complejos de inclusión con CD
En los complejos de inclusión se
diferencian un huésped y un
hospedador, y se diferencian de
otros complejos por:
- La molécula huésped queda
encerrada en la cavidad del
hospedador.
- La asociación huésped-
hospedador se estabiliza por
enlances puente de
hidrógeno o fuerzas de van
der Waals (no por enlaces
covalentes o iónicos)
• El complejo confiere al
fármaco:
– Estabilidad: frente a hidrólisis,
oxidación, fotodegradación
– Incremento de la solubilidad
– Incremento de la
biodisponibilidad y
prolongación de acción en
algunos casos.
– Enmascaramiento de
caracteres organolépticos
desagradables.

31. COMPLEJOS DE INCLUSIÓN CON CICLODEXTRINAS
Ciclodextrinas
Oligosacáridos cíclicos de unidades de glucosa unidas
por medio de enlaces α(1→4) conformando un anillo. Se
forman por acción de ciertas enzimas sobre la molécula
de almidón.
Presentan sus hidroxilos hacia afuera y en el interior de
la cavidad los grupos -C H- y grupos glicosídicos.
El uso de complejos con ciclodextrinas ha mejorado la
solubilidad de fármacos administrados por vía oral
(espironolactona, glibenclamida, piroxicam, naproxeno,
etc.), rectal (indometacina), transdérmica (prednisona,
beclometasona dipropionato) y ocular (sulfamida
sódica, flubiprofen).
CDs Nº
unidades
glucosa
Diámetro
cavidad
interna (A)
PM T
fusió
n (ºC)
Solubilidad
g/100 ml
(25ºC)
α-CD 6 5 973 275 15
β-CD 7 6 1135 260 1,85
γ- CD 8 8 1297 275 23
Derivados de ciclodextrinas
- Metilados
- Etilados
- Hidroxialquilados
- Hidroxipropil-β-CD o HP- β-CD
- Aniónicos
- Carboximetilciclodextrinas
- CD-Sulfato
- CD Polisulfato
- Catiónicos
- CD polimerizadas
Estructura
troncocónica con una
cavidad interior

32. Formación del complejo fármaco-BCD:
El tamaño del fármaco como factor limitante

33. Fenómeno de hidrosolubilización por la presencia en la
disolución de aditivos muy solubles (agentes hidrótropos) en
proporciones elevadas.
Están implicadas interacciones débiles y mecanismos similares a
los de formación de complejos.
Limitantes: concentración del agente hidrótropo.
Agentes hidrótropos: sales hidrosolubles como benzoato,
acetato y alginatos de sodio y urea.
Ej. Hidrosolubilización de teofilina con acetato de sodio.
HIDROTROPISMO