Este documento describe varias vías de señalización intracelular, incluyendo PI3K/Akt, mTOR, MAPK, JAK/STAT, NF-κB, y Hedgehog. Regulan procesos como proliferación, diferenciación, supervivencia y muerte celular. Algunas vías como Ras/Raf/MEK/ERK y PI3K/Akt están frecuentemente alteradas en cáncer.
Este documento describe las causas y nuevos tratamientos para el cáncer de tiroides. Explica que alteraciones en proteínas como Ras, RET, BRAF y p53 pueden conducir a diferentes tipos de cáncer de tiroides. Nuevos tratamientos incluyen inhibidores de vías de señalización, terapia génica e interferencia de ARN para silenciar genes. Sin embargo, estos tratamientos a menudo tienen baja eficacia y toxicidad en pacientes, a pesar de resultados prometedores en animales.
Vías de señalización en la activación de la transcripción génica: Receptores ...Sergio Navarro Velazquez
Este documento describe las vías de señalización de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) y los receptores de tirosina quinasa (RTKs) y cómo modulan la expresión génica. Los GPCRs se activan uniéndose a proteínas G, mientras que los RTKs se dimerizan y autofosforilan tras unir ligando. Ambos regulan factores de transcripción a través de las vías MAPK, PI3K/Akt y otras, controlando así la expresión de genes.
El documento describe los mecanismos por los cuales las células se comunican entre sí y cómo las señales extracelulares modifican la expresión génica dentro de las células. Las células se comunican a través de moléculas señalizadoras que actúan de forma autocrina, paracrina o endocrina y conducen señales al interior de la célula a través de cascadas de segundos mensajeros y vías de señalización que activan la transcripción génica. Estas vías incluyen fosforilación,
La vía de señalización MAPK es la ruta de transducción de señales presente en las células eucariotas que se sitúa corriente abajo de los receptores tirosin quinasas, así como en la mayoría de los receptores para citosina. En otros términos, la señal se transporta mediante GRB2 y de Sos a Ras. Ya activada Ras, da un estímulo a 3 proteínas quinasas que actúan de forma secuencial y que culmina con la activación de la MAP quinasa que es capaz de trasladarse al núcleo donde regula la transcripción modificando la actividad de proteínas (como lo son la transcripción, modulación y expresión). Una modificación de esta vía puede producir en exceso a la conocida proteína 14-3-3 (p14-3-3) la cual tiene la capacidad de unirse a una multitud de proteínas funcionales, incluyendo quinasas, fosfatasas y receptores transmembranales; al haber un exceso de la p14-3-3 esta forma microfibrillas en el Sistema Nervioso Central (SNC) desencadenando la enfermedad de Creutzfeldt Jakob (CJD) ya que en muestras de líquido cefalorraquídeo de los pacientes, hay una acumulación elevada de esta proteína. La CJD es una enfermedad priónica que se presenta a partir de los 50-60 años de edad; de un carácter genético hereditario causado por un prion (PrP), esto debido a un mal plegamiento que presenta una forma anómala de la proteína priónica celular (PrPc).
Este documento resume la situación actual de los inhibidores de ciclinas en el cáncer de mama hormono-sensible. Brevemente describe que el 60-70% del cáncer de mama invasor es hormono-sensible y depende de la señalización del receptor de estrógenos. Explica que los inhibidores de CDK4/6 como palbociclib, ribociclib y abemaciclib han demostrado mejorar los resultados cuando se combinan con terapia endócrina, al detener el ciclo celular y superar la resistencia
Este documento describe la respuesta de las plantas a estímulos externos a través de la membrana plasmática. La membrana es fundamental en este proceso, ya que disrupciones como el estrés osmótico activan la señalización mediada por kinasas y segundos mensajeros, lo que induce la síntesis de factores de transcripción y la activación de genes para restaurar la homeostasis. Diferentes receptores como las proteínas G y quinasas en la membrana regulan estas respuestas al estrés abiótico y biótico.
Este documento describe las causas y nuevos tratamientos para el cáncer de tiroides. Explica que alteraciones en proteínas como Ras, RET, BRAF y p53 pueden conducir a diferentes tipos de cáncer de tiroides. Nuevos tratamientos incluyen inhibidores de vías de señalización, terapia génica e interferencia de ARN para silenciar genes. Sin embargo, estos tratamientos a menudo tienen baja eficacia y toxicidad en pacientes, a pesar de resultados prometedores en animales.
Vías de señalización en la activación de la transcripción génica: Receptores ...Sergio Navarro Velazquez
Este documento describe las vías de señalización de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) y los receptores de tirosina quinasa (RTKs) y cómo modulan la expresión génica. Los GPCRs se activan uniéndose a proteínas G, mientras que los RTKs se dimerizan y autofosforilan tras unir ligando. Ambos regulan factores de transcripción a través de las vías MAPK, PI3K/Akt y otras, controlando así la expresión de genes.
El documento describe los mecanismos por los cuales las células se comunican entre sí y cómo las señales extracelulares modifican la expresión génica dentro de las células. Las células se comunican a través de moléculas señalizadoras que actúan de forma autocrina, paracrina o endocrina y conducen señales al interior de la célula a través de cascadas de segundos mensajeros y vías de señalización que activan la transcripción génica. Estas vías incluyen fosforilación,
La vía de señalización MAPK es la ruta de transducción de señales presente en las células eucariotas que se sitúa corriente abajo de los receptores tirosin quinasas, así como en la mayoría de los receptores para citosina. En otros términos, la señal se transporta mediante GRB2 y de Sos a Ras. Ya activada Ras, da un estímulo a 3 proteínas quinasas que actúan de forma secuencial y que culmina con la activación de la MAP quinasa que es capaz de trasladarse al núcleo donde regula la transcripción modificando la actividad de proteínas (como lo son la transcripción, modulación y expresión). Una modificación de esta vía puede producir en exceso a la conocida proteína 14-3-3 (p14-3-3) la cual tiene la capacidad de unirse a una multitud de proteínas funcionales, incluyendo quinasas, fosfatasas y receptores transmembranales; al haber un exceso de la p14-3-3 esta forma microfibrillas en el Sistema Nervioso Central (SNC) desencadenando la enfermedad de Creutzfeldt Jakob (CJD) ya que en muestras de líquido cefalorraquídeo de los pacientes, hay una acumulación elevada de esta proteína. La CJD es una enfermedad priónica que se presenta a partir de los 50-60 años de edad; de un carácter genético hereditario causado por un prion (PrP), esto debido a un mal plegamiento que presenta una forma anómala de la proteína priónica celular (PrPc).
Este documento resume la situación actual de los inhibidores de ciclinas en el cáncer de mama hormono-sensible. Brevemente describe que el 60-70% del cáncer de mama invasor es hormono-sensible y depende de la señalización del receptor de estrógenos. Explica que los inhibidores de CDK4/6 como palbociclib, ribociclib y abemaciclib han demostrado mejorar los resultados cuando se combinan con terapia endócrina, al detener el ciclo celular y superar la resistencia
Este documento describe la respuesta de las plantas a estímulos externos a través de la membrana plasmática. La membrana es fundamental en este proceso, ya que disrupciones como el estrés osmótico activan la señalización mediada por kinasas y segundos mensajeros, lo que induce la síntesis de factores de transcripción y la activación de genes para restaurar la homeostasis. Diferentes receptores como las proteínas G y quinasas en la membrana regulan estas respuestas al estrés abiótico y biótico.
El documento describe los oncogenes y su papel en el cáncer. Los oncogenes son genes que contribuyen a convertir células normales en células cancerosas al causar un crecimiento celular descontrolado. Los oncogenes pueden activarse por mutaciones, translocaciones cromosómicas, amplificaciones genéticas u otros mecanismos.
El documento trata sobre los factores de transcripción y su papel en la regulación de la proliferación celular. Los factores de transcripción son proteínas que se unen al ADN y regulan la expresión génica. Existen varios caminos hacia la proliferación celular descontrolada como los protooncogenes, oncogenes y genes supresores de tumores. Los protooncogenes son genes normales que al mutar o sobreexpresarse promueven el cáncer, mientras que los oncogenes son protooncogenes alterados que causan la transformación neoplásica. Los genes sup
El documento trata sobre la farmacodinamia. Explica que la farmacodinamia estudia cómo las moléculas de los fármacos interactúan con otras moléculas en el organismo para producir una respuesta farmacológica. Describe los diferentes tipos de receptores farmacológicos como los asociados a canales iónicos, proteínas G y tirosina kinasas, y cómo los fármacos se unen a estos receptores para generar efectos. También cubre mecanismos de acción no mediados por receptores como la
Este documento trata sobre farmacogenética y farmacogenómica. Explica las reacciones de fase II de biotransformación de fármacos, incluyendo las enzimas UDP-glucuronosil transferasas, Arilamina N-acetiltransferasa 2 y Tiopurina S-metiltransferasa. También discute variaciones genéticas en receptores de fármacos, transportadores de fármacos como los transportadores ABC y OATP, y su impacto en la eficacia y seguridad de medicamentos como la warfarina. Finalmente,
Este documento resume las bases moleculares del cáncer. Explica que los genes juegan un papel importante en el origen del cáncer, ya que las mutaciones genéticas pueden activar oncogenes o inactivar genes supresores tumorales. También describe los diferentes tipos de genes involucrados, como protooncogenes, oncogenes, genes supresores tumorales, y genes que regulan la apoptosis y reparación del ADN.
La señalización celular puede ocurrir a través del contacto directo entre células o mediante moléculas señalizadoras secretadas. Existen diferentes tipos de señalización como la endocrina, paracrina y autocrina. Las moléculas señalizadoras incluyen hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, entre otros, que se unen a receptores intra o extracelulares y activan vías de transducción de señales como las proteínas G, AMPc, fosfolípidos, entre otras, que
La señalización celular puede ocurrir a través del contacto directo entre células o mediante moléculas señalizadoras secretadas. Existen diferentes tipos de señalización como la endocrina, paracrina y autocrina. Las moléculas señalizadoras incluyen hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, entre otros, que se unen a receptores en la superficie celular o dentro de la célula para activar vías de transducción de señales como las proteínas G, AMPc, fosfol
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales que adquieren mutaciones con el tiempo, dando lugar a diversidad clonal dentro del tumor. Finalmente, se mencionan algunos hallazgos en el cáncer de próstata avanzado y posibles dianas terapéuticas según las alteraciones detectadas en el ADN plasmático.
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales que adquieren mutaciones con el tiempo, dando lugar a diversidad clonal dentro del tumor. Finalmente, se mencionan algunos hallazgos en el cáncer de próstata avanzado y posibles dianas terapéuticas según las alteraciones detectadas en el ADN plasmático.
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales que adquieren mutaciones con el tiempo, dando lugar a diversidad clonal dentro del tumor. Finalmente, se mencionan algunos hallazgos en el cáncer de próstata avanzado y posibles dianas terapéuticas según las alteraciones detectadas en el ADN plasmático.
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales con mutaciones que se transmiten a las nuevas células. El cáncer de próstata avanza a medida que se acumulan más alteraciones genéticas que conducen a invasión y resistencia a tratamientos. El análisis de ADN plasmático puede identificar dianas para
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales que adquieren mutaciones con el tiempo, dando lugar a diversidad clonal dentro del tumor. Finalmente, se mencionan algunos hallazgos en el cáncer de próstata avanzado y posibles dianas terapéuticas según las alteraciones detectadas en el ADN plasmático.
Este documento trata sobre los mecanismos de acción hormonal. Explica que las células se comunican mediante señalización intercelular de tipo autocrina, paracrina y endocrina. Describe los tipos de señales, receptores y respuestas celulares. Además, detalla las diferentes hormonas, sus funciones metabólicas, reproductivas y de regulación esquelética, así como sus mecanismos de acción a nivel molecular incluyendo receptores, segundos mensajeros y transducción de señales.
El documento describe diferentes tipos de receptores celulares y sus mecanismos de señalización. Incluye receptores acoplados a proteínas G, receptores de tirosina quinasa, receptores de guanilato ciclasa y receptores asociados a tirosina quinasa. Estos receptores detectan moléculas señal como hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento, y activan diferentes vías de señalización intracelulares que regulan funciones como la transcripción genética, proliferación y diferenciación cel
1) El documento presenta nuevas terapias y hallazgos en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, incluyendo insulino mimeticos, potenciadores del receptor de insulina, inhibidores de proteina tirosino fosfatasa 1B, inhibidores de PTEN, derivados de inositol, resveratrol, inhibidores de inhibidor KB kinasa beta, adipokinas, inhibidores de 11b hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, inhibidores de IL-1b, agonistas de GPR40, e inhibidores de MIF.
2
Detalle de los diferentes mecanismos de acción de la hormonas y sus receptores.
Mecanismos fisiopatologicos de acción hormonal.
Clasificaciones de receptores.
El documento describe cómo los oncogenes y alteraciones genéticas contribuyen al desarrollo del cáncer. Específicamente, discute que el cáncer se origina por alteraciones en oncogenes, genes supresores de tumores y microRNA, y que múltiples cambios genéticos secuenciales son necesarios para el desarrollo de un tumor maligno. También explica que los tumores contienen subpoblaciones de células con diferentes alteraciones genéticas que pueden afectar la respuesta al tratamiento.
El documento describe las terapias dirigidas en oncología, incluyendo anticuerpos monoclonales y inhibidores de tirosina kinasa que se dirigen a blancos moleculares específicos como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la proteína Bcr-Abl. Estas terapias dirigidas se han desarrollado para superar las limitaciones de la quimioterapia convencional y aprovechar un mejor entendimiento de los mecanismos moleculares del cáncer.
Este documento resume los principales determinantes genéticos de los triglicéridos plasmáticos. Identifica 32 loci genéticos asociados con los niveles de triglicéridos a través de estudios de asociación genómica. Muchos de estos loci también se asocian con otros lípidos como el colesterol HDL. Los genes clave discutidos incluyen APOA5, APOC3, LPL y ANGPTL3, cuyas variantes funcionales afectan el metabolismo de los triglicéridos. El documento concluye
El documento describe los oncogenes y su papel en el cáncer. Los oncogenes son genes que contribuyen a convertir células normales en células cancerosas al causar un crecimiento celular descontrolado. Los oncogenes pueden activarse por mutaciones, translocaciones cromosómicas, amplificaciones genéticas u otros mecanismos.
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El documento trata sobre la farmacodinamia. Explica que la farmacodinamia estudia cómo las moléculas de los fármacos interactúan con otras moléculas en el organismo para producir una respuesta farmacológica. Describe los diferentes tipos de receptores farmacológicos como los asociados a canales iónicos, proteínas G y tirosina kinasas, y cómo los fármacos se unen a estos receptores para generar efectos. También cubre mecanismos de acción no mediados por receptores como la
Este documento trata sobre farmacogenética y farmacogenómica. Explica las reacciones de fase II de biotransformación de fármacos, incluyendo las enzimas UDP-glucuronosil transferasas, Arilamina N-acetiltransferasa 2 y Tiopurina S-metiltransferasa. También discute variaciones genéticas en receptores de fármacos, transportadores de fármacos como los transportadores ABC y OATP, y su impacto en la eficacia y seguridad de medicamentos como la warfarina. Finalmente,
Este documento resume las bases moleculares del cáncer. Explica que los genes juegan un papel importante en el origen del cáncer, ya que las mutaciones genéticas pueden activar oncogenes o inactivar genes supresores tumorales. También describe los diferentes tipos de genes involucrados, como protooncogenes, oncogenes, genes supresores tumorales, y genes que regulan la apoptosis y reparación del ADN.
La señalización celular puede ocurrir a través del contacto directo entre células o mediante moléculas señalizadoras secretadas. Existen diferentes tipos de señalización como la endocrina, paracrina y autocrina. Las moléculas señalizadoras incluyen hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, entre otros, que se unen a receptores intra o extracelulares y activan vías de transducción de señales como las proteínas G, AMPc, fosfolípidos, entre otras, que
La señalización celular puede ocurrir a través del contacto directo entre células o mediante moléculas señalizadoras secretadas. Existen diferentes tipos de señalización como la endocrina, paracrina y autocrina. Las moléculas señalizadoras incluyen hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, entre otros, que se unen a receptores en la superficie celular o dentro de la célula para activar vías de transducción de señales como las proteínas G, AMPc, fosfol
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales que adquieren mutaciones con el tiempo, dando lugar a diversidad clonal dentro del tumor. Finalmente, se mencionan algunos hallazgos en el cáncer de próstata avanzado y posibles dianas terapéuticas según las alteraciones detectadas en el ADN plasmático.
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales que adquieren mutaciones con el tiempo, dando lugar a diversidad clonal dentro del tumor. Finalmente, se mencionan algunos hallazgos en el cáncer de próstata avanzado y posibles dianas terapéuticas según las alteraciones detectadas en el ADN plasmático.
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales que adquieren mutaciones con el tiempo, dando lugar a diversidad clonal dentro del tumor. Finalmente, se mencionan algunos hallazgos en el cáncer de próstata avanzado y posibles dianas terapéuticas según las alteraciones detectadas en el ADN plasmático.
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales con mutaciones que se transmiten a las nuevas células. El cáncer de próstata avanza a medida que se acumulan más alteraciones genéticas que conducen a invasión y resistencia a tratamientos. El análisis de ADN plasmático puede identificar dianas para
El documento describe el proceso de tumorigénesis, explicando que requiere múltiples mutaciones y cambios epigenéticos que afectan genes reguladores de la proliferación celular. Esto ocurre a través de la expansión clonal de células madre tumorales que adquieren mutaciones con el tiempo, dando lugar a diversidad clonal dentro del tumor. Finalmente, se mencionan algunos hallazgos en el cáncer de próstata avanzado y posibles dianas terapéuticas según las alteraciones detectadas en el ADN plasmático.
Este documento trata sobre los mecanismos de acción hormonal. Explica que las células se comunican mediante señalización intercelular de tipo autocrina, paracrina y endocrina. Describe los tipos de señales, receptores y respuestas celulares. Además, detalla las diferentes hormonas, sus funciones metabólicas, reproductivas y de regulación esquelética, así como sus mecanismos de acción a nivel molecular incluyendo receptores, segundos mensajeros y transducción de señales.
El documento describe diferentes tipos de receptores celulares y sus mecanismos de señalización. Incluye receptores acoplados a proteínas G, receptores de tirosina quinasa, receptores de guanilato ciclasa y receptores asociados a tirosina quinasa. Estos receptores detectan moléculas señal como hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento, y activan diferentes vías de señalización intracelulares que regulan funciones como la transcripción genética, proliferación y diferenciación cel
1) El documento presenta nuevas terapias y hallazgos en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, incluyendo insulino mimeticos, potenciadores del receptor de insulina, inhibidores de proteina tirosino fosfatasa 1B, inhibidores de PTEN, derivados de inositol, resveratrol, inhibidores de inhibidor KB kinasa beta, adipokinas, inhibidores de 11b hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, inhibidores de IL-1b, agonistas de GPR40, e inhibidores de MIF.
2
Detalle de los diferentes mecanismos de acción de la hormonas y sus receptores.
Mecanismos fisiopatologicos de acción hormonal.
Clasificaciones de receptores.
El documento describe cómo los oncogenes y alteraciones genéticas contribuyen al desarrollo del cáncer. Específicamente, discute que el cáncer se origina por alteraciones en oncogenes, genes supresores de tumores y microRNA, y que múltiples cambios genéticos secuenciales son necesarios para el desarrollo de un tumor maligno. También explica que los tumores contienen subpoblaciones de células con diferentes alteraciones genéticas que pueden afectar la respuesta al tratamiento.
El documento describe las terapias dirigidas en oncología, incluyendo anticuerpos monoclonales y inhibidores de tirosina kinasa que se dirigen a blancos moleculares específicos como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la proteína Bcr-Abl. Estas terapias dirigidas se han desarrollado para superar las limitaciones de la quimioterapia convencional y aprovechar un mejor entendimiento de los mecanismos moleculares del cáncer.
Este documento resume los principales determinantes genéticos de los triglicéridos plasmáticos. Identifica 32 loci genéticos asociados con los niveles de triglicéridos a través de estudios de asociación genómica. Muchos de estos loci también se asocian con otros lípidos como el colesterol HDL. Los genes clave discutidos incluyen APOA5, APOC3, LPL y ANGPTL3, cuyas variantes funcionales afectan el metabolismo de los triglicéridos. El documento concluye
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EL CÁNCER, ¿QUÉ ES?, TIPOS, ESTADÍSTICAS, CONCLUSIONESMariemejia3
El cáncer es una enfermedad caracterizada por el crecimiento descontrolado de células anormales en el cuerpo. Puede afectar a cualquier parte del organismo y su tratamiento varía según el tipo y la etapa de la enfermedad. Los factores de riesgo incluyen la genética, el estilo de vida y la exposición a ciertos agentes carcinógenos. Aunque el cáncer sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo, los avances en la detección temprana y el tratamiento han mejorado las tasas de supervivencia. La investigación continúa en busca de nuevas terapias y métodos de prevención. La concienciación sobre el cáncer es fundamental para promover estilos de vida saludables y fomentar la detección precoz.
Heterociclos y Grupos Funcionales.
Son compuestos cíclicos de Carbono, en los que uno o más átomos de carbono del anillo han sido sustituidos por un átomo diferente, como oxígeno, azufre, fósforo, etc.
2. GENERALIDADES
.
Alimento
Agua
Otras
Celulas
Luz
Multicelulares:
regulación más
estructurada
Unicelulares
(Levadura con llamado
quimico a reproducirse)
Variedad de señales moleculas
secretadas o expresadas en la superficie
de 1 cel union a receptores de otra
Unión a receptor: reacciones
intracelulares comportamiento
celular
Interes: cancer por daño en las vías de señalización del control de la proliferación y supervivencia
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Alberts. Introducción a la Biología Celular. 5 edición,2021
3. SEÑALES EXTRACELULARES
• Proteínas
• Péptidos
• Aa
• Nucleotidos
• Esteroides
• Ácidos
grasos
• Gases
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Alberts. Introducción a la Biología Celular. 5 edición,2021
- Respuesta de
linfocitos a Ag
- Cancerosas
autoprolifreración
Mediadores de inflamación
- Neurotransmisores
- Embriogenesis
4. RECEPTORES
• Exposición a miles de moléculas ignora unas,
selectiva a otras
• Cada receptor es activado por un solo tipo de señal
• Moléculas se dividen en 2:
-grandes e hidrófilas: superficie ///
-pequeñas hidrófobas: intracelular
• Receptor señal transducción de la
señal x moléculas efectoras: varían según
tipo celular, respuesta única y diferente
• Señales pueden combinarse y dar otra
función
Alberts. Introducción a la Biología Celular. 5 edición,2021
5. VÍAS INTRACELULARES
• PI 3-quinasa/Akt
• mTOR
• quinasas MAP
• JAK/STAT
• TGF-B/Smad
• NF-kb
• Hedgehog
• Wnt
• Notch
• Vía AMPc, GMP
• Fosfolípidos y calcio
• Quinasas
• Receptores de superficie:
proteína G, tirosina- quinasa,
• Receptores de citoquinas,
tirosina, quinasa, insulina,
somatostatina
6. PI 3-quinasa/Akt
Vía del fosfolípido inositol
Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2)
Fosfolipidos + inositol (azucar)
Capa interna membrana
Isoforma
activada x
proteinas G
Fosforilado por
Fosfatidilinositida-quinasa (PI) 3-kinasa
Activada x
asocaiación a
receptor
tirosinkinasa
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Alberts. Introducción a la Biología Celular. 5 edición,2021
Proliferación y supervivencia
7. PI 3-PKC y PI3-quinasa/Akt
azúcar fosfato
hidrosoluble que se
libera en el citosol
DAG
Ip3 se une a canales de
Ca2+
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Alberts. Introducción a la Biología Celular. 5 edición,2021
Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2)
Por receptor tirosine kinasa
Por receptor GTP
PIP2
PIP3 se une en el dominio
pleckstrin homology (PH),
acercandola a la memb
(es una
serina/treonina
kinasa)
Tambien tiene
dominio PH
Tambien tiene
dominio PH
Fosforilación Activa
8. PI3-quinasa/Akt
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Familia FOXO
Foxo fosforilado, unión con
chaperona que lo inactiva
genes que inh
proliferación e
inducen muerte
Es inhaibida al
ser fosforilada
protein kinase
inicidor para traducción
uso de la glucosa
crecimiento y proliferación cel
Bcl2 promueve supervivencia, al
inh apoptosis
SUPERVIVENCIA
CELULAR
9. PI3-quinasa/Akt Implicaciones Clínicas
Mutaciones en subunidades de la PI3
- PIK3CA PIK3R1, p110a, p85
- 5–25 % cancer de mama, endometrio e intestinal
Curr Top Microbiol Immunol. 2011; 347: 79–104
- Sd de Pi3 activado delta: inmunodeficiencia primaria
10. • mTor es una proteinkinasa
reguladora de crecimiento
celular y sintesis proteica
• Serina treonina proteina kinasa
• Regulado por multiples señales:
• PI 3-kinase/Akt
• mTOR exsite en dos complejos:
• mTORC2
• mTORC1 (acivado despues de Akt)
VIA mTor
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
fosforila y activA Akt
regula sintesis proteica
tipo Ras-GTP
proteína de esclerosis tuberosa
Es una GTPasa - inhibe
Fosforila e inh. Permiiendo
activación de mTOR1
Cuando sensa poca energía
Activa TSC, inhibiendo mTOR1
Segun los aa disponibles para
formar proteinas
5′ cap of mRNAs
Normalmente inh al
4E-BP1, inh traducción
Lo fosforila para inh
Inh autofagia,
carencia de nutrientes
inactivan mTorc1
11.
12. • Berberine (isoquinolona de uva y curcuma)
suprime la proliferación, migración y
permeabiliad de las celulas endoteliales en la
retinopatia inducida por insulina
• Si se hiper activa Mtor: Proliferación celular
indefinida cancer por anabolismo
descontrolado. Se relaciona con obesidad ,
DM2, ECV
Int J Biol Sci 2021; 17(15): 4316–4326.
Inhibe la expression retinal de VEGF por la cua AKT/mTOR
VIA mTor Implicaciones clínicas
13. VIA DE AMP KINASA … Ras
• Complejo de señalización: Activado por muchos Receptores TK
• Familia de unión a prot GTP (GTPasas monoméricas)
• Ras activo: Unido a GTP / inactivo: Unido a GDP
• Activador: GEF / Desactivador: GAP (promueve hidrolisis GTP)
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Alberts. Introducción a la Biología Celular. 5 edición,2021
14. Quinasas activadas por mitógenos
Familia de quinasas serina/treonina
La familia ERK ha sido de las más
estudiadas entre las MAPk
estudio de proteínas RAS
La activación del Ras dura poco
fosfatasas rápidamente reversan su
fosforilación
Vía MAP quinasa
Geoffrey M, et al. The Cell: A Molecular Approach, Sixth Edition (2013); 17: 565-601
15. VIA DE MAP KINASA
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Alberts. Introducción a la Biología Celular. 5 edición,2021
MAP o AMP: Protein cinasa activadora
de mitogeno (proteinas extracelulares
estimulan proliferación cellular)
Sistema de relevos de proteinas kinasas de
seirnas/treoninas
Diferenciación, proliferación, supervivencia
16. Alberts, Hopkin, et al. Introducción a la Biología Celular 2019, 6°ed; 15: 813-888
17. Geoffrey M, et al. The Cell: A Molecular Approach, Sixth Edition (2013); 17: 565-601
18. IMPLICACIÓN CLÍNICA: Ras
• Mutación inactiva actividad GTPasa de Ras
• No puede desactivarse
• 30% de los cancer implica Ras
19. IMPLICACIÓN CLÍNICA
Mutación más común Ras: codones 12, 13 o 61 favorecen Ras activo unido a GTP
• Isoformas K-Ras 85% nutaciones vs N-Ras 11%
• Adenocarcinoma ductal pancreático (K-Ras 94%) - Melanoma (NRAS)
RAS se une a otras mutaciones:
• Ca pulmón de células no pequeñas 60% mutación EGFR, BRAF y KRAS
• Ca pancreas 90% KRAS
• Ca tiroides RAS o BRAF
Target terapéutico
• En RAS las mutaciones suelen ser específicas de tejido
• los inhibidores que funcionan en un tipo de cáncer no funcionan en otros
• Ej: inh EGFR más éxito en el melanoma que en cáncer colorrectal
Hobbs GA, Der CJ, Rossman KL. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance J Cell Sci . 2016; 129 7: 1287-1292.
20. VIA DE JAK/STAT
• Forma parte de la via de señalización de los
receptores No tirosinkinasa (Incapaces de
autofosforilarse)
• Receptores de citoquina
• Receptores para hormonas polipeptidicas (GH,
prolactina, leptina, trombopoyetina y EPO)
• Estimulan Kinasas Intracelulares
• Contiene:
• dominio extracellular N-terminal de union al ligando
• domicnio C terminal citosolico:
• Sin actividad catalitica
• Funciona en asocion con receptores NO
TIROSIN KINASA activado por union a su ligando
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
proliferación, inmunidad, apoptosis, y diferenciación celular.
21. VIA DE JAK/STAT…RECEPTOR DE CITOQUINAS
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Continua cadena de
fosforilacion a moleculas con
dominio SH2
22. VIA DE JAK/STAT
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Familia Janus kinase (JAK):
- Kinasas asocidas con receptores
de citoquinas
- Target: proteinas STAT (signal
transducers and activators of
transcription)
Factores de trasncripción puente entre los
receptores de citoquina en la superficie
celular y la regulación de expresión de
genes en el nucleo.
4 tirosikinasas no
receptores
cercanas
STAT inactivo en
celulas no
estimulados
Receptor de citoquina estimulado
Reclutadas, se unen por su dominio SH2 a secuencias
que continen fosfotirosina del dominuio
citoplasmatico de los receptores
fosforiladas por
prot JAK
dimerizan
se traslocan al nucleo
estimula transcripción de los genes diana
23. IMPLICACIÓN CLÍNICA
• Tratamiento para Acromegalia con pegvisomant:
• Compite con la GH, GH no se une al receptor y no se dimeriza
• Leptina
• Adipocitos n. arcuato del hipotálamo suprime apetito
• Déficit: obesidad masiva desde niños
• Leptina recluta STAT3 como principal molécula señalizadora
• La sustitución de la tirosina 1138 por serina bloquea completamente el reclutamiento de STAT3:
Ratones obesidad similar a los que carecen de receptores de la leptina
• Hematología:
• Policitemia vera, Trombocitosis esencial, Leucemias
• LLA-B mutaciones JAK 4-9% activación constitutiva de la vía JAK–STAT. JAK2 factor de
mal pronóstico
• Mutaciones missense posición R683 es común en el gen JAK2 (biomarcador para LLA-B)
Williams, Tratado de Endocrinologia,2021
24. VÍA NF-κB
Familia NF-κB Consiste en
• 5 factores de transcripcion implicados en
inmunidad e inflamación, regulación de
proliferación y supervivencia.
• Activados por variedad de estimulos:
citoquinas, factores de crecimiento, virus,
bacterias, daño del ADN
• Esta presente en el receptor del factor de
necrosis turmoral (TNF) y Toll-like receptors
Esta via se une a factores de trasncripción
estimulando la ubiquitilacion y degradación de
una subunidad inhibitoria.
Celula no estimulada: NF-κB
unido a IκB, inactivandolo
La fosforilación lo marca para
ubiquitilación
3 cadenas polipeptidicas
reclutan
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
25. • Difieren en el receptor celular y adaptadores citoplasmáticos
• No canónica: activación mas lenta
VÍA NF-Κb CANONICA Y NO CANONICA
• Homologia dominio de unión/dimerización de ADN (N-terminal) = dominio de homología Rel (RHD)
• Unir promotores para modular expresión
• RelA, c-Rel y RelB contienen dominios de activación transcripcional (TAD) (C-terminal)
• Activar expresión génica objetivo
• p50 y p52 (precursores p105 y p 100) no contienen TAD
• Reprimen la transcripción a menos que estén unidos a una con TAD (RelA, c-Rel o RelB o Bcl-3 (coactivador
transcripcional)
NF-Kb familia de factores de
transcripción, 5 miembros:
RelA (p65), RelB, c-Rel, NF-
Kb1 (p50), NF-Fb2 (p52)
IκB familia con 7 miembros:
IκBα, IκBβ, Bcl-3, IκBε, IκBγ,
p100 y p105
26. VÍA Hedgehog
Involucrada en el desarrollo
embriológico, mantenimiento
de cel madre
Ligando: 3 Péptidos (paracrinos)
• Hh: Sonic hedgehog (SHH)
• Desert Hedgehog (DHH)
• Indian Hedgehog (IHH)
Receptor: Patched (PTCH1 o PTCH2)
transmembrana de 12 dominios
Cancer (CBC piel)
Inhibe proteína transmembrana de 7
dominios Smoothened
Suprime la inh
Activa proteína relacionada GLI2 y 3
GLI retenidos en proteínas del
cioesqueleto
27. • Sistema de señalización que activa factores
de trasncripción inhibiendo su
ubiquitinización y degradación
• Involucra Embriogenesis, proliferación de
celulas madre en tejidos adultos
Proteinas Wnt
• Familia de factores de crecimiento
secretados
• Unidas a un acido palmitoico
• Se unen a receptors de la familia Frizzled y
LRP
Beta catenina:
• Normalmente es una Proteina
transmembrana que une caderinas a
actinas
• En esta via es regualdor de expresion
genica: Activador trasncripcional
Vía Wnt
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Groucho Esta inactivando el TCF, pero es
desplazado en concentraciones elevadas
de Bcatenina
28. Vía Notch
• Via importante en la comunicación
cel-cel mediante proteinas
trasnmembrana durante el
Desarrollo
Notch
• Proteina grande
• Dominio intracelular
• Dominio transmembrana: receptor de
proteinas trasnmembranas de la superficie de celulas
vecinas
clivaje
CSL pasa de ser repressor a
activador
Geoffrey M. Cooper, Robert E. Hausman. The Cell: A Molecular Approach, Eight Edition
Todo el complejo se
traslada al nucleo
P300 actúa como histona acetilasa conduce a la
transcripción de genes Notch
Notas del editor
Los estímulos ambientales a la célula producen Activacion e inhibición de numerosas vías intracelulares que al final responden sintetizando una proteína o dejandola de sintetizar
Distintas formmas de comunicacion a corta distancia: autocrina, paracrine, y a larga distancia endocrina y sinaptica
Endocrina: las hormonas se transportan en sangre a celulas diana lejanas
Paracrina: la molecula liberada actua cercana a las celulas q tiene alrededor
Autocrina la molecula liberada actua propiamente en la celula que la liberó y esta responde a esa señal
Vías de señalización intracelular es la misma transducción de señales que hace que se conviertan las señales a una forma que se pueda ser interpretada por el receptor o diana.
Inicia con activación del fosfatidil inositol, por tres maneras o vías distintas
2 de ellas activándose un receptor de membrana tirosin kinasa al cual se une un factor de crec extracelular
Produce sitios de unión para la proteína fosfatidil inositol 3k esta activa como segundo mensajero al pip2 y este al pip 3
Pip 3 recluta una AKT (SERINA TRONINA QUINASA) esta fosforila diversas proteínas diana que se encargan de la supervivencia celular
Akt inhibe el mTORC1 estimula síntesis de proteínas e inhibe apoptosis y estimula crecimiento celular. Via básica en suopervivencia y proliferación entendimiento de pcsos tumorales.
Desarrollo de terapias para dreduccion de crecimiento del cancer
Relacionada con anabolismo: la estimula la insulina, el igf1, esta hiper activada, aminoácidos metionina, stress, entrenamiento físico la activa.
Esta via Ayuda a crecimiento muscular y osteogénesis, la via se actuiva para reparar lesiones
Figure 17.26 The mTOR pathway Akt inhibits TSC, leading to activation of the GTPbinding protein Rheb and mTORC1 in response to growth factor stimulation. In contrast, AMPK activates TSC, leading to inhibition of Rheb and mTORC1 if cellular energy stores are depleted. mTORC1 is also inhibited by amino acid starvation. When active, mTORC1 stimulates translation by phosphorylating S6 kinase (which phosphorylates ribosomal protein S6) and by phosphorylating eIF4E binding protein1 (4EBP1), relieving inhibition of translation initiation factor eIF4E. In addition, mTORC1 inhibits autophagy. /////
The mTOR pathway is a central regulator of cell growth that couples the control of protein synthesis to the availability of growth factors, nutrients, and energy (Figure 17.26). This is accomplished via the regulation of mTOR by multiple signals, including the PI 3-kinase/Akt pathway. The mTOR protein kinase exists in two distinct complexes in cells. As discussed above, the mTORC2 complex is one of the protein kinases that phosphorylates and activates Akt (see Figure 17.24). In contrast, the mTORC1 complex is activated downstream of Akt and functions to regulate protein synthesis. mTORC1 is regulated by the Ras-related GTP-binding protein Rheb, which is in turn regulated by the GTPase-activating protein TSC. Akt phosphorylates and inhibits TSC, leading to activation of mTORC1 in response to growth factor stimulation. In addition, TSC is regulated by another protein kinase called the AMP-activated kinase (AMPK). AMPK senses the energy state of the cell and is activated by a high ratio of AMP to ATP. Under these conditions, AMPK phosphorylates and activates TSC, leading to inhibition of mTORC1 when cellular energy stores are depleted. mTORC1 is also regulated by the availability of amino acids, which are required for mTORC1 activity. mTORC1 phosphorylates at least two well-characterized targets that function to regulate protein synthesis: S6 kinase and eIF4E binding protein-1 (4E-BP1). S6 kinase controls translation by phosphorylating the ribosomal protein S6 as well as other proteins involved in translational regulation. The eIF4E binding protein controls translation by interacting with initiation factor eIF4E, which binds to the 5′ cap of mRNAs (see Figure 10.17). In the absence of mTORC1 signaling, nonphosphorylated 4E-BP1 binds to eIF4E and inhibits translation by interfering with the interaction of eIF4E with eIF4G. Phosphorylation of 4E-BP1 by mTORC1 prevents its interaction with eIF4E, leading to increased rates of translation initiation. In addition to stimulating protein synthesis, mTORC1 inhibits the degradation of cellular proteins by regulating autophagy. As discussed in Chapter 12, autophagy results in the degradation of cellular constituents by uptake into lysosomes (see Figure 12.36). When cells are starved of nutrients (e.g., energy sources or amino acids), mTORC1 activity is decreased, thereby stimulating autophagy and allowing cells to degrade nonessential proteins so their amino acids can be reutilized.
Si se hiper activa Mtor: Proliferación celular indefinida cancer por anabolismo descontrolado. Se relaciona con obesidad , DM2, ECV
ES UNA VIA DE CATABOLISMO O STRESS ES UN SENSOR DE ENERGIA QUE AYUDA AL ORGANISMO A LIBERAR ENERGIA.
OSEA SE ACTIVA CUANDO FALTA ENERGIA
RATIO AMP (Elevado) /ATP (Bjo) hace que se active AMP K .
Ayuda a la genesis mitochondrial, regula apoptosis celuar (aparicion de celulas malignas), regula laautofagia.
Activa receptors Tirosinekinasa y No tirosinekinasa
Serie de proteinas activadas y con rta a factores de crecimiento y diferenciación
Pertencen a la familia ERK (extracellular signal-regulated kinase) :
La señalización de la MAP quinasa es una de las vías más importantes de transducción de la señal tanto de receptores tirosina quinasa como de los no receptores. Esta vía se refiere a una cascada de proteínas quinasas las cuales se encuentran altamente conservadas en la evolución y tienen un rol central en la transducción de la señal en todas las células eucariotas. los elementos centrales en esta vía son una familia de quinasas serina treonina llamadas map kinasa las cuales son quinasas activadas por mitógenos y se activan por una variedad de factores de crecimiento y otras moléculas de señalización.
La familia ERK fueron de las inicialmente caracterizadas y son las quinasas reguladoras de las señales extracelulares. Su principal función se ha caracterizado por los estudios de las proteínas ras las cuales como ya habíamos visto participan en la función de activación de estas vías.
MAP cinasa fosforilada por MAP cinsa-cinasa, esta es activada por map cinsa-cinsa-cinsa, que es activada por ras
Al final: estimualn factores de trasncrición para diferenciacion cellular, proliferacion y supervivencia
La hiper activacion de MAP kinasa: Caquexia osteoporosis disminucion de inmunidad. Desnutricion
Las fosfatasas específicas de tirosina rápidamente reversan la fosforilación y hacen que RAS se inactivE en sí mismo por la hidrólisis O desunión de GTPA GDP. Para estimular a las células a proliferar o diferenciarse estos eventos de señalización se deben convertir en eventos más largos que puedan sostener la señal y transmitirla al núcleo para alterar así el patrón de expresión génica.
y uno de los mecanismos claves usados para este propósito es precisamente el sistema de proteínas llamado las map quinasas.
Los 3 componentes de este sistema forman un módulo de señalización funcional que son todos proteínas quinasas. La quinasa final en esta serie se llama map kinasa. Las que se encuentran en la cascada de señalización por encima de esta la fosforilan y por tanto la activa. Los nombres que se les dan a estas son raf o map kinasa kinasa kinasa, mek, erk.
MAP kinase signaling is one of the major pathways of signal transduction activated downstream of both receptor and nonreceptor tyrosine kinases. The MAP kinase pathway refers to a cascade of protein kinases that arehighly conserved in evolution and play central roles in signal transduction in all eukaryotic cells ranging from yeasts to humans. The central elements in the pathway are a family of serine/threonine kinases called the MAP kinases (mitogen-activated protein kinases) that are activated in response to a variety of growth factors and other signaling molecules. In yeasts, MAP kinase pathways control a variety of cellular responses, including mating, cell shape, and sporulation. In higher eukaryotes (including C. elegans, Drosophila, frogs, and mammals), MAP kinases are ubiquitous regulators of cell growth and differentiation. The MAP kinases that were initially characterized in mammalian cells belong to the ERK (extracellular signal-regulated kinase) family. The central role of ERK signaling in mammalian cells emerged from studies of the Ras proteins, which were first identified as the oncogenic proteins of tumor viruses that cause sarcomas in rats (hence the name Ras, from rat sarcoma virus). Interest in Ras intensified considerably in 1982 when mutations in ras genes were first implicated in the development of human cancers (discussed in Chapter 20). The importance of Ras in intracellular signaling was then indicated by experiments showing that active Ras directly induces proliferation of normal mammalian cells. Conversely, interference with Ras function blocks growth-factor–induced cell proliferation. Thus Ras is not only capable of inducing the abnormal growth characteristic of cancer cells but is also required for the response of normal cells to growth factor stimulation. The Ras proteins are guanine nucleotide-binding proteins that function analogously to the α subunits of G proteins, alternating between inactive GDP-bound and active GTP-bound forms (Figure 17.19). In contrast with the G protein α subunits, Ras functions as a monomer rather than in association with βγ subunits. Ras activation is mediated by guanine nucleotide exchange factors (GEFs) that stimulate the release of bound GDP and its exchange for GTP. Activity of the Ras–GTP complex is then terminated by GTP hydrolysis, which is stimulated by the interaction of Ras–GTP with GTPase-activating proteins (GAPs). It is interesting to note that the mutations of ras genes in human cancers have the effect of inhibiting GTP hydrolysis by the Ras proteins. These mutated Ras proteins therefore remain continuously in the active GTP-bound form, driving the unregulated proliferation of cancer cells even in the absence of growth factor stimulation. The best-understood mode of Ras activation is that mediated by receptor tyrosine kinases (Figure 17.20). Autophosphorylation of these receptors leads to the binding of Ras GEFs via their SH2 domains. This localizes the GEFs to the plasma membrane where they are able to interact with Ras proteins, which are anchored to the inner leaflet of the plasma membrane by lipids attached to the Ras C terminus (see Figure 15.8). The GEFs then stimulate the exchange of GDP for GTP, resulting in formation of the active Ras–GTP complex. In its active GTP-bound form, Ras interacts with a number of effector proteins, including the Raf serine/threonine kinase. Raf then phosphorylates and activates a second protein kinase, called MEK (MAP kinase/ERK kinase). MEK is a dual-specificity protein kinase that activates members of the ERK family by phosphorylation of both threonine and tyrosine residues separated by one amino acid (e.g., threonine-183 and tyrosine-185 of ERK2). Once activated, ERK phosphorylates a variety of target proteins, including other protein kinases and transcription factors. A fraction of activated ERK translocates to the nucleus where it regulates transcription factors by phosphorylation (Figure 17.21). In this regard, it is notable that a primary response to growth factor stimulation is the rapid transcriptional induction of a family of approximately 100 genes called immediate early genes. The induction of many immediate early genes is mediated by a regulatory sequence called the serum response element (SRE), which is recognized by a complex of transcription factors including the serum response factor (SRF) and Elk-1. ERK phosphorylates and activates Elk-1, providing a direct link between the ERK family of MAP kinases and immediate early gene induction. Many immediate early genes themselves encode transcription factors, so their induction in response to growth factor stimulation leads to altered expression of a battery of other downstream genes called secondary response genes. As discussed in Chapter 18, these alterations in gene expression directly link ERK signaling to the stimulation of cell proliferation induced by growth factors. Both yeasts and mammalian cells have multiple MAP kinase pathways that control distinct cellular responses. Each cascade consists of three protein kinases: a terminal MAP kinase and two upstream kinases (analogous to Raf and MEK) that regulate its activity. In the yeast S. cerevisiae, five different MAP kinase cascades regulate mating, sporulation, filamentation, cell wall remodeling, and response to high osmolarity. In mammalian cells, multiple groups of MAP kinases have been identified. In addition to members of the ERK family, these include the JNK and p38 MAP kinases, which are preferentially activated in response to inflammatory cytokines and cellular stress (e.g., ultraviolet irradiation) (Figure 17.22). The JNK and p38 MAP kinase cascades are activated by members of the Rho subfamily of small GTP-binding proteins (including Rac, Rho, and Cdc42) rather than by Ras. Whereas ERK signaling principally leads to cell proliferation, differentiation, and survival, the JNK and p38 MAP kinase pathways often lead to inflammation and cell death. Like ERK, the JNK and p38 MAP kinases can translocate to the nucleus and phosphorylate transcription factors that regulate gene expression. Multiple MAP kinase pathways thus function in all types of eukaryotic cells to control cellular responses to diverse environmental signals. The specificity of MAP kinase signaling is maintained at least in part by the organization of the components of each MAP kinase cascade as complexes that are associated with scaffold proteins, which organize complexes of signaling molecules. For example, the KSR scaffold protein organizes ERK and its upstream activators Raf and MEK into a signaling cassette (Figure 17.23). As a result of the specific association of these protein kinases on the KSR scaffold, activation of Raf by Ras leads to specific and efficient activation of MEK, which in turn activates ERK. Following phosphorylation by MEK, ERK dissociates from KSR and can translocate to the nucleus. Distinct scaffold proteins are involved not only in the organization of other MAP kinase signaling complexes but also in the association of other downstream signaling molecules with their receptors and targets. The physical association of signaling pathway components as a result of their interaction with scaffold proteins plays an important role in determining the specificity of signaling pathways within the cell
////////////////Figure 17.20 Activation of Ras, Raf, and ERK downstream of receptor tyrosine kinases Growth factor binding to a receptor tyrosine kinase leads to autophosphorylation and formation of binding sites for the SH2 domain of a guanine nucleotide exchange factor (GEF). This interaction recruits the GEF to the plasma membrane, where it can stimulate Ras GDP/GTP exchange. The activated Ras–GTP complex then activates the Raf protein kinase. Raf phosphorylates and activates MEK, a dualspecificity protein kinase that activates ERK by phosphorylation on both threonine and tyrosine residues (Thr183 and Tyr185). ERK then phosphorylates a variety of nuclear and cytoplasmic target proteins
Figure 17.22 Pathways of MAP kinase activation in mammalian cells In addition to ERK, mammalian cells contain JNK and p38 MAP kinases. Activation of JNK and p38 is mediated by members of the Rho subfamily of small GTPbinding proteins (Rac, Rho, and Cdc42), which stimulate protein kinase cascades parallel to that responsible for ERK activation. The protein kinase cascades leading to JNK and p38 activation appear to be preferentially activated by inflammatory cytokines or cellular stress and generally lead to inflammation and cell death. //// Figure 17.23 A scaffold protein for the ERK MAP kinase cascade The KSR scaffold protein binds Raf, MEK, and ERK, organizing these components of the ERK MAP kinase pathway into a signaling complex
La superfamilia RAS consiste de varias familias de GTPasas monoméericas pero solo la familia ras y Rho transmiten señales desde los receptores de superficie celular.
Hay 3 tipos mayores de proteínas tipo ras que se encuentran estrechamente relacionadas en los humanos y son la tipo h, K Y N ras. aunque ellas tienen funciones diferentes sutiles trabajan en el mismo camino y por esa razón siempre se denominan como RAS
Una proteína llamada GRB 2 la cual RECONOCE UNA TIROSINA FOSFORILADA ESPECÍFICA EN EL RECEPTOR ACTIVADO POR MEDIO DE UN DOMINIO SH2 Y RECLUTA SOS POR MEDIO DE DOS DOMINIOS SH3. SOS ESTIMULA RAS INACTIVO AL REEMPLZAR GDP POR GTP Y TRANSMITE LA SEÑAL.
Las fosfatasas específicas de tirosina rápidamente reversan la fosforilación y hacen que RAS se inactivE en sí mismo por la hidrólisis O desunión de GTPA GDP. Para estimular a las células a proliferar o diferenciarse estos eventos de señalización se deben convertir en eventos más largos que puedan sostener la señal y transmitirla al núcleo para alterar así el patrón de expresión génica.
y uno de los mecanismos claves usados para este propósito es precisamente el sistema de proteínas llamado las map quinasas. los 3 componentes de este sistema forman un módulo de señalización funcional que son todos proteínas quinasas. La quinasa final en esta serie se llama map kinasa. Las que se encuentran en la cascada de señalización por encima de esta la fosforilan y por tanto la activa. Los nombres que se les dan a estas son raf o map kinasa kinasa kinasa, mek, erk. ERK entra al núcleo y fosforila uno o mas componentes de complejos regulatorios de transcripción
The three-component module begins with a MAP kinase kinase kinase called Raf. Ras recruits Raf to the plasma membrane and helps activate it. Raf then activates the MAP kinase kinase Mek, which then activates the MAP kinase Erk. Erk in turn phosphorylates a variety of downstream proteins, including other
protein kinases, as well as transcription regulators in the nucleus. The resulting changes in protein activities and gene expression cause complex changes in cell behavior.
La activación del ras está mediada por factores intercambiadores de nucleótidos los cuales estimulan la liberación de la unión del GDP Y su intercambio por el GTP.
El modo mejor entendido de activación RAS está mediado por los receptores de la tirosina kinasa.
La gráfica muestra que los factores de crecimiento se unen al receptor de tirosina quinasa llevando a una auto fosforilación y la formación de los sitios de unión por medio del dominio SH 2 a un GEF. está interacción recluta los GEF en la membrana plasmática los cuales pueden estimular el intercambio ras GDP/GTP.
Activacion de receptores no tirosin kinasa por fosforilación de estos. Al final el target son las proteínas STAT con su receptor SH2
Hormonas como la del crecimiento y citocinas utilizan la vía JAK/STAT
The cAMP, MAP kinase, and PI 3-kinase pathways are examples of indirect connections between the cell surface and the nucleus in which a cascade of second messengers and protein kinases ultimately leads to transcription factor phosphorylation. Several other types of growth factor receptors (examples of which are discussed in this section) are more directly coupled to transcription factors that play key roles in cell proliferation, differentiation, and survival. The TGF-β/Smad pathway The TGF-β/Smad pathway is similar to JAK/STAT signaling (see Figure 17.17) in that a protein kinase associated with a receptor directly phosphorylates and activates a transcription factor. However, the receptors for transforming growth factor β (TGF-β) and related polypeptides are protein kinases that phosphorylate serine or threonine, rather than tyrosine, residues on their substrate proteins. TGF-β is the prototype of a family of polypeptide growth factors that control proliferation and differentiation of a variety of cell types. The cloning of the first receptor for a member of the TGF-β family in 1991 revealed that it is the prototype of a unique receptor family with a cytosolic serine/threonine kinase domain. Since then, receptors for additional TGF-β family members have similarly been found to be serine/threonine kinases. The TGF-β receptors are composed of two distinct polypeptides (designated type I and type II) that become associated following ligand binding (Figure 17.27). The type II receptor then phosphorylates the type I receptor, which in turn phosphorylates transcription factors of the Smad family. The phosphorylated Smads form complexes that translocate to the nucleus and stimulate expression of target genes. It should be noted that there are at least 30 different members of the TGF-β family in humans, which elicit different responses in their target cells. This is accomplished by combinatorial interactions of seven different type I receptors and five type II receptors, which lead to activation of different members of the Smad family (a total of eight family members).
////// Figure 17.27 Signaling from TGF-β receptors TGFβ receptors are dimers of type I and II polypeptides. The type II receptor phosphorylates and activates type I, which then phosphorylates a Smad protein. Phosphorylated Smads form complexes and translocate to the nucleus to activate transcription of target genes
En la imagen vemos la señalización de NF KB desde el receptor de TNF. Permite que el NFKB se transloque al núcleo permitiendo transcripción de genes diana
, que se caracterizan por la presencia de repeticiones de ankirina.
Juega un papel esencial en la regulación de la organogénesis de los vertebrados, como el crecimiento de las falanges de las extremidades y la organización del cerebro.
-En el embrión inducen la diferenciación celular, y generan barreras entre tejidos. Para que una proteína hedgehog sea funcional debe estar acoplada a una molécula de colesterol. Esta unión tiene como resultado adicional, una mayor capacidad de difusión entre tejidos.4
A Ausencia WNT el resultado es una ubiquitilizacion y degradación de la catenina.
Fig b: WNT se une a receptores Frizz y LRP esto ocasiona que la B catenina forme un complejo con los facts de transcripción TCF convirtiéndose de relpresor a activador de genes diana
En la imagen vemos como se libera el dominio de NOTCH e interacciona con el factor de transcripción CSL PARA INDUCIR LA EXPRESION GENICA
We have so far discussed signaling in terms of linear pathways that transmit information from the environment to intracellular targets. However, signaling within the cell is far more complicated. First, the activities of individual pathways are regulated by feedback loops that control the extent and duration of signaling activity. In addition, signaling pathways do not operate in isolation; rather, there is frequent crosstalk between different pathways, so that intracellular signal transduction ultimately needs to be understood as an integrated network of connected pathways. As discussed in Chapter 5, computational modeling of the dynamic behavior of such signaling networks (see Figure 5.20) is a focus of current research in systems biology. Feedback loops and signaling dynamics The activity of signaling pathways is controlled by feedback loops, which are similar in principle to feedback regulation of metabolic pathways (see Figure 2.31). A good example of a negative feedback loop is provided by the NF-κB pathway (Figure 17.31). NF-κB is activated by signals that lead to proteolysis of the inhibitor IκB, allowing NF-κB to translocate to the nucleus and induce expression of its target genes (see Figure 17.28). One of the target genes induced by NF-κB encodes IκB, so NF-κB signaling leads to the synthesis of new IκB, which inhibits continued NF-κB activity. This regulation is critical because the extent and duration of NF-κB activity can determine the transcriptional response of the cell. For example, some target genes are induced by transient NF-κB activity, persisting for only 30–60 minutes, whereas the induction of other genes requires several hours of sustained NF-κB signaling. Signaling by the ERK MAP kinase provides another example of the importance of the duration of signaling. In a well-studied model of cell differentiation in response to nerve growth factor (NGF), ERK signaling can lead either to cell proliferation or to neuronal differentiation depending on the duration of ERK activity. In particular, transient activation of ERK (for 30–60 minutes) stimulates cell proliferation, but sustained activation of ERK for 2–3 hours induces differentiation of the NGF-treated cells into neurons. Although the mechanism by which these differences in the duration of ERK activity lead to such distinct biological outcomes remains to be understood, it is clear that quantitative considerations of signaling activity are critical to cell response. Networks and crosstalk Crosstalk refers to the interaction of one signaling pathway with another, which integrates the activities of different pathways within the cell. For example, there is extensive crosstalk between the PI 3-kinase/Akt/mTORC1 and Ras/Raf/MEK/ERK pathways (Figure 17.32). These two signaling pathways are activated downstream of tyrosine kinase receptors and play critical roles in the control of cell proliferation and survival. The crosstalk between them includes both positive and negative points of regulation, which serve to coordinate their activities within the cell. The extensive crosstalk between individual signal transduction pathways means that multiple pathways interact with one another to form signaling networks within the cell. A full understanding of cell signaling will therefore need to go beyond the analysis of individual pathways to the development of network models that predict the dynamic behavior of the interconnected signaling pathways that ultimately result in a biological response.
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Figure 17.31 Feedback inhibition of NF-κB NFκB is activated as a result of phosphorylation and degradation of IκB (see Figure 17.28), allowing NFκB to translocate to the nucleus and activate transcription of target genes. One of the genes activated by NFκB encodes IκB, generating a feedback loop that inhibits NFκB act
Figure 17.32 Crosstalk between the ERK and PI 3-kinase signaling pathways The Ras/Raf/ MEK/ERK and PI 3kinase/Akt/mTORC1 pathways are connected by both positive and negative crosstalk, including activation of PI 3kinase by Ras, inhibition of Raf by Akt, inhibition of TSC by ERK, and activation of mTORC1 by ERK