El documento describe el desarrollo genital normal y las anomalías en la diferenciación sexual en humanos. Explica que el desarrollo genital depende de múltiples factores y puede verse afectado por cambios. Describe las etapas clave del desarrollo, incluida la determinación cromosómica del sexo, la formación de las gónadas bipotenciales, la diferenciación de los órganos internos y externos, y los roles cruciales de los genes SRY, SOX9 y WNT4. Finalmente, clasifica los trastornos

1. E – 18-601-C-10
Desarrollo genital normal
y patológico
A. Binet, D. Gorduza, A. Kallas Chemaly, C.-L. Gay, L. Margain,
A. Scalabre, P. Mouriquand
El desarrollo genital normal es un fenómeno complejo que depende de diferentes actores,
cuya presencia, sincronización temporal y duración de acción condicionan su realización
óptima. Una modificación durante este proceso complejo y frágil puede en ocasiones dar
lugar a una anomalía de la diferenciación sexual. Después de la exposición de las diferen-
tes etapas del desarrollo genital normal, este artículo presenta en detalle las anomalías
de la diferenciación sexual.
© 2017 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Embriología; Desarrollo genital femenino; Desarrollo genital masculino;
Diferenciación sexual; Anomalías de la diferenciación sexual
Plan
■ Introducción 1
■ Embriología de la diferenciación sexual normal 1
Determinación del sexo cromosómico: X o Y 1
Formación de la gónada primitiva bipotencial 1
Determinación gonadal 2
Diferenciación de los órganos genitales internos 3
Diferenciación de los órganos genitales externos 4
■ Trastornos del desarrollo sexual 6
Definición de los trastornos del desarrollo sexual 6
Clasificación de los diferentes trastornos del desarrollo
sexual 6
■ Conclusión 9
Introducción
El desarrollo del sistema genital en el ser humano puede
definirse como la sucesión de acontecimientos durante los
cuales el feto, inicialmente indiferenciado, adquiere pro-
gresivamente características masculinas o femeninas en
cuanto a gónadas, tracto genital interno, órganos genita-
les externos (OGE) y otros órganos, entre ellos el cerebro.
Conviene señalar dos puntos en el desarrollo del apa-
rato genital: la existencia de un estadio indiferenciado
hasta el final de la sexta semana de embarazo, a pesar
de la determinación sexual cromosómica del individuo, y
la interacción estrecha y conjunta del desarrollo del apa-
rato genital y del aparato urinario a partir de esbozos casi
comunes.
Embriología
de la diferenciación sexual
normal
Determinación del sexo cromosómico:
X o Y
Durante la fecundación, un ovocito portador de un cro-
mosoma X se fusiona con un espermatozoide portador de
un cromosoma X o Y. El sexo cromosómico es pues el
resultado de esta asociación, XX o XY [1]
, que determina
el encadenamiento en cascada de la diferenciación sexual
anatómica.
Formación de la gónada primitiva
bipotencial
La gónada primitiva bipotencial indiferenciada se
forma de la cuarta a la sexta semana de gestación, a partir
de la cresta urogenital, derivada del mesoblasto interme-
dio. Está compuesta por dos partes: el cordón nefrógeno,
que da lugar al aparato urinario, y la cresta genital, que
levanta la pared dorsal de la cavidad celómica y consti-
tuye el esbozo de la gónada. Esta proximidad embriológica
explica la importante correlación entre las malformacio-
nes del aparato urinario y el aparato genital. En el seno del
mesénquima, se multiplican las crestas urogenitales con
invaginaciones epiteliales, que conducen a la formación
de los cordones sexuales primitivos [2]
.
Las células germinales primordiales son de origen epi-
blástico. Migran de forma extraembrionaria en la vesícula
vitelina hasta las crestas urogenitales y colonizan estos
EMC - Urología 1
Volume 49 n◦2 junio 2017
http://dx.doi.org/10.1016/S1761-3310(17)83675-6

2. E – 18-601-C-10 Desarrollo genital normal y patológico
cordones sexuales primitivos. Están destinadas a formar
los gametos (espermatozoides u ovocitos).
Así, se constituyen las gónadas primitivas bipotenciales
al final de la sexta semana de gestación [2]
.
Los mecanismos moleculares que dirigen las migracio-
nes celulares no se conocen todavía. Sin embargo, se han
identificado dos genes que tienen un papel esencial [3]
:
• WT1 (Wilms tumor 1), oncogén del brazo corto del cro-
mosoma 11, implicado en el desarrollo renal y gonadal.
Desempeña un papel de factor de transcripción, expre-
sado muy precozmente en las células somáticas de las
cretas urogenitales y posteriormente en las células rena-
les y las células de Sertoli en el varón o de la granulosa en
la mujer. Es indispensable para la morfogénesis del sis-
tema urinario y genital. Se presenta como un regulador
de la transcripción del SRY;
• SF1 (steroidogenic factor 1), situado en el cromosoma 9,
es un receptor nuclear implicado en la formación y la
diferenciación de la gónada y la suprarrenal. Las muta-
ciones del SF1 en el ser humano conducen a cuadros
variables, con una disgenesia gonadal pura, un feno-
tipo femenino y, a veces, una insuficiencia suprarrenal,
pero no sistemáticamente asociada. Se encuentra en las
células de todos los tejidos implicados en la esteroidogé-
nesis: en las células de Leydig del testículo y las células
ováricas responsables de la producción de hormonas
esteroideas.
Las células primordiales gonadales mantienen su pluri-
potencialidad gracias a un proceso de metilación precoz
del ácido desoxirribonucleico (ADN) hasta su migración
a las crestas. De esta manera, hasta el final de la sexta
semana, la gónada presenta una morfología similar en
los dos sexos, con un carácter bipotencial. Está formada
por dos contingentes celulares de orígenes diferentes que
ejercen recíprocamente efectos inductores.
Determinación gonadal
La diferenciación de las gónadas depende directamente
de la presencia o la ausencia de ciertos genes del cro-
mosoma Y. En el varón, la presencia del cromosoma Y
comporta el desarrollo de los testículos, bajo la influen-
cia de los genes SRY y SOX9, que inducen, en el seno del
esbozo gonadal, la diferenciación de las células de Sertoli
y dan lugar al primer acontecimiento de la organogénesis
testicular [2]
. Estas células procedentes del epitelio celó-
mico pluripotente conducen al final a la formación de los
tubos seminíferos con las células germinales primordia-
les que engloban. Producirán la hormona antimülleriana
(AMH). En el seno del mesénquima y a partir de la octava
semana, se diferencia un contingente celular que conduce
a la formación de las células de Leydig, que secretan tes-
tosterona.
El mesénquima separa los cordones testiculares y se
condensa. Separa así incompletamente el testículo en
lóbulos y, en el exterior, forma la albugínea, que aísla el
epitelio celómico de los cordones sexuales.
Después, los cordones sexuales se diferencian en túbu-
los seminíferos, llenos hasta la pubertad, momento en el
que se forma una luz. Por su parte, las células germina-
les se multiplican mediante divisiones mitóticas, pero no
entran en miosis antes de la pubertad.
Los canalículos eferentes, procedentes de la diferencia-
ción de varios túbulos mesonefróticos (5-12) durante la
novena semana, se conectan a la red testicular durante
el tercer mes. Estos canalículos unen la red testicular con
los conductos mesonefróticos, que al final darán lugar al
epidídimo y al conducto deferente. Estos últimos, pro-
cedentes de la parte craneal del conducto de Wolff, se
desarrollan directamente bajo la influencia de la testos-
terona a partir de la octava semana.
Entre el tercer mes y el término del embarazo, los tes-
tículos descienden desde la región lumbar hacia el futuro
escroto bajo la acción conjugada del crecimiento y los
factores hormonales. Procedente de la degeneración del
mesonefros, aparece el gubernáculo testicular a lo largo
de la séptima semana y conecta el testículo a la región de
los pliegues labioescrotales (que dan lugar al escroto).
Paralelamente, se forma una evaginación peritoneal lla-
mada «proceso vaginal». El testículo se deslizará a lo largo
de esta última a través del trayecto inguinal, en su posi-
ción definitiva. Por lo tanto, entre la 7.a
y la 12.a
semana,
el gubernáculo atrae al testículo hacia abajo, con una
entrada en el trayecto inguinal entre el tercer y el séptimo
mes, para penetrar en el escroto alrededor del noveno mes.
Esta posición intraescrotal puede ser más precoz, en fun-
ción de la entrada en el trayecto inguinal, puesto que
es extremadamente frecuente encontrar niños nacidos
prematuramente con testículos en su lugar. Al alargarse
de esta manera en dirección caudal, el proceso vaginal
rechaza las diferentes capas de la pared abdominal, for-
mando una evaginación en forma de dedo de guante en el
futuro trayecto inguinal. A término, este proceso desapa-
rece. Su persistencia conduce a la formación del conducto
peritoneovaginal, la traducción directa de cuya persisten-
cia anormal es la hernia inguinoescrotal o el hidrocele.
En la niña, la ausencia de cromosoma Y induce el des-
arrollo ovárico, probablemente bajo la influencia de los
genes DAX1 y WNT4. Esta diferenciación es más tardía
que la diferenciación testicular y se inicia alrededor de la
octava semana.
La ausencia de expresión del gen SRY conduce a la
regresión de los cordones sexuales por la propia ausencia
de señales. Este fenómeno pasivo probablemente se aso-
cie a las señales activas procedentes del gen WNT4, que
desempeña un papel antitesticular inhibiendo ciertas eta-
pas de su diferenciación. Probablemente estén implicados
otros genes, sobre todo FOXL2 y SOX9.
Los cordones sexuales se desagregan en la región cor-
tical y grupos de células aisladas rodean las ovogonias,
que se multiplican de manera sincrónica. En el quinto
mes, los ovocitos ya han terminado la profase de la pri-
mera división meiótica y están rodeados de una capa
monoestratificada de células procedentes de los cordo-
nes sexuales: las células foliculares. El ovocito primario
rodeado por las células foliculares se llama folículo pri-
mordial.
Los ovarios sufren después un descenso, desde su origen
inicialmente abdominal hasta la cavidad pélvica.
Si bien el descubrimiento de los gonosomas se remonta
a 1921, el descubrimiento del gen SRY situado en el brazo
corto del cromosoma Y y su implicación central en la
determinación sexual no tuvo lugar hasta 1985. SRY se
expresa durante este período de determinación en las célu-
las somáticas de las crestas genitales masculinas. Codifica
una proteína que posee un dominio high mobility group
(HMG), que permite modificar la conformación de la cro-
matina de estas células, cuya consecuencia es una acción
sobre la expresión de otros genes que conduce a la for-
mación testicular y de los órganos genitales masculinos.
Actualmente, los blancos de SRY siguen desconocidos, así
como lo que gravita antes y después de SRY [3]
.
Por supuesto, la determinación gonadal no se reduce
únicamente a la presencia y la acción o no del gen SRY.
Están implicados también otros genes, sobre todo genes
situados en los autosomas 9, 11, 17 y 19. Su acción sería
previa a la de SRY y aparte de su cascada. Entre ellos, WT1
y SF1 ya citados, pero también DAX1 y SOX9 [4]
.
Por ejemplo, SOX9, situado en el cromosoma 17, se
expresa en las crestas genitales de ambos sexos y tendría
una acción en la activación del gen de la AMH. La muta-
ción del gen SOX9 produce, en los individuos 46,XY, una
reversión del sexo [4]
. El análisis citogenético de pacien-
tes con trastornos del desarrollo sexual (TDS) 46,XY se
ha correlacionado con reordenamientos que implican a
la banda 9p24; otros son portadores de reordenamientos
de regiones de los cromosomas 8 y 10.
2 EMC - Urología

3. Desarrollo genital normal y patológico E – 18-601-C-10
Gónadas
Detrás
Delante
Compartimento
urinario
Membrana
urogenital
Membrana
cloacal
Compartimento
genital
Compartimento
digestivo
Figura 1. Tabicación de los tres compartimentos durante la
división de la cloaca (según [7]).
El gen DAX1, que se encuentra en el cromosoma X, se
expresa en las crestas genitales. DAX1 inhibe la acción de
SF1. La sobreexpresión produce la diferenciación testicu-
lar [4]
.
Como demuestran los numerosos trabajos de Jost et al,
esta determinación gonadal, llamada también diferencia-
ción sexual primaria, depende esencialmente de factores
hormonales, a diferencia de la sexualización fenotípica,
también llamada diferenciación sexual secundaria [5]
. Esta
acción hormonal directa orienta al embrión hacia la for-
mación de un aparato genital masculino, sobre todo con
la acción de la testosterona a partir de la sexta semana,
secretada por las células intersticiales de Leydig, y de la
AMH a partir de la séptima semana por las células de
Sertoli [6]
. La diferenciación espontánea, sin señal hor-
monal, tiene lugar hacia el aparato genital femenino. Se
presenta como un fenómeno precoz y activo, mientras
que la diferenciación femenina es tardía y pasiva. Esta
pasividad actualmente se discute, debido a la expresión
de ciertos genes que convierten este fenómeno de femini-
zación también en «activo».
Diferenciación de los órganos genitales
internos
Cloaca
En la tercera semana de gestación, el embrión comporta
una región terminal común al conducto intestinal y al
conducto urogenital llamada cloaca. Su conexión con el
exterior está delimitada por la membrana cloacal. Entre
la cuarta y la sexta semana, la cloaca se segmenta en dos
partes: el seno urogenital (ventral) y el recto (dorsal). La
membrana cloacal se separa a su vez en dos membranas:
urogenital y anal (Fig. 1) [7]
.
El mesoblasto intermedio se separa de las somitas según
un gradiente cefalocaudal en tres estructuras sucesivas:
• el pronefros, estructura que experimenta una regresión
total a la cuarta semana;
• el mesonefros, llamado comúnmente cuerpo de Wolff,
que se metameriza en parte. Los túbulos de sus nefróto-
mos desembocan en un conducto longitudinal externo
llamado conducto mesonefrótico o conducto de Wolff.
El mesonefros también regresa a la octava semana. En
el polo superior del mesonefros, el epitelio celómico se
invagina en dedo de guante para formar los conductos
de Müller;
• el metanefros, que da lugar al riñón definitivo.
Así pues, hasta la séptima semana, las vías genitales
están representadas por dos sistemas de conductos pares,
sea cual sea el sexo del individuo: los conductos de Wolff
y los conductos de Müller.
Los conductos de Wolff se desarrollan en la vertiente
dorsal del cordón nefrógeno, a la altura de la 9.a
somita,
1
2
3
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Figura 2. Interacción entre conductos de Wolff, conductos de
Müller y cloaca. 1. Gubernáculo ovárico; 2. conducto de Wolff;
3. conducto uterovaginal; 4. seno urogenital; 5. tubérculo de
Müller; 6. conducto de Müller; 7. gónada; 8. ligamento diafrag-
mático.
en forma de cordones celulares mesenquimatosos inicial-
mente sólidos. Se disocian del cordón nefrógeno y se
encuentran entonces bajo el epitelio celómico, engrosado
en este lugar.
Los conductos de Müller se hunden en el mesonefros
por fuera de los conductos de Wolff, y progresan caudal-
mente. En la parte media de su trayecto, los conductos de
Müller comparten su membrana basal con los conductos
de Wolff. En el polo inferior del mesonefros, el conducto
de Müller cruza el conducto de Wolff al dirigirse hacia la
línea media. Se encuentra con su homólogo opuesto, al
que se une. Se fusionan en su extremo caudal (Fig. 2).
Masculino
La diferenciación de las vías genitales masculinas está
marcada por dos fenómenos:
• la regresión de los conductos de Müller (conductos
paramesonefróticos);
• el desarrollo y la diferenciación de los conductos de
Wolff (conductos mesonefróticos).
Las células de Sertoli, por medio de la AMH que
secretan, dan lugar a la regresión del conducto parame-
sonefrótico de Müller entre la octava y la décima semana
de gestación.
Pueden persistir restos müllerianos en el individuo de
sexo masculino en el polo superior del testículo en forma
de apéndice testicular (hidátide sésil) y en forma de una
expansión de la uretra posterior, llamada utrículo prostá-
tico, en el colliculus seminalis (veru montanum).
Entre la 8.a
y la 12.a
semana de gestación, la testosterona
producida por las células de Leydig estimula la transfor-
mación del conducto mesonefrótico de Wolff en conducto
deferente, vesícula seminal y epidídimo. El mesonefros
(el riñón primitivo metamérico) degenera completamente
hacia el cuarto mes, dejando como restos los conductos
epigenitales (conductos eferentes) y paragenitales (para-
dídimo u órgano de Giraldès).
A diferencia de las vesículas seminales, la próstata y las
glándulas bulbouretrales de Cowper se desarrollan a par-
tir de la porción pélvica del seno urogenital entre la 10.a
y la 12.a
semana de gestación. Esto requiere la presencia
de una hormona, la dihidrotestosterona (DHT), que tiene
una afinidad por los receptores de los andrógenos 10 veces
mayor que la testosterona. La transformación de la tes-
tosterona en DHT requiere una enzima, la 5␣-reductasa
(tipo 1 secretada por el hígado, tipo 2 por los testículos).
EMC - Urología 3

4. E – 18-601-C-10 Desarrollo genital normal y patológico
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Figura 3. Formación del aparato genital femenino. 1. Gónada;
2. trompa uterina; 3. futuro útero; 4. conducto de Gartner;
5. seno urogenital; 6. paroóforo; 7. epoóforo; 8. ligamento lum-
boovárico.
Femenino
Los conductos de Müller se mantienen y dan lugar,
durante la séptima semana, a las trompas uterinas, el útero
y los dos tercios superiores de la vagina. El tercio infe-
rior de la vagina procede de la porción pélvica del seno
urogenital.
Los restos del conducto de Wolff son el epoóforo y el
paroóforo, localizados en el mesénquima ovárico, y los
quistes del conducto de Gartner situados cerca del introito
y la pared anterolateral de la vagina.
Las partes distales de los conductos de Müller se fusio-
nan a la pared posterior del seno urogenital. Después, se
produce la formación de un tubo en dirección craneal lla-
mado conducto uterovaginal. Da lugar al útero, al cuello
y la parte superior de la vagina. Las partes no fusionadas
de los conductos de Müller son el origen de los oviductos
(trompas), y las aberturas superiores en forma de embudo
se convierten en el infundíbulo (Fig. 3).
Los compartimentos genitales y urinarios se separan
después para abrirse por separado en la zona perineal
(Fig. 4) [7]
.
“ Punto importante
Resumen de la diferenciación de las vías genitales
internas:
• en el sexo masculino, las vías genitales internas
derivan de los conductos de Wolff, que dan lugar al
término a epidídimos, conductos deferentes, vesí-
culas seminales y conductos eyaculadores;
• en el sexo femenino, las vías genitales internas
derivan de los conductos de Müller, que dan lugar
al término a las trompas y su pabellón, al útero y
la parte superior de la vagina.
Diferenciación de los órganos genitales
externos
Órganos genitales externos indiferenciados
Como en el desarrollo de los órganos genitales internos
(OGI), existe una fase precoz idéntica que concierne al
desarrollo de los OGE en ambos sexos a lo largo del tercer
mes de gestación.
Útero
Detrás
Recto
Vagina
Delante
V
e
j
i
g
a
Clítoris
Uretra
Periné
Figura 4. Esquematización de la división de la cloaca en la niña
(según [7]).
Progresivamente y desde la tercera semana, la mem-
brana cloacal es rechazada en dirección caudal por la
formación de la pared abdominal infraumbilical.
Al final de la quinta semana, aparecen en los dos bordes
laterales de la membrana cloacal, los pliegues cloacales,
condensaciones del mesénquima en la región de la cloaca,
que se unen en el extremo anterior para formar el tubér-
culo genital (TG). Estos pliegues genitales se desarrollan y
se transformarán al término en labios o en escroto.
Durante la séptima semana, la membrana cloacal se
divide en una membrana urogenital en la parte ventral y
una membrana anal en la parte dorsal (Fig. 4). Los pliegues
cloacales que las bordean toman entonces el nombre de
pliegue urogenital y pliegue anal. Lateralmente a los plie-
gues urogenitales, aparece un nuevo par de pliegues, los
pliegues labioescrotales. Al final de esta séptima semana,
la membrana urogenital se rompe y comunica la cavidad
amniótica con el seno urogenital. Se desarrolla el septo
urorrectal y desciende hacia la cloaca (Fig. 5).
La formación del TG se completa pues a las 14 semanas
de gestación para convertirse en falo en el varón y en clí-
toris en la mujer. En este momento, el clítoris y el pene
son del mismo tamaño. Después de la 14.a
semana, el cre-
cimiento del TG es totalmente lineal: 0,7 mm por semana
(Fig. 6).
Femenino
En el individuo de sexo femenino, el TG se ensancha
muy poco, formando el clítoris. Las estructuras del periné
no se fusionan a la altura de la línea media. Los pliegues
urogenitales se convierten en los labios menores, y los
pliegues labioescrotales forman los labios mayores, que se
unen posteriormente en la zona de la horquilla.
Masculino
En el varón, bajo el efecto de los andrógenos, se des-
arrollan los OGE masculinos a partir del tercer mes, con
la formación y la fusión de los pliegues labioescrotales,
que forman el escroto y, paralelamente, el crecimiento del
pene.
Ventana de masculinización
La uretra es el resultado de un doble proceso: el cre-
cimiento centrífugo del segmento horizontal del seno
urogenital bajo el TG y la tubulización centrífuga de la
placa de la uretra. Esta canalización permite la formación
del conducto uretral, en el que las interacciones entre el
epitelio y el mesénquima son esenciales para el desarrollo
del TG en pene. Este proceso sólo es posible si los andró-
genos en cantidad suficiente entran en acción entre las 8 y
las 14 semanas de gestación (período llamado «ventana de
4 EMC - Urología

5. Desarrollo genital normal y patológico E – 18-601-C-10
• Formación de
la membrana
cloacal
• Migración de
las células
germinales
primordiales
en las cretas
genitales
• Formación
de pliegues
cloacales a
cada lado de
la membrana
cloacal
3.ª
semana
4.ª
semana
5.ª
semana
6.ª
semana
7.ª
semana
• Formación
del tubérculo
genital
• Separación de la
membrana cloacal
en membrana
urogenital y
membrana anal
• Aparición de
los pliegues
labioescrotales
lateralmente
Figura 5. Cronología de la diferenciación
de la membrana cloacal.
10.ª semana
Desarrollo del tubérculo genital
y proliferación de la lámina
uretral circunscrita por los
pliegues urogenitales.
Diferenciación
masculina
Diferenciación
femenina
12.ª semana
Fusión progresiva de los
repliegues urogenitales sobre el
borde ventral del pene de atrás
adelante, que aísla la uretra peneana
definitiva y termina en fondo de saco.
14.ª semana
Los dos rodetes
escrotales se fusionan
en la línea media y
forman el escroto.
10.ª semana
Desarrollo del tubérculo
genital, el seno urogenital
permanece ampliamente
abierto.
12.ª semana
Los pliegues urogenitales
no fusionados dan lugar a
los labios menores.
14.ª semana
Los pliegues labioescrotales forman
los labios mayores, que se fusionan
en la parte posterior para dar lugar
a la comisura labial posterior.
Regresión del tubérculo genital = clítoris.
Figura 6. Cronología de la diferenciación de los órganos genitales externos.
programación de la masculinización»). Cualquier carencia
hormonal durante este período puede inducir un hipos-
padias. Si la falta de andrógenos se produce más tarde, el
crecimiento del pene puede verse afectado.
Crecimiento del tubérculo genital (prenatal, posnatal,
en la pubertad)
Crecimiento prenatal del tubérculo genital.
Durante el período prenatal, cuatro protagonistas
desempeñan un papel esencial en la construcción del TG
y en la diferenciación sexual [8]
: el feto, la placenta, la
madre y en entorno.
El feto interviene en primera línea con sus genes, sus
hormonas, producidas por sus gónadas, y los tejidos
blanco con sus receptores hormonales y proteínas. La tes-
tosterona desempeña un papel esencial en el crecimiento
del pene. Esta hormona se produce en las células de Ley-
dig de los testículos bajo el estímulo inicialmente de la
gonadotropina coriónica (hCG) placentaria durante la pri-
mera parte de la gestación y más tarde de la hormona
luteinizante (LH) fetal.
La placenta tiene un papel importante durante las pri-
meras 14 semanas de gestación, dado que la secreción de
testosterona del feto depende de la hCG placentaria. La
insuficiencia placentaria aumentaría pues la prevalencia
de hipospadias. A través de la producción de aromatasa,
que transforma los andrógenos en estrógenos, también
está implicada en el crecimiento del TG y protege a los
individuos de sexo femenino contra los efectos virilizan-
tes de los andrógenos fetales.
La madre puede tener también un impacto sobre el
proceso de diferenciación; se han señalado varias enfer-
medades maternas (tumores secretantes) o tratamientos
tomados durante el embarazo que afectan a la construc-
ción y/o al crecimiento del TG.
Finalmente, el entorno desempeña un papel impor-
tante en el crecimiento del TG y en la etiología del
hipospadias o del micropene. Podría explicar el deterioro
de la salud reproductiva masculina.
Crecimiento posnatal del tubérculo genital.
Del nacimiento a la minipubertad. Al nacer, tiene lugar una
producción elevada de testosterona en el recién nacido de
sexo masculino a causa de un breve aumento de la secre-
ción de LH. A las 24-36 horas de vida, la concentración de
testosterona cae, antes de volver a subir a los 10-15 días.
En este momento, los controles centrales hormonales del
recién nacido vuelven a funcionar, con una secreción de
FSH (hormona foliculoestimulante) y LH que genera una
estimulación de los andrógenos. Este período, en el que
las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas están
a nivel puberal, se llama clásicamente «minipubertad».
Persiste durante 2-3 meses y va seguido de un reposo de
las células de Leydig, con una producción muy baja de
andrógenos hasta la pubertad.
Esta fuerte impregnación de esteroides desempeña
un papel (muy probablemente en asociación con otros
EMC - Urología 5

6. E – 18-601-C-10 Desarrollo genital normal y patológico
factores de crecimiento) en el aumento de tamaño del
pene: en caso de ausencia, como en el hipogonadismo
hipogonadótropo, el crecimiento posnatal del pene dis-
minuye (Fig. 6).
Después de la minipubertad hasta la pubertad. Aunque la
producción de andrógenos testiculares sea detectable a
partir de los 6 meses de edad, el TG continúa su creci-
miento e implica también a otras vías diferentes de los
andrógenos durante este período, como la hormona de
crecimiento (GH) y, en ocasiones, las hormonas suprarre-
nales. El TG mide alrededor de 40 mm en su radio dorsal
al año y alcanza generalmente los 60 mm antes de la
pubertad.
En la pubertad. El aumento de la concentración de LH en
el momento de la pubertad induce una producción masiva
de testosterona testicular, que se convierte en DHT, en los
tejidos blanco. Existe una disminución concomitante de
la secreción de AMH. Sin duda, los andrógenos son el prin-
cipal motor del crecimiento del TG puberal, en asociación
con otras hormonas, como la hormona del crecimiento.
El pene alcanza su tamaño adulto completo alrededor de
los 16 años de edad.
Trastornos del desarrollo
sexual
Definición de los trastornos
del desarrollo sexual
Los TDS son la traducción directa de una perturbación
que puede aparecer en el sexo genético (46,XX o 46,XY),
el sexo gonadal (testículos u ovarios), el sexo biológico
(perfil hormonal y molecular) y el sexo fenotípico (aspecto
de los OGE y/o de los OGI). En otras palabras, los TDS
son un conjunto de enfermedades raras que tienen como
características comunes un trastorno de los OGI y/o los
OGE, que aparece in utero y afecta a su aspecto y/o a su
funcionamiento.
Estas enfermedades se caracterizan por una apariencia
o una función inusual de los OGE y/o de las gónadas, con
posibles consecuencias sobre el desarrollo psicosexual, la
fertilidad y el riesgo de cáncer.
Los progresos en la genética y los estudios moleculares
han hecho evolucionar la denominación de estas enfer-
medades. Los términos empleados históricamente, como
seudohermafroditismo, ambigüedad sexual o inversión
sexual, eran mal vistos por los pacientes y sus familiares.
También eran fuente de confusión diagnóstica.
El término TDS se ha introducido recientemente, como
consecuencia de la aplicación de una nueva nomenclatura
durante la conferencia de Chicago de 2005. Se basa en el
perfil cromosómico, gonadal y anatómico [9]
.
Esta nueva clasificación no es perfecta, porque la pobla-
ción es muy heterogénea, con anomalías complejas y
variadas, pero se ha concebido para homogeneizar la
nomenclatura y evitar las amalgamas (Cuadro 1) [9]
.
Clasificación de los diferentes
trastornos del desarrollo sexual
Grupo TDS 46,XY
El grupo TDS 46,XY reúne enfermedades muy heterogé-
neas, en las que la asignación del género puede debatirse
(Cuadro 2).
La presentación clínica de los TDS 46,XY es muy varia-
ble, desde la ausencia de desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios en un adolescente masculino o la
Cuadro 1.
Nueva nomenclatura (según [9]).
Antigua clasificación: intersexo Nueva
clasificación: TDS
Seudohermafroditismo masculino TDS 46,XY
Seudohermafroditismo femenino TDS 46,XX
Hermafroditismo verdadero TDS ovotesticular
Varón XX o reversión sexual XX TDS 46,XX testicular
Reversión sexual XY disgenesia gonadal
completa 46,XY
TDS: trastornos del desarrollo sexual.
Cuadro 2.
Principales grupos etiológicos de los TDS 46,XY.
Trastornos del desarrollo
gonadal: disgenesias
gonadales
Completas Mutaciones
Duplicaciones
SRY, DMRT1, DMRT1
DAX1, WNT4
Parciales Mutaciones SF1, WT1, SOX9
Regresión testicular
Anomalías de la
biosíntesis y la acción de
los andrógenos
Anomalías de la
biosíntesis y la
acción de los
andrógenos
Anomalías de la regulación
de la biosíntesis de la
testosterona
Mutación del receptor de la LH (aplasia de las células
de Leydig)
Mutación de LH
Anomalías de la biosíntesis
del colesterol
Déficit de 7-dehidrocolesterol reductasa (síndrome
SLO)
Anomalías de la biosíntesis
de la testosterona
(testosterona basal)
Hiperplasia lipoide de las suprarrenales
Déficit de 3␤-HSD de tipo 2
Déficit de 17␣-hidroxilasa/17,20 desmolasa
Déficit de 17␤-HSD de tipo 3
Déficit de POR
Anomalías del
metabolismo de la
testosterona
Déficit de 5␣-reductasa de tipo 2
Anomalías de la acción de
los andrógenos
Con mutación del receptor
de los andrógenos
Insensibilidad total
Insensibilidad parcial
Sin mutación del receptor
de los andrógenos
Aisladas
Asociadas a
malformaciones
Asociadas a un RCIU
Otros Hipospadias sin insensibilidad a los andrógenos
Extrofia vesical
LH: hormona luteinizante; síndrome SLO: síndrome de Smith-Lemli-Opitz; RCIU: retraso de crecimiento intrauterino; HSD: hidroxiesteroide deshi-
drogenasa; POR: P450 oxidorreductasa.
6 EMC - Urología

7. Desarrollo genital normal y patológico E – 18-601-C-10
amenorrea primaria en la adolescente de fenotipo feme-
nino completo a la ambigüedad genital al nacer, pasando
por un aspecto más o menos hipovirilizado (hipospadias,
micropene, escroto bífido y/o ausencia de descenso de
las gónadas o descenso incompleto). Esta variación feno-
típica se explica en gran medida por la intensidad de
la perturbación de la producción o de la acción de los
andrógenos, así como por el tiempo de aparición de estos
trastornos durante el desarrollo sexual.
El hipospadias masculino es una malformación geni-
tal cuya frecuencia está en constante progresión (1/400).
El hipospadias puede definirse como una hipoplasia de
los tejidos que forman la cara ventral del pene con falta
de desarrollo de los tejidos situados después de la divi-
sión del cuerpo esponjoso. Se asocian clásicamente tres
anomalías [10]
:
• un abertura ectópica del meato uretral en la cara ventral
del pene;
• una acodadura ventral del pene;
• un prepucio caracterizado por un exceso de piel en la
cara dorsal del pene al que corresponde una hipoplasia
del tejido cutáneo en la cara ventral.
Embriológicamente, la uretra peneana es el resultado de
la tubulización del surco uretral, que en realidad corres-
ponde al segmento horizontal del seno urogenital. Esta
tubulización se realiza en la base hacia el extremo del
TG. La contribución ectodérmica en la constitución de
la uretra es mínima, como ha demostrado el estudio de
Penington [11]
. Los hipospadias más graves corresponden
a una detención precoz (hacia la 11.a
semana de gestación)
del proceso de tubulización, mientras que los hipospa-
dias más distales se forman más tardíamente, alrededor
del quinto mes.
El epispadias es una afección mucho más rara que el
hipospadias, puesto que afecta a un niño de cada 100 000.
Se caracteriza por la abertura del orificio uretral interno en
la cara dorsal del pene.
Desde un punto de vista embriológico, esta malforma-
ción es el resultado de una anomalía de la migración
del mesodermo entre el ectodermo y la cloaca durante
la cuarta semana. Según su grado, conduce o bien a una
extrofia de vejiga con epispadias, o bien a un epispadias
aislado.
Trastornos del desarrollo gonadal
Existen varios tipos de anomalías del desarrollo gona-
dal.
Agenesia gonadal. Puede describirse la ausencia com-
pleta de tejido gonadal o la existencia de bandas fibrosas
«streak gonade» en los pacientes con cariotipo 46,XY con
OGI y OGE femeninos [12, 13]
. Actualmente, se supone que
existen anomalías en los genes implicados en el desarrollo
de la gónada bipotencial.
Anorquidia. Se han descrito casos de anorquidia bila-
terales, situación en la que los testículos se desarrollan (y
secretan AMH que da lugar a la regresión de los conduc-
tos de Müller) y después involucionan. La importancia
de la afectación de los OGE depende del momento, en el
desarrollo embrionario genital, en el que desaparecen los
testículos. Así, los OGE no siempre están perfectamente
virilizados y los niños pueden presentar un hipospadias
y/o un micropene. La biología es idéntica, con una con-
centración hormonal baja (AMH y esteroides sexuales).
Disgenesia gonadal. La disgenesia gonadal, descrita
por primera vez en 1955 en su forma completa por
Swyer [14]
, tiene una prevalencia estimada en 1 por
100.000 nacimientos [15]
. La gónada disgenésica (GD) no
secreta o secreta poca AMH (lo cual da lugar a la persis-
tencia de las estructuras müllerianas). La secreción baja
e incluso ausente de testosterona durante la vida fetal
explica la falta de virilización de los OGE. El fenotipo
de estos individuos es variable, desde un aspecto feme-
nino típico hasta un fenotipo masculino hipovirilizado.
El estudio hormonal muestra una concentración baja de
las hormonas (AMH y esteroides sexuales), y la histo-
logía de las gónadas muestra unos testículos displásicos
e incluso bandas. Las mutaciones genéticas, sobre todo
de SRY, pueden explicar esta situación, así como muta-
ciones de otros genes implicados en la determinación
sexual (WT1, DHH, NR5A1, SOW9, GATA4, FOG2/ZFPM2,
MAPK9, SOX9, DMRT1 y DMRT2) [16]
. También se han
implicado las reordenamientos cromosómicos, que inclu-
yen las deleciones cromosómicas 9p y las duplicaciones
de Xp22 [17]
. En esta población de disgenesia gonadal, el
riesgo de degeneración neoplásica de estas gónadas no es
despreciable y debe tenerse en cuenta en el tratamiento.
También pueden describirse síndromes de persistencia
de los conductos de Müller (SPCM). Este diagnóstico se
hace generalmente en la edad adulta con motivo de un
estudio de infertilidad o en el niño en caso de tratamiento
de una ectopia testicular. El SPCM es una forma rara de
TDS caracterizada por la presencia en el individuo mas-
culino de un útero, unas trompas y la parte superior de
la vagina, con OGE masculinos con características virili-
zadas. Se han descrito pocos casos en las publicaciones
(unos 200). El cariotipo es de tipo 46,XY, y la patogenia se
explica por un déficit de AMH o por una resistencia tisular
a su acción por anomalías de los receptores.
Anomalías de la biosíntesis y/o de la acción
de los andrógenos
Los esteroides sexuales proceden del colesterol, y las
etapas de síntesis inicial son compartidas con los mine-
ralcorticoides y los glucocorticoides. Algunas mutaciones
genéticas de las enzimas y proteínas implicadas en las vías
de síntesis inicial dan lugar a una insuficiencia suprarre-
nal, un TDS y una insuficiencia gonadal.
Entre las causas observadas, se pueden citar:
• los defectos de producción de la testosterona: déficit de
3␤-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD), 17␤-HSD,
17,20-liasa, 17␣-hidroxilasa, que son responsables de
una falta de desarrollo genital asociada a un grado varia-
ble de insuficiencia suprarrenal. En los mecanismos
moleculares, está implicada la actividad 17,20-liasa de
la CYP17␣1 en la biosíntesis de los andrógenos;
• los defectos de producción de la DHT por déficit de 5␣-
reductasa;
• los defectos de receptividad a los andrógenos: los sín-
dromes de insensibilidad completa (SICA) o parcial
(SIPA) a los andrógenos.
En el aspecto anatómico, el conjunto de estos trastor-
nos tiene en común la ausencia de desarrollo del útero y la
vagina en su porción superior, ya que los testículos secre-
tan AMH con normalidad. El utrículo prostático puede
estar más o menos desarrollado. El aspecto de los OGE
es variable; se puede observar un aspecto perfectamente
femenino, pero también una hipovirilización variable:
hipospadias, micropene o escroto bífido con testículos no
descendidos.
En el déficit de 5␣-reductasa, descrito por primera vez
en 1974, la ausencia de conversión de la testosterona en
DHT produce una falta de virilización de los OGE al nacer
en la mayoría de los pacientes.
En los SICA, en los que existe una secreción normal
de andrógenos pero una falta total de acción, se produce
una ausencia de virilización in utero y puberal. En las
formas parciales (SIPA), se observan anomalías genitales
más o menos graves del tipo de micropene, hipospadias o
solamente una infertilidad.
La orientación etiológica ante un TDS relacionado con
una anomalía de la biosíntesis o de la acción de los andró-
genos se realiza gracias a las determinaciones hormonales.
Una concentración de testosterona y de DHT baja aso-
ciada a una AMH normal y un aumento de la delta
4-androstenodiona orienta hacia un déficit de 17␤-HSD.
Una concentración de testosterona, de DHT y de AMH
induce a buscar un SIPA.
EMC - Urología 7

8. E – 18-601-C-10 Desarrollo genital normal y patológico
Vejiga
Cuello vesical
Uretra
Distancia anoclitoridiana
Distancia anogenital
Piso pélvico
Ano
Vagina
Separación de la
membrana urogenital
Confluencia
uretrovaginal
Tubérculo genital/formación de la uretra
Tubérculo genital
Uretra
Figura 7. Consecuencias anatómicas
esquematizadas en los pacientes con una
HCS 46,XX (hiperplasia congénita de
las suprarrenales): defecto de separación
de los compartimentos genitourinarios,
alargamiento de la uretra distal y del
tubérculo genital (según [7]).
Finalmente, una relación testosterona/DHT elevada
(que traduce una concentración de testosterona normal
o elevada y una concentración de DHT baja) asociada a
una AMH normal orienta hacia un déficit de 5␣RD2.
En función de la etiología incriminada y del trata-
miento médico-quirúrgico (gonadectomía o no, trata-
miento hormonal sustitutivo o no), la evolución en la
edad adulta es extremadamente variable:
• en los déficits de 17␤-HSD: no existe testosterona en el
período fetal y neonatal, pero existe una buena sen-
sibilidad al tratamiento sustitutivo con andrógenos.
Después, en la pubertad, la puesta en marcha de una
vía de biosíntesis anexa explica la virilización de los
OGE en la pubertad y la aparición de caracteres sexua-
les secundarios masculinos más o menos desarrollados
si el paciente no ha sido sometido a gonadectomía en
la primera infancia, porque se haya educado como per-
teneciente al sexo femenino;
• en los déficits de 5␣RD2: la ineficacia de la enzima
durante la vida fetal es responsable de OGE poco o
incluso nada masculinizados al nacer. Sin embargo, en
la pubertad, una segunda enzima (la 5␣RD1) entra en
funcionamiento y conduce a una virilización secunda-
ria más o menos importante. Por lo tanto, se observa
la aparición de un cambio de voz, un desarrollo mus-
cular, una pilosidad facial y un aumento del TG con
erecciones;
• en las insensibilidades parciales a los andrógenos, el
pene crece más o menos después del tratamiento con
testosterona y durante la pubertad. Estos pacientes pre-
sentan muy a menudo una ginecomastia a partir de
la pubertad que habitualmente requiere una mastecto-
mía;
• finalmente, en los SICA, la ausencia total de respuesta a
los andrógenos hace que el fenotipo sea perfectamente
femenino, con desarrollo mamario en la pubertad (por
conversión de la testosterona secretada a una concen-
tración elevada en estrógenos) y ausencia de pilosidad
axilar y púbica.
Grupo TDS 46,XX
Los trastornos del desarrollo de los órganos genitales
con un cariotipo 46,XX están ampliamente domina-
dos por los excesos de andrógenos de origen fetal en
el marco de las hiperplasias congénitas de las suprarre-
nales. Estos pacientes presentan, desde el punto de
vista cromosómico, un cariotipo 46,XX. Se trata de un
déficit enzimático, en la gran mayoría de los casos
(95%) de la 21-hidroxilasa. Este déficit es la conse-
cuencia de una mutación autosómica recesiva del gen
CYP21A2.
Este trastorno enzimático comporta una insuficiencia
de producción de las hormonas gluco y mineralcor-
ticoides y una hiperproducción de los andrógenos
suprarrenales, entre ellos la testosterona. Se produce pues
una insuficiencia suprarrenal crónica con un riesgo de des-
compensación aguda. Este síndrome de «pérdida de sal»
puede ser la forma de manifestación de esta enfermedad
(en ausencia de detección precoz, aunque es sistemática
en países de nuestro entorno) en una niña extremada-
mente masculinizada que tiene un aspecto de varón sin
gónada palpable. En este sentido, en el plano fenotípico,
la consecuencia anatómica directa de este déficit es la
virilización de los órganos genitales. El grado de virili-
zación en estos pacientes es variable y depende del tipo
de mutación y del grado del déficit enzimático. La hiper-
producción de testosterona da lugar en estos individuos
(Fig. 7) [7]
:
• al bloqueo del proceso de división de la cloaca y del
descenso de la vagina, que da lugar al nacer a un orificio
perineal único;
• al aumento del tamaño del TG;
• a la estimulación del crecimiento de la uretra más allá
de la confluencia vaginouretral;
• al aumento del grosor del piso pélvico y del esqueleto
pélvico;
• a la fusión y la escrotalización de los pliegues genitales.
Estos pacientes con OGE virilizados presentan sistemá-
ticamente OGI femeninos con presencia de un útero y
dos ovarios. El sexo civil asignado en el momento del
diagnóstico de hiperplasia congénita de las suprarrena-
les (HCS) es femenino, y la mayoría de equipos realizan
precozmente la adecuación del sexo anatómico y el sexo
civil asignado [18]
.
Otras anomalías enzimáticas suprarrenales pueden ser
el origen de una virilización de los OGE en un feto 46,XX,
sobre todo el bloqueo de la 11-hidroxilasa y, en menor
medida, el bloqueo de la 3␤-deshidrogenasa (11p13)
(Fig. 8).
8 EMC - Urología

9. Desarrollo genital normal y patológico E – 18-601-C-10
DHT
Mineralcorticoides Glucocorticoides Andrógenos
DHA
Colesterol (citosol)
P450c17
17 α-hidroxilasa / 17,20-
Colesterol
(mitocondria)
StAR
Pregnenolona 17-OH-pregnenolona
17-OH-progesterona Δ4 androstenodiona
3β-HSD
17β-HSD
5α
reductasa
3β-HSD
3β-HSD
P450scc
P450c21
21-hidroxilasa
P450c18
11β-hidroxilasa
18-hidroxilasa
18-deshidrogenasa
P450c21
21-hydroxylase
P450c11
11β-hydroxylase
11-desoxicortisol
Testosterona
Cortisol
Corticosterona
Progesterona
DOC
Figura 8. Síntesis de las hormonas suprarrenales. DHA: deshidroepiandrosterona; DHT: dihidrotestosterona; DOC: desoxicorticosterona;
HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Otros excesos de andrógenos pueden ser el origen de
TDS 46,XX. Por ejemplo, el déficit de aromatasa también
puede ser responsable de una virilización de los OGE en el
feto femenino (y en su madre) por ausencia de conversión
periférica de testosterona en estrógeno.
Disgenesia gonadal mixta
La disgenesia gonadal mixta (DGM) o Turner mosaic
syndrome with Y chromosome material (TMSY) es un
grupo heterogéneo de diferentes anomalías cromosó-
micas, gonadales y anomalías fenotípicas. Se trata casi
siempre de un cariotipo de mosaico 45,X/46,XY en dife-
rentes proporciones.
Se caracteriza habitualmente por la presencia de un tes-
tículo disgenético en un lado y de una banda gonadal o,
mucho más raramente, por la ausencia de la gónada del
otro lado.
Estos pacientes presentan grados variables de viriliza-
ción de los OGE, con un aspecto a menudo asimétrico:
labio mayor en un lado frente a escroto en el otro, y
a menudo una gónada palpable de naturaleza testicular.
Pueden persistir las estructuras müllerianas en el lado de
la banda gonadal y/o derivados wolffianos en el otro lado.
En el aspecto biológico, existe una gran variabilidad en
la concentración de AMH y de testosterona en función del
grado de disgenesia del testículo.
TDS ovotesticular
El cariotipo de los TDS ovotesticulares es la conse-
cuencia de alteraciones en los gonosomas, que pueden
producir mosaicos (alrededor del 20%) con dos pobla-
ciones celulares que resultan de la fusión de dos cigotos
de sexo diferente. Alrededor del 80% [19]
de los pacientes
tienen un cariotipo 46,XX. En este cariotipo, el análisis
molecular muestra la presencia de SRY en una minoría de
casos, lo cual permite suponer la existencia de una muta-
ción ligada a X o a un autosoma que sería responsable del
desarrollo testicular.
Probablemente estén implicados varios mecanismos en
esta enfermedad, y todavía se comprenden mal en el
momento actual. El desarrollo gonadal se caracteriza por
la presencia de tejido testicular (túbulos seminíferos) y
ovárico (folículos) en la misma gónada (ovotestis) o en
dos gónadas diferentes (ovario y testículo), pero son posi-
bles todas las combinaciones que comprenden ovotestis,
ovario y/o testículo. El fenotipo puede ser muy variable,
pero asocia habitualmente una malformación de los OGE
con un aspecto asimétrico de los pliegues genitales y de la
posición de las gónadas. El aspecto de los OGI es varia-
ble y casi siempre corresponde a la gónada adyacente.
A menudo está presente una vagina normal, y el útero,
cuando existe, suele ser hipoplásico. Se trata de situacio-
nes complejas que plantean cuestiones difíciles referentes,
sobre todo, a la asignación del género y a la cirugía de
reconstrucción.
TDS no hormonales
En los TDS no hormonales, la secreción hormonal es
normal. Puede citarse la extrofia cloacal en este marco. Se
trata de una enfermedad malformativa muy rara, debida
a un defecto de la migración del mesodermo durante
el desarrollo de los conductos urogenital y anal en un
niño 46,XY.
En el aspecto anatómico, existe un defecto de la pared
abdominal responsable de la exteriorización de las dos
hemivejigas extrofiadas (separadas por el ciego) y de una
uretra epispadias. Por consiguiente, el esbozo genital es
de tamaño muy pequeño. Habitualmente, los testículos
han descendido y son normales desde el punto de vista
histológico.
Conclusión
La formación y el desarrollo de los OGE y los OGI es
un fenómeno complejo en el que intervienen diferentes
actores moleculares. Por ello, las anomalías del desarrollo
sexual son multifactoriales: pueden depender de factores
medioambientales, de factores de origen genético o de
factores de origen hormonal.
Son necesarios el gen SRY, principalmente, y otros
genes para la formación de los testículos y la cascada
de determinación-diferenciación sexual masculina. Sin
embargo, la diferenciación genital femenina probable-
mente no sea un fenómeno totalmente pasivo y en él
intervienen genes múltiples en el momento de la deter-
minación gonadal.
EMC - Urología 9

10. E – 18-601-C-10 Desarrollo genital normal y patológico
Aunque se empiezan a descubrir las claves para la com-
prensión de su puesta en marcha, las bases moleculares y
genéticas de la mayoría de anomalías genitales observadas
en los cuadros malformativos todavía no están explicadas
en la actualidad.
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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Binet A, Gorduza D, Kallas Chemaly A, Gay CL, Margain L, Scalabre
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Disponibles en www.em-consulte.com/es
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