La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) causa una rápida lesión y muerte de las motoneuronas en la médula espinal y corteza motora, lo que lleva a una degeneración de las motoneuronas por múltiples factores. La ELA tiene una prevalencia de 2 por cada 100,000 adultos y una esperanza de vida promedio de 2-3 años después de los primeros síntomas. Las causas incluyen estrés oxidativo, excitotoxicidad por glutamato, disfunción mitocondrial y trastornos en los neurofilamentos

1. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA
DEGENERACIÓN DE MOTONEURONAS, por causa MULTIFACTORIAL
PREVALENCIA : 2/ 100000 ADULTOS
Rápida LESION y MUERTE de motoneuronas inferiores EN MEDULA ESPINAL
ASÍ COMO LESION DE LAS MOTONEURONAS DE LA CORTEZA MOTORA.
PROMEDIO DE VIDA : 2-3 años después de los primeros síntomas
20% de la ELA familiar es causada por la MUTACIÓN de la enzima SOD-1 dependiente de Cu y Zn
DONDE:
 El Cu es el sitio activo de REDUCCIÓN Y OXIDACIÓN DE SUPERÓXIDO
 El Zn estabiliza a la proteína (oséase a SOD-1)
80% provienen de un patrón de herencia autosómica recesiva SE PROPUSO EN 2001 que la ALSINA
era la causante de la herencia AUTOSOMICA RECESIVA (cromosoma 2q33) GENERA: DAÑO EN
MOTONEURONAS SUPERIORES.
El papel de la ALSINA no se ha descubierto de todo, pero se ha sugerido que :
SE UNE A una GTPasa pequeña y a Rab 5, así como FUNCIONAR COMO FACTOR DE CAMBIO DEL
NUCLEÓTIDO GUANINA y ACTIVADOR de Rab 5. (ELA JUVENIL) cromosoma 2q33.
EAAT2 – GLUTAMATO
Se sugiere que el splicing erróneo del RNA del EAAT2 genera alteraciones en el transporte de
GLUTAMATO.
El glutamato es el MAYOR TRANMISOR EXITATORIO DEL SNC.
EXITOTOXICIDAD es el daño neuronal inducido por la estimulación excesiva en los receptores de
glutamato, el cual stá asociado a alteraciones en la homeoastasis de calcio y producción excesiva
de radicales libres. LAS MOTONEURONAS son las más suceptibles por prsentar en su superficie
receptores AMPA . Donde lse genera la expresión reducida del mayor transportador capturador de
glutamato (EAAT2)
LA SOD
Se encuentra muy presente en el SNC (1% de las proteínas totales del cerebro), también está
presente pero en menor proporción en el espacio intermembranal mitocondrial
CAUSAS DE ORIGEN:
 ESTRÉS OXIDATIVO
 EXITOTOXICIDAD ( señalización de glutamato aberrante)
 Disfunción mitocondrial
 TRASTORNO de la red de neurofilamentos (transito en ellos)

2.  AGREGACIÓN proteica
UNO O MÁS DE ÉSTOS CARACTERES CULMINAN EN LA MUERTE DE LA MOTONEURONA
MEDIANTE UN MECANISMO DEPENDIENTE DE CASPASAS MUY PARECIDO A LA
APOPTOSIS
La SOD MUTADA ne residuos importantes de su estructura Betta , permite que substartos
aberrantes entren al sitio activo de éste (cobre), reaccionando xon ambos iones Zn y Cu
Hipótesis de función de la SOD-1 mutante:
1. SOD actúa como PEROXIDASA
2. o reacciona con PEROXINITRITO para generar la NITRACIÓN DE TIROSINA
1ER ACTIVIDAD DE PEROXIDASA:
CATALIZA la reacción reversa de dismutación y reduce al ion de cobre (Cu), y
entonces se puede usar más PERÓXIDO DE HIDRÓGENO para PRODUCIR
RADICALES HIDROXILO.
2DA HIPOTESIS
POC A AFINIDAD A ZINC , ASÍ COMO SU DEFICIENCIA LLEVANDO A LA APOPTOSIS

3. CAUSAS DEL ESTRÉS OXIDATIVO:
LAS ERO son productos del metabolismo anaeróbico, provenietes de la fuga de electrones de la
cadena respiratoria mitocondrial , lo que genera una REDUCCIÓN INCOMPLETA DEL OXÍGENO
durante la fosforilación oxidativa hasta llegar a producir PERÓXIDO DE HIDRÓGENO y el RADICALK
ANION SUPERÓXIDO.
Aunque el CITOCROMO C (que es la parte donde se lleva a
cabo la OXIDACIÓN TERMINAL EN TRANSPORTE DE
ELECTRONES y EL UNICO QUE USA OXÍGENO
MOLECULAR)tiene gran afinidad al oxígeno, no implica que
sea ésta parte de la mitocondria la causante del origen de
los RADICALES LIBRES.
SE HA VISTO que son los COMPLEJOS I y III, los que liberan
algunos electrones al OXIGENO MOLECULAR
SE SABE ENTONCES QUE SOLO EL 1-3% del oxígeno
molecular producido en la mitocondria genera SUPEROXIDO, pese a que la mitocondria usa del
80-90% de oxígeno, SE SABE que el otro 10 -20 % del oxígeno es usado por enzimas como la :
XANTINA OXIDASA (presente en el citoplasma) , CITOCROMO P450 (en el Retículo endoplásmico)
.
El SUPEROXIDO SOLO no actúa de forma rápida, requiere entonces la presencia de NO
(OXIDO NÍTRICO), regulada por la Oxido nítrico sintasa hasta generar el PEROXINITRITO (ONOO-).

4. Del mismo modo el PERÓXIDO DE HIDRÓGENO es POCO REACTIVO, pero se descompone
lentamente hasta formar el RADICAL HIDROXILO (OH-); pero éste proceso se PUEDE ACELERAR
con la PRESENCIA DE IONES METÁLICOS REDUCIDOS como el Fe+2
(REACCIÓN DE FENON)
ENTONCES : peroxinitrito (ONOO-) e hidroxilo (OH-.) son ALTMENTE REACTIVOS generando daño
a las proteínas ,lípidos y DNA.
LA DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL se debe a que el ADN mitocondrial es suceptible 10 veces más a
sufrir mutaciones con respecto al DNA nuclear. Donde un aspecto importante a considerar es que
CON LA EDAD la velocidad mutacional mitocondrial incrementa, así como desarrollarse en un
ambiente oxidante.
Así mismo se genera la disminución de la SÍNTESIS DE ATP.
CITOESQUELETO Y TRANSPORTE AXONAL
Neurofilamentos: proteína estructural más abundante , en células largas como es el caso de las
MOTONEURONAS que poseén axones largos.

5. Los neurofilamentos están ensamblado en el cuerpo celular de las motoneuronas , con el
transporte axonal hacia abajo , con la progresiva fosforilación durante el movimiento axonal.
La DISFUNCIÓN de NEUROFILAMENTOS n está asociada a la DISMINUCIÓN EN LA VELOCIDAD
DEL TRANSPORTE AXONAL , CUYA DISFUNCIÓN SE GENERA POR LA PRODUCCIÓN DE
PROTEÍNCINASAS
DEFENSA ANTE ES ESTRÉS OXIDATIVO
SOD (superoxido dismutasa)
Catalaza y peroxidasa
Glutation , α-cetoácidos
Ácido lipóico
Coenzima Q
De la DIETA:
Vitamina C (Ác.ascórbico)
Vitamina E (α-tocoferol)
Proteínas de shock térmico QUE PROTEGEN A LAS BIOMOLÉCULAS E INCLUSO AYUDAN A SU
REPARACIÓN
EFECTO DE LAS DEFENSAS ANTIOXIDANTES ¿CÓMO TRABAJAN?
SOD : enzima catalizadora que remueve el peróxido en un proceso de dismutación , donde un
RADICAL SUPERÓXIDO es reducido y otro oxidado
ENZIMAS PEROXIDASAS:
 CATALASA : su papel es reducir el peróxido en agua y oxígeno

6.  GLUTATION PEROXIDASA: USA al glutatión reducido como cofactor que es oxidado por el
peróxido de hidrógeno
El glutatión oxidado es reciclado hasta ser reducido por la enzima glutatión reductasa
 VITAMINA C (Ascorbato)
Actúa como antioxidante donando un electrón al radical libre, para así poder dar origen a
una especie menos reactiva, el radical ascorbilo .
ASCORBILO, es poco reactivo , SUFRE una reacción de dismutación en la que un
RADICAL ASCORBILO dona un ELECTRÓN A OTRO regenerando UN ASCORBATO y una
molécula de deshidroascorbato (QUE ES RÁPIDAMENTE DEGRADADA).