1. Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de alteraciones caracterizadas por un fenotipo complejo que involucra encefalopatía y lesiones musculares, y que pueden afectar otros órganos. 2. Sus manifestaciones clínicas variadas se deben a mutaciones en el ADN mitocondrial y nuclear, que codifica las subunidades de la cadena respiratoria mitocondrial. 3. Su diagnóstico requiere reconocimiento clínico y estudios moleculares en músculo para identificar mut

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MEDISAN 2004;8(1):43-50
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Hospital Infantil Sur
Las enfermedades mitocondriales: un reto para las Ciencias
Médicas
Dra. Tamara Rubio González 1
y Dr. Manuel Verdecia Jarque2
RESUMEN
Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de alteraciones, caracterizadas
por un fenotipo complejo en el que la mayoría de los pacientes presentan encefalopatía y
pueden afectarse los músculos y otros órganos como corazón, hígado, riñones,
retina, médula ósea, nervios periféricos y páncreas. La variación en sus manifestaciones
clínicas puede explicarse no solo por la heterogeneidad en las mutaciones del ADNmt, sino
también por mutaciones en el ADN nuclear que codifica gran parte de las subunidades
proteicas de la cadena respiratoria, y más importante aún, por alteraciones del
funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están
codificadas por ADN nuclear. Su diagnóstico requiere del reconocimiento previo de la
presentación clínica y se apoya fundamentalmente en la biopsia de músculo y los estudios
moleculares para buscar las mutaciones en el ADNmt. Representan un reto para los
médicos y deben ser tratadas por equipos multidisciplinarios.
Descriptores: ENFERMEDADES MITOCONDRIALES; MITOCONDRIA; FOSFORILACIÓN
OXIDATIVA
Límite: HUMANO
-----------------------------
Las enfermedades mitocondriales, también conocidas como encefalomiopatías mitocondriales o
afecciones de fosforilación oxidativa, son un grupo heterogéneo de alteraciones, caracterizadas por
un fenotipo complejo en el que la mayoría de los pacientes presentan encefalopatía y lesiones
musculares, además de que pueden dañarse otros órganos como hígado, riñones, corazón, retina,
médula ósea, nervios periféricos y páncreas.
1- 4
Las mitocondrias son orgánulos citoplasmáticos encargados de producir energía en forma de ATP,
mediante un sistema denominado OXPHOS y localizado en su membrana interna;
5
aunque también
tienen otras funciones en la fisiopatología celular, tales como: regulación intracelular de Ca
2+
,
termogénesis y control de la apoptosis. Son los principales generadores de especies reactivas del
oxigeno en la célula y pueden provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estrés
oxidativo.
6
Estos orgánulos tienen reproducción intracelular independiente y contienen su propio genoma, lo
cual coadyuva a la complejidad de sus alteraciones, causadas por mutaciones en los genes
nucleares o mitocondriales.

2. La genética del ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt) se diferencia de la del ADN nuclear
por 4 aspectos fundamentales:
1. Herencia materna: Las mitocondrias y, por tanto, el ADNmt , solo se transmiten a través del
óvulo, cuyo citoplasma es mucho más grande que el del espermatozoide que no contribuye
con mitocondrias en la fecundación.
2. Poliplasmia: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt.
3. Segregación mitótica: Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen al azar
entre las células hijas.
4. Alta velocidad de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es 10 veces
mayor que en el ADN nuclear.
El ADN mitocondrial, que se halla empaquetado en una molécula circular de 16 569 pares de
bases,
7, 8
ha sido completamente secuenciado y se conoce que contiene información para 37
genes: 2 tipos de ácido ribonucleico ribosomal (ARNr), 22 ARN de transferencia (ARNt) y 13
polipéptidos que son subunidades de enzimas de los complejos de la fosforilación oxidativa (7
subunidades del complejo I, 1 del complejo III, 3 del complejo IV y 2 del complejo V). El complejo II
es codificado completamente por el ADN nuclear.9
La fosforilación oxidativa: proceso mediante el cual se obtiene energía ATP en la célula a través
del sistema generador OXPHOS, que está compuesto por 5 complejos enzimáticos proteinlipídicos:
I. NADH – ubiquinona oxidorreductosa
II. Succinato – ubiquinona oxirreductosa
III. Ubiquinona – citocromo C oxirreductosa
IV. Citocromo C oxidasa
V. ATP sintetasa
Estas enzimas contienen flavina, coenzima Q10 (biquinona), grupos hierro-sulfuro, heme y proteína
fijadora de cobre.
1
Los complejos I y II recogen electrones procedentes del metabolismo de
carbohidratos, grasas y proteínas y los transfieren secuencialmente a la co-enzima 10, complejo III
y complejo IV.
10
1. La variación de las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales pueden ser
explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del ADNmt , sino también por
las que se producen en el ADN nuclear -- que codifica gran parte de las subunidades
proteicas de la cadena respiratoria – y, más importante aun, por alteraciones del
funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están
codificadas por el ADN nuclear e incluyen (DiMauro S. Mitochondrial diseases: un update.
Resúmenes de la 4ta Conferencia de Neurología. Santiago de Cuba, 2004: 46-7).
11
2. Transporte de proteínas codificadas por ADN nuclear del citoplasma a la mitocondria. Se
estima que son necesarias aproximadamente 1 000 proteínas para el adecuado
funcionamiento de la fosforilación oxidativa. Los defectos hereditarios de esta compleja
maquinaria pueden causar enfermedades mitocondriales.
3. Factores nucleares para el ensamblamiento correcto de los complejos de la cadena
respiratoria. Las mutaciones de estas proteínas se asocian con las afecciones
mitocondriales, como es el caso del síndrome de Leigh.

3. 4. La integridad del ADNmt y la replicación demandan factores codificados en el ADN nuclear.
Se han descrito trastornos de señalización intergenómica, incluidos síndromes asociados
con deleciones en el ADNmt y reducción de este último.
5. La cadena respiratoria está ¨embebida¨ en la bicapa lipídica de la membrana interna de las
mitocondrias. Las modificaciones de esta bicapa pueden producir cuadros morbosos, como
ha sido descrito en el síndrome de Barth, por síntesis alterada de cardiolipina.
6. Las mitocondrias se mueven en la célula, se dividen por fisión y se fusionan entre sí. Si
estas funciones varían, pueden causar enfermedad mitocondrial, como se ha demostrado
en la neuropatía óptica autosómica dominante.
A todo lo anterior se añade que las mitocondrias pueden lesionarse por al incremento del
Ca
2+
citosólico, el estrés oxidativo, la fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa
A2 y de la esfingomielina, y por los productos de fragmentación lipídicos que proceden de estos
mecanismos, tales como: ácidos grasos libres y ceramidas. La lesión se manifiesta a través de la
formación de un canal de elevada conductancia, llamado transición de permeabilidad mitocondrial,
en la membrana interna de la mitocondria.
12-16
Las células que más energía requieren en el organismo humano, son las neuronas y las células,
tanto musculares como cardíacas; por tanto, ante una disfunción mitocondrial se verán gravemente
afectadas.
Las neuronas son particularmente sensibles a la disfunción mitocondrial porque, de hecho, la
fosforilación oxidativa las provee de ATP y la mitocondria, al participar en la homeostasis
celular del Ca
2+
, interviene decisivamente en la modulación de la excitabilidad neural y la
transmisión sináptica. La disfunción de las mitocondrias por estrés oxidativo puede generar
convulsiones epilépticas. La epilepsia aparece comúnmente en las enfermedades mitocondriales,
particularmente en los síndromes MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojasrasgadas) y MELAS
(encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos al accidente vascular
encefálico) (Servidei S, Della Marca G. Epilepsia and obstructive sep apnoea in genetically proven
mitochondrial encephalomyopathies. Resúmenes de la 4ta Conferencia de Neurología. Santiago de
Cuba, 2004: 87-8).
Como si todo lo anterior fuera poco, la disfunción mitocondrial ocasionada por estrés oxidativo ha
sido implicada en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como el síndrome de
Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ataxia de Friedreich.
5, 17-21
Las manifestaciones clínicas de estas afecciones son muy variadas, de modo que pueden consistir
en: deterioro de las funciones mentales, trastornos motores, cansancio, intolerancia al ejercicio,
epilepsia, accidentes vasculares encefálicos, oftalmoplejía, ptosis palpebral, retinosis pigmentaria,
hipoacusia/sordera, ceguera, cardiopatía, insuficiencia hepática y pancreática, anemia
sideroblástica, seudoobstrucción intestinal, acidosis metabólica y otras.
1, 22
Seguidamente se mencionan las enfermedades asociadas a los defectos nucleares.
8-10, 23
Defectos enzimáticos
• Deficiencia del complejo I (NADH
ubiquinona oxidorreductasa)
Presentación
1. Forma neonatal severa, con muerte en los primeros
días de vida
2. Síndrome de Leigh con miocardiopatía (el más
frecuente) o sin ella
3. Presentación con hepatopatía y tubulopatía renal,
cardiomiopatía, catarata y lactacidemia (menos común)

4. • Deficiencia del complejo II (succinato-
uquinona oxidorreductasa)
1. Casos asociados con síndrome de Leigh para
glanglioma autonómico dominante y feocromocitoma
(familiar y esporádico)
• Deficiencia del complejo III
(succionato-citocromo C
oxidorreductasa) y del V (ATP sintetasa)
 No se han informado casos relacionados con su
deficiencia aislada.
• Deficiencia de coenzima Q10 (en el
músculo esquelético)
1. Pacientes con mioglobinuria recurrente, alteraciones del
sistema nervioso central (ataxia, epilepsia, retraso
mental) y fibras rojas rasgadas (RRF). En la biopsia
muscular se encuentra aumento de los lípidos.
2. Pacientes con ataxia cerebelosa, signos piramidales y
epilepsia
• Deficiencia del complejo IV (citocromo
C oxidasa)
1. Forma neonatal con hipotonía, insuficiencia respiratoria
y aumento del ácido láctico. Fallecen en los primeros
días de la vida.
2. Forma donde se combinan cardiopatía y encefalopatía
en niños
• ADNmt anormal por defectos de genes
nucleares
1. Síndrome de Alpers-Huttenlocher, caracterizado por
encefalohepatopatía rápidamente progresiva en niños
2. Síndrome de deleción múltiple del ADNmt autonómico
dominante, caracterizado por oftalmoplejía progresiva
externa, debilidad muscular progresiva y catarata
bilateral
3. Síndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE),
caracterizado por episodios de seudoobstrucción
intestinal, oftalmoplejía externa,polineuropatía y
leucoencefalopatía
De todas ellas, la más frecuente es el síndrome de Leigh, que no se manifiesta hasta después del
primer año de vida, cuando se produce una regresión con hipotonía y aparecen alteraciones del
sistema nervioso central (síndrome piramidal, ataxia, oftalmoplejía, ptosis, nistagmo, distonía,
temblor, atrofia óptica, neuropatía periférica y dificultad respiratoria).
Las mitocondriopatías asociadas a defectos de genes mitocondriales muestran gran variedad de
fenotipos y se han descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas afecciones.
10
Su
clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones y se dividen
en 2 grupos:
1, 10
• Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales.
• Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o
ambas.
1, 4
Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales
A) Síndrome MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas): Se caracteriza por epilepsia
mioclónica, debilidad proximal, ataxia, sordera y demencia. El inicio puede ser a cualquier edad y
hacerlo con otras manifestaciones, tales como: neuropatía periférica, degeneración corticoespinal,

5. atrofia óptica, disfunción multiorgánica con miopatía, disfunción tubular renal proximal,
cardiomiopatía y aumento del ácido láctico. Se debe a una mutación en el ADNmt (entre 80-90 %
de los casos experimenta un cambio A-G en la posición 8344; y un pequeño número, T-C, en la
posición 8356).
24, 25
B) Síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un
accidente vascular encefálico): Además de la tríada que le da nombre, puede haber migraña,
vómitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción
tubular renal proximal y miopatía. Su inicio ocurre a cualquier edad. Se asocia con la mutación A-G
en el ARNt , en la posición 3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras
mutaciones.
26, 27
C) Síndrome NARP: Se presenta con neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria, sin fibras rojas
rasgadas en la biopsia del músculo. Se asocia a una mutación en el ADNmt , con transición
heteroplástica T-G en la posición 8993.
10, 28
D) Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Puede limitarse a una atrofia óptica bilateral subaguda o
estar asociada a otras manifestaciones, con distonía. Se inicia entre los 12 y 30 años,
predominantemente en varones. La mutación más comúnmente informada es A-G en la posición
11778 en el gen ND4, seguida de G-A en el gen ND1, posición 3460.
10, 29
Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o
ambas
Se caracterizan por una deleción larga o, más raramente, por una duplicación de 1,3 a 7,6 kb.
Estas mutaciones, esporádicas y heteroblásticas, se asocian a enfermedades como:
1, 28
• Síndrome de Kearns-Sayre
• Síndrome de Pearson
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica esporádica
• Síndromes leucoencefalopáticos
- Síndrome de Kearns-Sayre y síndromes de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO):
Tienen una triada clásica, cuya presencia hace sospechar una mutación del ADNmt : ptosis,
oftalmoplejía y miopatía con fibras rojas rasgadas. Estas manifestaciones clínicas permiten
clasificar a los pacientes en 3 grupos, de acuerdo con la edad de inicio y la gravedad del cuadro:
a) Síndrome de Kearns-Sayre: Forma más grave, que comienza antes de los 20 años con
oftalmoplejía externa, retinosis pigmentaria, alteraciones cardíacas (cardiomiopatías o defectos de
la conducción), diabetes mellitas, sordera, ataxia cerebelosa y proteínas en el líquido
cefalorraquídeo por encima de 1 g/L.
b) Síndrome de Pearson: Comienza más temprana y gravemente en la infancia con anemia,
leucopenia, trombocitopenia y disfunción pancreática exocrina; puede estar asociado o no con
manifestaciones multisistémicas. Los niños que sobreviven a esta enfermedad, evolucionan hacia
el síndrome de Kearns-Sayre.
1, 29
c) Oftalmoplejía crónica progresiva externa (CPEO): Se inicia en la juventud, su gravedad es
intermedia y se caracteriza por ptosis bilateral, oftalmoplejía, debilidad e intolerancia al ejercicio. Su

6. forma dominante está asociada con mutaciones del ADN nuclear y múltiples deleciones del ADNmt
en el músculo o con mutaciones en el ARNt.
29, 30
¿Cómo diagnosticar estas enfermedades?
A) Primeramente debe reconocerse la presentación clínica. Al respecto se describen 3 patrones
fundamentales:
1. Oftalmoplejía progresiva
2. Intolerancia al ejercicio con debilidad en reposo o sin ella
3. Síntomas de alteración del sistema nervioso central (SNC), con miopatía asociada
B) Los estudios complementarios que pueden ayudar en el diagnóstico, son:
1. Biopsia de músculo: La más útil, debe estar encaminada a buscar:
 fibras rojas rasgadas (RRF)
 agregados periféricos en las fibras con la reacción SDH
 respuesta de las fibras con la reacción COX
 aumento de los lípidos dentro de las fibras musculares.
17
2. Niveles de CPK: Pueden ser normales o estar ligeramente elevados.
3. Medición de ácido láctico sérico: Puede encontrarse elevado (por encima de 2,5 mM), con una
relación lactato/piruvato mayor de 20.
1
4. Análisis molecular para la búsqueda de mutaciones en el ADNmt.
TRATAMIENTO
Aún no se dispone de una terapéutica que cure estas afecciones. La conducta médica debe estar
dirigida a mejorar la calidad de vida de los pacientes: mejorar su estado nutricional, corregir
quirúrgicamente la ptosis, tratar la epilepsia y si el caso lo requiere implantar marcapaso cardíaco.
El tratamiento metabólico a estos pacientes incluye: creatina, coenzima Q, riboflavina,
nicotinamida, tiamina, vitamina E, vitamina C y L-carnitina.
CONCLUSIÓN
Las enfermedades mitocondriales presentan gran heterogeneidad genética y clínica, lo cual
impone conocer sus posibles manifestaciones y las alteraciones metabólicas que se les asocian,
para poderlas diagnosticar tempranamente. Requieren, por tanto, ser tratadas por un equipo
multidisciplinario para lograr una mejor calidad de vida de los pacientes.
ABSTRACT
The Mitochondrial Diseases: A Challenge for the Medical Sciences
The mitochondrial diseases constitute a heterogeneous group of alterations caused in most
of the patients due to encephalopathy and condition of the muscles and other organs
including the heart, liver, kidneys, retina, bone marrow, peripheral nerves and pancreas,

7. whose diagnosis imposes to recognize the clinical manifestations previously and to base
mainly in the biopsy of muscles and molecular studies to identify the mutations in the
mtDNA. These conditions represent a challenge for the doctors and they should be treated
by multidisciplinary teams.
Subject headings: MITOCHONDRIAL DISEASES; MITOCHONDRIA; OXIDATIVE
PHOSPHORILATION
Limit: HUMAN
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Dra. Tamara Rubio González. Calle 7 nr 33-A entre 1ra y 2da Ampliación de Fomento, Santiago de
Cuba
1 Especialista de I Grado en Genética Clínica
2 Especialista de I Grado en Oncología
CÓMO CITAR ESTE ARTÍCULO
Rubio González T, Verdecia Jarque M. Las enfermedades mitocondriales: un reto para
las ciencias médicas [artículo en línea]. MEDISAN 2004;8(1).