1. SECCIÓN III:
LAS DISTINTAS FASES DEL ENSAYO CLINICO

2. CAPÍTULO 7
ENSAYOS CLINICOS FASES I Y II
FRANCISCO ABAD SANTOS
ESTHER MARTÍNEZ SANCHO
MARÍAANGELES GÁLVEZ MÚGICA
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Facultad de Medicina. UAM
1. Introducción y definición de ensayo clínico
Después de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evalua-do
en modelos in vitro y en estudios animales, empieza la investigación clíni-ca
en humanos, lo que se conoce como ensayos clínicos. Hasta que no se dis-pone
de suficiente información sobre síntesis química, estabilidad, galénica,
actividad farmacológica, toxicología y farmacocinética en animales, no se per-mite
la administración de un nuevo compuesto a seres humanos. El laborato-rio
promotor tiene la obligación de preparar un amplio informe con todos los
datos preclínicos disponibles y el plan de desarrollo clínico de un producto,
que se debe presentar a la Agencia Española del Medicamento junto con el
protocolo del primer ensayo clínico para que dé su aprobación para empezar
los estudios en seres humanos. En España esta calificación es conocida como
PEI, producto en fase de investigación clínica (1).
La Ley 25/1990 del Medicamento (2), utiliza una definición muy amplia de
ensayo clínico que incluye casi toda la investigación con fármacos que se re-aliza
en seres humanos. Según esta ley (artículo 59), “se entiende por ensayo
clínico toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a tra-vés
de su administración o aplicación a seres humanos orientada hacia algu-no
de los siguientes fines:
a) poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos refe-rentes
a su absorción, distribución, metabolismo o excreción en el orga-nismo
humano;
b) establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o
diagnóstica determinada; y
c) conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad”.

3. 122 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA
El Real Decreto 561/1993 sobre Ensayos Clínicos (1), complementa esta de-finición
aclarando lo que se considera evaluación experimental (artículo 2):
• “Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en el
que los sujetos sean asignados a uno u otro grupo de intervención tera-péutica
de forma aleatoria, o bien se condicione, directa o indirectamen-te,
el proceso de prescripción médica habitual.
• Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en que se
utilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacéutica o
bien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones de uso dis-tintas
de las autorizadas.
• No se considerará ensayo clínico la administración de esta sustancia o
medicamento a un solo paciente en el ámbito de la práctica médica ha-bitual
con el único propósito de conseguir un beneficio para él mismo,
lo que se conoce como uso compasivo. La práctica médica y la libertad
profesional de prescripción del médico no ampararán, en ningún caso,
ensayos clínicos no autorizados, ni la utilización de remedios secretos o
no declarados a la autoridad sanitaria.”
2. Fases del desarrollo clínico
Clásicamente el periodo de desarrollo clínico de un producto farmacéutico
se divide en 4 fases consecutivas, pero que se pueden superponer. Estas fases
se diferencian por unos objetivos distintos (1, 3):
– La fase I incluye los primeros estudios que se realizan en seres huma-nos,
que pretenden demostrar la seguridad del compuesto y orientar
hacia la pauta de administración más adecuada para estudios poste-r
i o res. Podríamos decir que se trata de estudios de farmacología hu-m
a n a .
– La fase II tiene como objetivo proporcionar información preliminar sobre
la eficacia del producto y establecer la relación dosis-respuesta; son es-tudios
terapéuticos exploratorios.
– Los ensayos clínicos de fase III evalúan la eficacia y seguridad del trata-miento
experimental en las condiciones de uso habituales y con respec-to
a las alternativas terapéuticas disponibles para la indicación estudia-da.
Se trata de estudios terapéuticos de confirmación.
– La fase IV se realiza después de la comercialización del fármaco para es-tudiar
condiciones de uso distintas de las autorizadas, como nuevas in-dicaciones,
y la efectividad y seguridad en la utilización clínica diaria.

4. ENSAYOS CLÍNICOS FASES I Y II 123
Al laboratorio farmacéutico que está desarrollando un nuevo fármaco le in-teresa
comercializarlo lo antes posible, por lo que el plan de desarrollo clíni-co
tiene que estar muy bien organizado. Por este motivo, las fases pueden so-laparse
ya que se empiezan estudios de la fase II antes de completar todos los
estudios de fase I e incluso a veces se pueden estar realizando ensayos clíni-cos
de la fase III a la vez que algunos estudios de fase I. Lo que no se puede
hacer es empezar la fase II antes de hacer algunos estudios de fase I, princi-palmente
aquellos en los que se definen las dosis toleradas.
Aquí nos vamos a ocupar de las dos primeras fases.
3. Ensayos clínicos de fase I
Los primeros estudios que se realizan en seres humanos con una nueva
sustancia química parten de los datos farmacológicos obtenidos en animales
e intentan comprobarlos en seres humanos (farmacología humana). Un obje-tivo
fundamental es demostrar la seguridad y tolerabilidad del compuesto,
para lo que intentan averiguar la dosis máxima tolerada y definen la natura-leza
de las reacciones adversas observadas. También pretenden orientar hacia
la pauta de administración más adecuada para estudios posteriores, para lo
cual deben describir la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo
y excreción) y las características farmacodinámicas, que en algunos casos con-cretos
pueden suponer una estimación inicial de la actividad terapéutica; por
ejemplo, si el compuesto produce reducción de la presión arterial podría ser
de utilidad para el tratamiento de la hipertensión.
En esta fase también se realizan estudios de correlación farmacocinética-farmacodinamia
y de interacciones con alimentos o con otros fármacos que se
prevea que se van a utilizar en los mismos pacientes.
Los estudios de fase I se realizan habitualmente en voluntarios sanos. El
número de sujetos por estudio suele ser bastante pequeño, entre 8 y 36, y en
toda la fase I suelen participar un total de 30 a 100 voluntarios sanos. En cuan-to
al diseño, los estudios de fase I pueden ser controlados o no controlados,
aleatorizados o no aleatorizados, abiertos, simple ciego o doble ciego. La du-ración
total de la fase I suele ser de 9 a 18 meses (3). Cada ensayo de fase I se
suelen realizar en un solo centro, ya que el número de sujetos es pequeño y
así se reduce la variabilidad.
3.1. Voluntarios sanos
Según el Royal College of Physicians (4), un voluntario sano es un sujeto
que, según la información disponible, no padece ninguna enfermedad signi-

5. 124 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA
ficativa con relevancia para el estudio propuesto, cuyas proporciones corpo-rales
y peso están dentro de los límites normales, y que tiene un estado men-tal
que le permite comprender y otorgar su consentimiento válido para el es-tudio.
Otros autores añaden que es un sujeto que no va a obtener ningún be-neficio
terapéutico de su participación en el ensayo clínico (5).
Podríamos preguntarnos por qué los estudios de fase I se realizan en vo-luntarios
sanos. Los principales motivos son los siguientes (6):
– Los datos preclínicos no suelen ser buenos indicadores de un efecto te-rapéutico
en pacientes.
– Es difícil justificar una monitorización intensiva, y a veces molesta, en
pacientes.
– Los sujetos sanos tienen mayor autonomía para expresar su consenti-miento
libremente.
– Las enfermedades pueden producir alteraciones farmacocinéticas im-previsibles.
– En pacientes, los efectos de los fármacos se pueden confundir con sínto-mas
de la enfermedad.
– Finalmente, el objetivo de estos estudios es disponer de suficiente infor-mación
sobre seguridad y posología antes de administrar el fármaco a
pacientes necesitados de tratamiento.
El principal motivo por el que los sujetos sanos participan en los ensayos
clínicos es la compensación económica, aunque existen otros como el interés
científico, la curiosidad, la búsqueda de nuevas experiencias, el altruismo, o
para ayudar al equipo investigador. Los sujetos que participan en ensayos
clínicos en fase I suelen tener ciertas características de personalidad, suelen
ser extrovertidos, optimistas, con más autoconfianza, desinhibidos, suscepti-bles
al aburrimiento, y les gusta el riesgo y las nuevas sensaciones (7, 8).
No obstante, en algunas circunstancias los estudios en fase I no se pueden re-alizar
en voluntarios sanos, bien por problemas éticos cuando se trata de fár-macos
muy tóxicos como los antineoplásicos o antirre t rovirales, o bien cuando
se quiere estudiar las características farmacocinéticas en situaciones especiales
como en pacientes con alteración de la función renal o insuficiencia hepática o
en pacientes tratados con otros fármacos que pueden producir interacciones,
como los antiepilépticos. Los estudios de fase I de los fármacos antineoplásicos
se suelen realizar en pacientes sin tratamiento para su patología.
El método de reclutamiento de voluntarios sanos debería estar especifica-do
en el protocolo y se debe evitar cualquier tipo de presión. Habitualmente
los voluntarios proceden del centro donde está ubicada la unidad de fase I,
puede tratarse de estudiantes universitarios (el Royal College of Physicians

6. ENSAYOS CLÍNICOS FASES I Y II 125
de Londres recomienda informar al decano en estos casos (4), aunque esto no
se hace en España), personal sanitario o auxiliar o empleados del laboratorio
farmacéutico. Si se va a poner algún anuncio, éste debe ser aprobado por el
CEIC y en él no debe figurar la cuantía económica. Se deben tomar medidas
para evitar la profesionalización del voluntario, ya que al año no se deberían
extraer más 1,5 litros de sangre en hombres ni más de 1 1itro en mujeres. Por
este motivo, no se debe permitir que un sujeto participe en más de 3 ensayos
al año. Una medida utilizada en el Reino Unido para evitar esto es informar
al médico de cabecera.
Para que los voluntarios sanos pueden participar en un ensayo clínico tie-nen
que cumplir unos criterios de selección muy estrictos (ver tabla 1). Nor-malmente
se trata de estudiantes universitarios que llaman interesándose por
este tipo de estudios y se apuntan en una base de datos. Cuando se va a rea-lizar
el estudio se les convoca a una reunión en la que se les informa, verbal-mente
y por escrito, sobre los procedimientos y las fechas del estudio. No se
realiza ningún procedimiento del estudio hasta que no dan su consentimien-
Tabla 1
Criterios de selección de voluntarios sanos para los ensayos clínicos de fase I
Criterios de inclusión
– Sexo: varones o varones y mujeres
• Mujeres excluidas en los primeros estudios en humanos
– Edad: de 18 a 30-45 años
– Peso: 10% del peso ideal
– Indice de masa corporal (peso/talla2): 20-28
– Historia clínica: ausencia de enfermedad
– Exploración física normal
– Electrocardiograma sin alteraciones
– Análisis (hematología, bioquímica y orina) sin alteraciones
– Drogas de abuso y serología HB, HC y VIH negativas
– Capacidad para comprender la información sobre el ensayo
– Consentimiento informado por escrito
Criterios de exclusión
– Antecedentes de enfermedad
– Antecedentes de alergias medicamentosas
– Antecedentes de reacciones adversas a fármacos similares
– Tratamiento farmacológico actual o reciente
– Fumadores
– Abuso de alcohol o drogas
– Participación en otro ensayo clínico en los 3 meses previos
– Donación de sangre en los 3 meses previos
– Dificultad para colaborar
– Cualquier condición que pudiera suponer un aumento del riesgo o dificultar la interpreta-ción
de los resultados

7. 126 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA
to por escrito para participar en el mismo. Posteriormente se realiza la histo-ria
clínica, la exploración física, el registro de constantes vitales (tensión arte-rial,
frecuencia cardíaca y temperatura), un electrocardiograma, y análisis de
sangre y orina. Finalmente si cumple los criterios se confirma su inclusión en
el ensayo.
Debido al gran número de criterios de selección, alrededor de un tercio de
los sujetos que se presentan voluntariamente para participar en un ensayo clí-nico
no pueden hacerlo. En un estudio se evaluaron 831 solicitudes de sujetos
que querían participar en ensayos clínicos de fase I y 237 (28,5%) no fueron
aceptados (9). El 14,1% fueron rechazados simplemente por un cuestionario
general en el que se incluían alergias y hábitos tóxicos, el 5,4% por la historia
clínica, la exploración física o los análisis, el 5,3% por información aportada
por el médico de cabecera, y el 3,7% por no cumplir con los criterios de se-lección
del estudio en el que iban a participar.
3.2. Riesgo de los ensayos clínicos de fase I
Para que los estudios de fase I se puedan realizar en voluntarios sanos el
riesgo debe ser mínimo, entendiendo como tal el riesgo encontrado habitual-mente
en la vida diaria o durante la realización de un ejercicio físico rutinario
o de un test psicológico, o con un incremento menor sobre el mínimo (similar
a viajar en avión) (4). En cuanto a la magnitud del riesgo, se ha calculado que
el riesgo de complicación menor es de 1 a 100 por mil, y el riesgo de compli-cación
grave de 0,01 a 1 por mil (10). Pero debemos considerar que puede
existir otro riesgo desconocido, especialmente cuando se trata de la primera
vez que se administra un fármaco a seres humanos, ya que los estudios de to-xicidad
en animales no son totalmente extrapolables al hombre.
Al revisar los acontecimientos adversos que se han descrito en la literatura
en ensayos clínicos de fase I, podemos concluir que el riesgo para los sujetos
es muy bajo. En un estudio que analizaba 29.162 voluntarios (prisioneros) en
12 años solamente aparecieron dos efectos adversos graves: 1 artritis séptica
y 1 muerte en un sujeto que recibió placebo (11). En otro estudio que analiza-ban
133.000 voluntarios durante 3 años se encontró una incidencia de efectos
adversos de 3,7% y solo 57 casos (0,04%) de incapacidad permanente, casi to-dos
con fármacos antineoplásicos (12). Los autores concluían que el riesgo era
menor que el de accidente en la vida diaria. Otros autores comunicaron la
muerte de un voluntario que había ocultado una enfermedad psiquiátrica y
había recibido un neuroléptico depot el día previo al tratamiento con un an-tiarrítmico
(13), lo que indica que es muy importante realizar una correcta his-toria
clínica para incluir sujetos realmente sanos.

8. ENSAYOS CLÍNICOS FASES I Y II 127
En un análisis de 24 ensayos realizados de 1985 a 1990 en 430 voluntarios
se encontró una incidencia de acontecimientos adversos de 13,5% (15,3% en-tre
los sujetos que recibieron fármaco y 7,4% en los que recibieron placebo
(14). Los más frecuentes (>1%) fueron cefalea, parestesias, debilidad, erup-ción
y dolor. Solamente se presentaron 20 casos graves (4,7% de los sujetos),
que consistieron en elevación de la GPT, diarrea, fiebre, fotosensibilidad, he-maturia,
síncope, bicitopenia, aumento del intervalo PR e hipertiroidismo. En
otra revisión de 109 estudios comparados con placebo realizados durante 10
años en 1.228 voluntarios, se encontró una incidencia de eventos adversos del
19% durante la administración de placebo, siendo los más frecuentes cefalea
7%, mareos 5% y astenia 4% (15). Los acontecimientos adversos eran más fre-cuentes
en los estudios de dosis múltiples y en ancianos. En otros dos estu-dios
más recientes con más de 1000 voluntarios se confirman estos datos: la
incidencia de alteraciones analíticas es del 6,8%, principalmente elevación de
transaminasas, fosfatasa alcalina, creatinina y leucocitos (16), y la incidencia
de acontecimientos adversos de 12,8% (13,7% con fármaco y 7,9% con place-bo)
y solamente encuentran 9 eventos graves (0,9%): 6 mareos con pérdida de
conciencia (no relacionados con el fármaco), 1 fibrilación auricular, 1 bicito-penia
y 1 hipertiroidismo (17).
En un estudio reciente realizado en España analizan 15 ensayos clínicos de
fase I y llegan a la conclusión de que los efectos adversos son más frecuentes
en estudios de dosis múltiple, en mujeres, en voluntarios que han participa-do
más de una vez y en ancianos (18). En muchos de estos acontecimientos
adversos el fármaco no es la causa aunque esto es muy difícil de demostrar.
3.3. Compensación a los sujetos del ensayo
Un tema que siempre ha sido discutido es la compensación a los sujetos que
participan en los ensayos sin interés terapéutico. Es razonable que se les com-pense
por el tiempo empleado, los gastos directos (por ejemplo, desplaza-mientos)
y las molestias sufridas. Pero la duda es cuanto se les debe pagar (19).
Esta cantidad no depende del riesgo, que siempre debe ser mínimo, sino que
depende de las características del ensayo, del número de días de ingreso, de
extracciones y de visitas. Esta cantidad debe ser conocida y aprobada por el
CEIC y no debe ser tan elevada como para inducir al sujeto a participar en con-tra
de su propio interés. Al sujeto que interrumpe su participación también se
le debe pagar, si bien cuando el sujeto abandona voluntariamente solo se le
paga la cantidad pro p o rcional a su participación en el ensayo (1). Esto se hace
para evitar que el voluntario se sienta obligado a llegar al final del ensayo en
contra de sus deseos, solamente por no perder la compensación económica.

9. 128 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA
3.4. Unidades de ensayos clínicos de fase I
En 1989 la asociación de la industria farmacéutica británica publicó las nor-mas
y medidas de seguridad que debían cumplir las instalaciones para la re-alización
de ensayos clínicos sin interés terapéutico (20). Pueden estar ubica-das
en un hospital, universidad, laboratorio farmacéutico o centro privado,
pero deberían tener un fácil acceso a los servicios de emergencia, y estar cer-ca
de un hospital.
Estas unidades deben contar con personal sanitario cualificado, entre los
que se debe incluir farmacólogos clínicos, médicos expertos en reanimación y
enfermeras. Deben existir unos procedimientos normalizados de trabajo, en-tre
los cuales es muy importante que existan procedimientos de actuación en
casos de emergencia, para lo cual debe disponer del suficiente equipamiento
(desfibrilador, respirador, carro de paradas con medicación de urgencias, ...).
La unidad de ensayos clínicos también debe contar con servicios de apoyo,
como un Comité Etico de Investigación Clínica que evalúe sus protocolos y
un laboratorio, que trabaje con normas de Buena Práctica de Laboratorio, pa-ra
las determinaciones analíticas, y con espacio suficiente para el archivo de
la documentación.
Actualmente, en España existen 19 unidades de fase I, 12 de las cuales es-tán
vinculadas a Servicios de Farmacología Clínica. En Cataluña hay 7, en
Madrid 6 y 1 en Andalucía, Castilla y León, Extremadura, Navarra, País Vas-co
y Valencia. En cuanto a las de Madrid, la más antigua es la de la Facultad
de Medicina de la U.A.M., vinculada al Hospital La Paz que se creó en 1990,
seguida de la del Hospital de la Princesa, creada en 1997 y la del Hospital Clí-nico
San Carlos en 1998, y en 1999 se crearon las de la Clínica Puerta de Hie-rro,
el Hospital Militar Central Gómez Ulla y el Hospital Militar del Aire (21).
3.5. Diseño de los ensayos clínicos de fase I
La realización del primer ensayo clínico en humanos es un acontecimiento
crucial en el desarrollo de un nuevo fármaco, ya que es el resultado de mu-chos
años de investigación preclínica con un producto prometedor en cuanto
a eficacia terapéutica. Uno de los aspectos más complicados en el diseño del
estudio es definir los límites de dosis a utilizar, que dependen de los resulta-dos
de estudios en animales. La dosis inicial suele ser un 1-2% de la dosis efi-caz
en animales y la dosis máxima un 10-16% de dosis máxima tolerada en
animales (6). En los primeros estudios se suele administrar una dosis única y
después de analizar los resultados de esta dosis se decide si procede conti-nuar
con la siguiente dosis. Se suele incrementar progresivamente la dosis

10. ENSAYOS CLÍNICOS FASES I Y II 129
hasta que se producen efectos adversos intolerables para definir la dosis má-xima
tolerada. Normalmente se suele utilizar la vía y la formulación que se
va a utilizar posteriormente en las fases clínicas.
El objetivo es obtener la máxima información con la exposición del mínimo
número de sujetos, para lo cual es necesario proceder con cautela y aumentar
la dosis de forma paulatina y secuencial hasta la dosis máxima tolerada. Si es
posible se debe incluir aleatorización, enmascaramiento y grupo control. En-tre
la administración de dos dosis se debe dejar un periodo de lavado de más
de 1 semana para evitar la persistencia de efectos residuales, para evaluar al-teraciones
analíticas que puedan aparecer y para descartar cualquier efecto
nocivo antes de pasar al siguiente nivel de dosis. El periodo de lavado debe
ser superior a 5 vidas medias para que se elimine todo el fármaco del orga-nismo.
Los incrementos entre dosis al principio suelen ser del 100% y al acer-carse
a la dosis máxima del 30-50% (22).
Grupo 1
(n=4-8)
X vs. PL
Grupo 2
(n=4-8)
2X vs. PL
Grupo 3
(n=4-8)
4X vs. PL
Grupo 4
(n=4-8)
8X vs. PL
Ejemplo 1
etc.
Par 1
X vs. PL
Par 2
2X vs. PL
Par 3
4X vs. PL
Par 4
8X vs. PL
Ejemplo 2
etc.
Grupo
(n=8)
MX vs. PL
Figura 1
Dos ejemplos de diseños de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos sola-mente
recibe una dosis única del fármaco activo (múltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 2
cada grupo está formado por 2 sujetos y si aparece algún problema con una dosis (MX) se reali-za
un estudio con 8 sujetos para comprobar si esa es la dosis máxima tolerada.
Adaptada de Bakke et al (6).
Estos estudios de escalada de dosis se pueden realizar en múltiples grupos
de 4-8 sujetos, de tal forma que cada grupo solo recibe una de las dosis o pla-cebo
(ver figura 1), o en un grupo único de 4-8 sujetos a los que se les admi-nistran
dosis progresivamente superiores del fármaco (ver figura 2) (6). La
ventaja del grupo único es que es más fácil comparar los efectos entre dosis,
se pueden obtener datos cinéticos más fiables por menor variabilidad, son

11. 130 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA
más baratos y más rápidos, a no ser que la vida media sea muy larga, y se
pueden evaluar efectos acumulativos. Por otro lado, los estudios de múltiples
grupos proporcionan una determinación más precisa de reacciones a dosis in-dividuales
y son preferibles si la vida media es larga ya que no tienen pro-blemas
de efecto residual de la dosis previa (22). Por otro lado, este diseño
presenta el inconveniente de que a un sujeto se le administra una dosis que
puede ser alta sin haber sido expuesto previamente a una dosis bajas. Un pro-blema
de los dos tipos de diseño es que puede haber un error al calcular la
dosis máxima tolerada por el pequeño número de sujetos expuestos, pero es-to
es precisamente lo que se pretende.
Grupo 1
(n=4-8)
X vs. PL X vs. PL
2X vs. PL
8X vs. PL
32X vs. PL
2X vs. PL
Grupo 2
(n=4-8)
4X vs. PL 4X vs. PL
16X vs. PL
8X vs. PL
16X vs. PL
32X vs. PL
Grupo 1
(n=4-8)
Grupo 2
(n=4-8)
Ejemplo 3 Ejemplo 4
Figura 2
Dos ejemplos de diseños de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos reci-be
el fármaco activo a más de un nivel de dosis (múltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 3
un grupo de sujetos recibe las dosis bajas y otro grupo las dosis altas. En el ejemplo 4 se va al-ternando
la administración de cada nivel de dosis entre los dos grupos.
Adaptada de Bakke et al (6).
Posteriormente se realizan estudios de dosis múltiple con una pauta que
depende de los resultados de los estudios de dosis únicas.
Como el objetivo principal de los estudios de primera administración es
evaluar la tolerabilidad y seguridad, los principales datos que se deben reco-ger
son los acontecimientos adversos, las constantes vitales, las pruebas de la-boratorio
(hematología, bioquímica y orina) y el electrocardiograma (6). Tam-bién
se aprovecha para obtener datos de efectos farmacológicos, pero sin so-

12. ENSAYOS CLÍNICOS FASES I Y II 131
brecargar el ensayo de procedimientos, y de farmacocinética, pero sin incluir
un excesivo número de extracciones. Posteriormente se realizan otros estu-dios
de fase I para evaluar mejor estos y otros parámetros:
– estudios farmacodinámicos, para evaluar el efecto sobre funciones fisio-lógicas
o sobre modelos farmacológicos inducidos por provocación (ta-bla
2),
– estudios farmacocinéticos en dosis única y dosis múltiple, incluso en al-gunos
casos con la administración de fármaco marcado radiactivamente
para estudiar el balance total del fármaco; primero se realizan en volun-tarios
sanos y posteriormente se pueden realizar en pacientes con insu-ficiencia
renal o hepática,
– estudios de biodisponibilidad de diferentes formulaciones orales o pa-renterales,
y
– estudios de interacciones con otros fármacos o con alimentos.
Tabla 2
Ejemplos de modelos farmacológicos para estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos.
Adaptada de Bakke et al (6).
Modelos fisiológicos (sin agente de provocación)
– Diuresis
– Constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca, temperatura, ...)
– Electrocardiograma: intervalo QTc y PR
– Secreción gástrica
– Motilidad intestinal
– Agregación plaquetaria
– Diámetro de la pupila
– Sueño
Modelos inducidos con provocación farmacológica o estímulo nocivo
VARIABLE PROVOCACIÓN
– Pápula cutánea Histamina
– Eritema cutáneo Histamina, serotonina, radiación UV
– Dolor Electricidad, frío, presión mecánica
– Tos Acido cítrico, capsaicina
– Secreción gástrica de HCl Pentagastrina
– Ansiedad Estrés
– Actividad simpática Esfuerzo físico, estrés psíquico
4. Ensayos clínicos de fase II
Los estudios de fase II o estudios terapéuticos exploratorios son los prime-ros
que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del fármaco en la

13. 132 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA
indicación propuesta. También pretenden determinar la dosis y la pauta de
tratamiento más adecuada para esa indicación y que se utilizará en los estu-dios
de la fase III (3). En la fase II también se estudia el mecanismo de acción
y se evalúa la seguridad y la farmacocinética en pacientes.
El número de sujetos es mayor que en la fase I, pero sigue siendo reduci-do,
un total de 100 a 400. Suele tratarse de ensayos clínicos aleatorizados, do-ble-
ciego, controlados con placebo y con criterios de inclusión muy restricti-vos
para tener una muestra muy homogénea que nos permita comprobar la
eficacia con un pequeño número de pacientes. Esta fase del desarrollo clínico
suele durar de 1 a 3 años (3).
Algunos autores dividen la fase II en dos partes, la fase IIa en la que se re-alizan
los primeros ensayos en pacientes, que en muchos casos se trata de es-tudios
piloto, no controlados, en poblaciones de pacientes muy seleccionadas,
y la fase IIb en la que los ensayos son controlados con placebo y enmascara-dos
para demostrar la eficacia de una forma más rigurosa, y se suelen tratar
de ensayos fundamentales (“pivotal trials”) para solicitar la comercialización
de un fármaco; ya es muy parecida a la fase III que se va a comentar en el si-guiente
artículo.
Estos estudios suelen ser de corta duración y se suelen utilizar variables in-termedias
o subrogadas para obtener unos resultados más rápidos. Por ejem-plo,
si se trata de un antihipertensivo se mide el efecto sobre la presión arte-rial
sistólica y diastólica en lugar de medir la variable principal que sería la
reducción de la mortalidad cardiovascular.
Un estudio de fase IIa se podría realizar en dos o más países, aunque es
p referible realizar múltiples estudios piloto, cada uno en un país separado.
Los ensayos de fase IIb bien controlados no deberían realizarse en dos o más
países, a no ser que la práctica de lamedicina sea prácticamente igual en esos
países y la población de pacientes sea casi la misma. No obstante, hay ex-cepciones
cuando es difícil reclutar el número de pacientes con rapidez o
cuando el estudio es muy simple y se van a recoger pocos datos. Por el con-trario,
los ensayos clínicos de fase III casi siempre se realizan en múltiples
p a í s e s .
4.1. Diseño de estudios de búsqueda de dosis
Un objetivo fundamental en la fase II es establecer la dosis o la pauta más
eficaz, y la relación entre la dosis o la concentración y la eficacia, para lo que
se utilizan los ensayos de búsqueda de dosis.
Inicialmente se pueden realizar estudios piloto que pueden ser abiertos sin
grupo control, y que son válidos cuando la variable de evaluación es objeti-

14. ENSAYOS CLÍNICOS FASES I Y II 133
va. No obstante, los ensayos de búsqueda de dosis o de dosis-respuesta defi-nitivos
tienen que ser siempre controlados, enmascarados y con asignación
aleatoria (23).
Podemos distinguir dos tipos de diseño de ensayos de búsqueda de do-sis
(23):
– Los ensayos de dosis escalonada o de titulación de dosis, en los que to-dos
los pacientes empiezan con una dosis baja supuestamente eficaz y
según la respuesta observada se aumenta la dosis hasta alcanzar la efi-cacia
óptima o hasta que aparezcan efectos adversos. Tienen la ventaja
de que se parecen a lo que sucede en la práctica clínica habitual e infor-man
sobre la variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica,
aunque tienden a sobrestimar la dosis terapéutica ideal.
– Por otro lado, en los ensayos a dosis fijas se administran diferentes do-sis
a los pacientes que se mantienen constantes a lo largo del tiempo. Es-tadísticamente
este tipo de diseño es más robusto pero no refleja la va-riabilidad
de las respuestas individuales y requiere un elevado número
de sujetos (24). Existen otros tipos de diseños mixtos.
Un estudio de búsqueda de dosis adecuado debería incluir al menos 3 ni-veles
de dosis, una dosis subóptima que no debería ser eficaz o ser poco efi-caz,
una dosis teóricamente óptima, y otra dosis superior para ver si au-menta
la eficacia, y un grupo con placebo o con el fármaco de re f e rencia. La
demostración de una clara relación dosis-respuesta es una buena garantía
para un fármaco (23). Por el contrario, si de las 3 dosis ensayadas solo una
es eficaz surgen bastantes dudas. Si la eficaz es la dosis alta deberemos eva-luar
dosis superiores; si sólo es eficaz la dosis baja o la dosis media es posi-ble
que haya habido algún problema con el diseño o la realización del en-sayo.
Aun así, en muchos casos no es posible establecer una clara re l a c i ó n
d o s i s - re s p u e s t a .
Para estos estudios se puede utilizar un diseño cruzado, en el que cada su-jeto
recibe todas las dosis a diferentes tiempos, o un diseño paralelo, en el que
cada sujeto solamente recibe una de las dosis. La ventaja del diseño cruzado
es que cada paciente es su propio control, con lo que disminuye la variabili-dad
y se necesita un número menor de sujetos, pero tiene los inconvenientes
de que solo se puede utilizar en enfermedades crónicas estables y puede apa-recer
efecto de arrastre (efecto del primer tratamiento administrado sobre el
segundo), se solucionaría con un periodo de lavado prolongado, aunque no
siempre es éticamente posible dejar a los pacientes sin tratamiento. Los estu-dios
paralelos son más fáciles de realizar pero debido a la heterogeneidad en-tre
los grupos se necesita un mayor tamaño de muestra.

15. 134 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA
Resumen
Después de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evalua-do
en modelos in vitro y en estudios en animales, empieza la investigación clí-nica
en humanos, que clásicamente se ha dividido en 4 fases sucesivas, aun-que
en algunos momentos pueden superponerse. Los ensayos clínicos de fa-se
I pretenden demostrar la seguridad del fármaco, buscar la máxima dosis
que se puede utilizar en estudios posteriores y analizar las características far-macocinéticas
y farmacodinámicas. Se suelen realizar en voluntarios sanos,
aunque con fármacos muy tóxicos como los antineoplásicos se realizan en pa-cientes.
El número de sujetos suele ser reducido, entre 30 y 100, y muchos de
estos estudios pueden ser no controlados. Los estudios de fase II son los pri-meros
que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del fármaco. En
esta fase también se busca la dosis más eficaz, se estudia el mecanismo de ac-ción
y se evalúa la seguridad en pacientes. El número de sujetos es mayor, en-tre
100 y 400, y suele tratarse de ensayos clínicos aleatorizados, doble-ciego,
controlados con placebo y con criterios de inclusión muy restrictivos para te-ner
una muestra muy homogénea que nos permita comprobar la eficacia con
un pequeño número de pacientes.
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