El documento describe las cuatro fases del desarrollo clínico de medicamentos, incluyendo los objetivos y número de participantes en cada fase. La Fase I involucra a 20-100 voluntarios sanos y evalúa la seguridad y farmacocinética. La Fase II involucra a 100-500 pacientes y determina la eficacia y dosis efectiva. La Fase III involucra a 1000-5000 pacientes y recolecta evidencia adicional de eficacia y seguridad. La Fase IV monitorea la seguridad de medicamentos aprob
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Prof. Marcela Jirón 1
FASES CLINICAS DEL DESARROLLO
DE MEDICAMENTOS
Marcela Jirón A., PhD, MSc
UNIVERSIDAD DE CHILE
PD Dr. med G. Wensing, Head PH-GDD-GCP Pharmacodynamics
Bayer HealthCare AG, Wuppertal
En 1978 el costo total de desarrollo era de $54 millones de dólares; en 1990 era de $231 millones y en 1997 llegó a los US$ 500 millones
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Desarrollo de medicamentos
EL PROCESO DE DESCUBRIMIENTO, DESARROLLO Y
APROBACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
Fuente : Medicines in Development - PhRMA
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ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
MEDICAMENTO
Tipo y número de individuos expuestos
Fase I: Sujetos, 20 a 100
Fase II: Pacientes, 100 a 500
Fase III: Pacientes, 1000 a 3000 o más
Etapas del desarrollo de
nuevos fármacos
Marovac J., Rev. Méd. Chile v.129 n.1 2001
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Algunas agencias reguladoras
FDA de EEUU,
EMA de la Comunidad Económica Europea
el Ministerio de Salud en Japón,
ANVISA en Brasil
ANMAT en Argentina
ISP en Chile.
Estudios Pre-clínicos
Se realizan en animales y modelos fisiológicos en el laboratorio,
Se analizan las propiedades físico-químicas y el comportamiento
del compuesto in vivo e in vitro, con el fin de evaluar la actividad
biológica
Las moléculas se ensayan en dos o más especies de animales,
debido a que el fármaco puede afectarlas en forma diferente.
Evalúan un gran rango de parámetros de la molécula a través de:
– Estudios de seguridad y toxicidad
– Estudios Farmacodinámicos
– Estudios Farmacocinéticos
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Estudios de seguridad
Toxicidad: Aguda, sub-aguda y crónica
Toxicidad reproductiva: Efectos sobre la fertilidad,
desarrollo del embrión y feto, y desarrollo post-natal.
Mutagenicidad: Efectos dañinos sobre ADN y
genes.
Carcinogenicidad: Capacidad de llevar a desarrollo
de cáncer.
Ensayos en animales
Permiten advertir sobre algunos efectos adversos y tóxicos.
Si esos efectos son muy severos puede que la investigación se
detenga en esta etapa.
En otros casos, si se estima que es seguro para ser usado en
humanos, puede que el hallazgo sea introducido como
advertencia.
Advertencia de efectos muta y teratogénicos en animales
exigidos por FDA.
Sin embargo, que el fármaco no presente estos problemas en la
etapa pre-clínica no asegura que no se presente en humanos.
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Estudios Pre-clínicos
Basado en los resultados de esta etapa, se evalúa
el desarrollo de formulaciones para estudios clínicos
y se proponen evaluaciones farmacológicas más
extensas.
Sólo 1 de 1.000 compuestos avanza a la siguiente
etapa, que comprende a los estudios clínicos en
seres humanos.
Desafíos en el desarrollo de un
medicamento para uso humano
Pobre solubilidad en medio acuoso
Pobre estabilidad fisicoquímica o solo a muy bajas
temperaturas
Baja permeabilidad
Metabolismo de primer paso
Pobre biodisponibilidad
Vida media corta o breve duración del efecto
Dosis inapropiada o invasiva
Corta duración por inactivación
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Principios Bioéticos
Todas las investigaciones en humanos
deben cumplir con estos principios
(GCP/ICH)
– Beneficencia
– No maleficencia
– Autonomía
– Justicia
Estudios clínicos fase I
(FIM=First In Man)
Corresponde a la primera administración del producto en
investigación en el ser humano, permiten decidir si se
justifica seguir con las siguientes etapas.
Participan voluntarios sanos, generalmente hombres, a
través de estudios controlados de farmacocinética y
farmacodinamia que utilizan dosis únicas progresivas o
dosis múltiples, en un corto plazo.
Excepcionalmente se pueden realizar en pacientes.
El número de voluntarios en esta etapa varía de 20 a 100
y depende del fármaco en estudio.
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Estudios clínicos fase I
El objetivo es determinar el perfil de:
– Seguridad
– Tolerancia
– Datos farmacocinéticos y farmacodinámicos
– Rango de dosis potencialmente eficaz.
Se establece la dosis máxima tolerada y se empieza a formar
un perfil de reacciones adversas comunes.
También se definen las rutas de administración (ev, po, im, etc.).
Eventualmente, estudios de bioequivalencia
Sólo 1 de cada 3 compuestos pasa a la siguiente etapa.
Generalmente son realizados en hospitales o unidades de
investigación especializadas y tienen una duración de 1-2 años.
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Rango terapéutico
Duración de efecto
t1/2= vida media = tiempo en disminuir a la mitad la concentración
Parámetros Farmacocinéticos
Farmacocinética
Liberación:
– variaciones de pH, formas farmacéuticas, propiedades fisicoquímicas de la molécula (ácidos
o bases), medicamentos de liberación prolongada
Absorción:
– Sitio de absorción, velocidad de disolución, biodisponibilidad del producto, velocidad y
superficie de absorción, interacciones de formas farmacéuticas.
Distribución:
– Vd de medicamentos polares y lipofílicos, fracción libre de medicamentos, unión a proteínas,
acumulación en dosis múltiples, interacciones por desplazamiento fármaco libre, fijación y
afinidad a tejidos
Metabolismo:
– Degradación o modificación de la estructura (hepática, renal, biliar, pulmonar), influenciado
por factores ambientales (nutricionales, tabaquismo, entre otros), interacciones por
inducción o inhibición enzimática de citocromo
Excreción:
– clearance (renal, fecal u otro), vida media
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Estudios clínicos fase II
Son los primeros estudios que se llevan a cabo en
poblaciones homogéneas y restringidas de
pacientes.
Requieren entre 100 a 500 sujetos.
Los pacientes son monitorizados, muy
estrechamente, a través de varios parámetros de
seguridad.
Pueden ser multicéntricos
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Estudios clínicos fase II
El objetivo de esta etapa es:
– Establecer la eficacia, a través de la relación dosis-respuesta,
– Definir la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada y
determinar los efectos adversos.
Los ensayos son controlados con placebo o con el
medicamento comparador de referencia, cuando no es ético
usar placebo;
Son randomizados y doble ciego.
Esta fase transcurre en 2 a 5 años y un tercio de las
moléculas no la supera, deteniendo su desarrollo.
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Estudios clínicos fase III
Son de acceso expandido, multicéntricos y emplean
investigadores menos especializados una población más
general y son de más larga duración.
Están diseñados para recolectar evidencia adicional sobre
efectividad en indicaciones específicas y con una definición
más precisa de los efectos adversos relacionados a la droga.
Se hacen estudios comparativos con un medicamento
estándar establecido para el tratamiento de la enfermedad
(placebo cuando no hay)
Implican la medición de múltiples variables y resultados.
Estudios clínicos fase III
Estos estudios emplean entre 1.000 a 5.000 pacientes de
elección más heterogénea, para tratar de semejar la población
real que utilizará el fármaco.
Duran 2 a 4 años.
Con estos ensayos la compañía podrá disponer de la base
para la información regulatoria (etiquetas, indicaciones,
efectos adversos, etc.) que requiere la preparación de la NDA.
Sólo 2 de cada 3 moléculas aprueban esta fase final.
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Estudios clínicos fase IV
Son ensayos con fármacos aprobados que incluyen
estudios de calidad de vida y farmacoeconomía que
verifiquen una relación costo-beneficio adecuada.
Son usados para:
– Extensión de líneas,
– Acceder a poblaciones más amplias,
– Cambiar una formulación existente o cambiar la dosis.
– Demostrar bioequivalencia post-marketing
Estudios clínicos fase IV
Se usan para apoyar una aprobación condicional,
cuando los organismos regulatorias dan la aprobación
de comercialización, pero quieren que la compañía
recolecte más datos para comprobar su efectividad o
seguridad
También pueden ser usados para evaluar interacciones
medicamentosas.
Esta etapa, en que el medicamento está en uso
generalizado en varios países permite que realmente se
puedan apreciar los eventos adversos raros, los
derivados de uso prolongado y los factores de riesgo
adicionales no conocidos.
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